Metotrexato Rompharm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÉTROTRIX ROMPHARM

Composición:

Principio activo: methotrexato;

1 ml de solución contiene 10 mg de metotrexato;

Excipientes: cloruro de sodio, solución 2 M de hidróxido de sodio, solución 1 M de hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución transparente de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores.

Código ATC L04AX03.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que pertenece a la clase de agentes citotóxicos conocidos como antimetabolitos. Actúa mediante la inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa y, de este modo, inhibe la síntesis de ADN. Hasta la fecha, no se ha aclarado si la eficacia del metotrexato en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica y la poliartritis crónica se debe a su acción antiinflamatoria o inmunosupresora, ni en qué medida contribuye a este efecto el aumento de la concentración extracelular de adenosina inducido por el metotrexato.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el metotrexato se absorbe del tracto gastrointestinal. Tras la administración en dosis bajas (de 7,5 a 80 mg/m² de superficie corporal), el metotrexato tiene una biodisponibilidad media de aproximadamente el 70 %, aunque pueden observarse variaciones importantes entre sujetos y dentro del mismo sujeto (25-100 %). Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre 1 y 2 horas. La administración subcutánea, intravenosa e intramuscular ha demostrado una biodisponibilidad similar.

Distribución

Aproximadamente el 50 % del metotrexato se une a las proteínas plasmáticas. Tras la distribución, el metotrexato se acumula principalmente en el hígado, los riñones y el bazo en forma de poliglutamatos, que pueden retenerse durante semanas o meses. Tras la administración en dosis bajas, una cantidad mínima de metotrexato penetra en el líquido cefalorraquídeo; tras la administración en dosis altas (300 mg/kg de peso corporal), una cantidad mínima de metotrexato penetra en el líquido cefalorraquídeo (concentración entre 4 y 7 µg/ml). El período terminal de semivida de eliminación del metotrexato varía ampliamente (3-17 horas) y en promedio es de 6-7 horas. En pacientes con un tercer compartimento de distribución (derrame pleural, ascitis), el período de semivida del metotrexato puede ser hasta 4 veces mayor.

Metabolismo

Aproximadamente el 10 % de la dosis administrada se metaboliza en el hígado. El principal metabolito del metotrexato es el 7-hidroximetotrexato.

Eliminación

La excreción del metotrexato se produce principalmente en forma inalterada, principalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal. Aproximadamente entre el 5 % y el 20 % del metotrexato y entre el 1 % y el 5 % del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una marcada recirculación enterohepática del metotrexato.

En caso de insuficiencia renal, la eliminación del metotrexato del organismo se ralentiza significativamente. En cuanto a la insuficiencia hepática, no existen datos sobre una disminución de la velocidad de eliminación.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

Los estudios en animales han demostrado que el metotrexato altera la fertilidad y ejerce efectos embriotóxicos y teratogénicos sobre el feto. El metotrexato atraviesa la barrera placentaria en ratas y monos. El metotrexato muestra mutagenicidad in vivo e in vitro. Dado que los estudios en roedores no han mostrado evidencia alguna de carcinogenicidad, el metotrexato no puede clasificarse respecto a su carcinogenicidad en humanos. Los estudios de toxicidad crónica en animales han mostrado efectos tóxicos en forma de lesión del tracto gastrointestinal, mielosupresión y hepatotoxicidad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento del artritis reumatoide activo en adultos.
• Tratamiento de las formas poliarticulares de artritis juvenil idiopática activa grave en adolescentes y niños a partir de 3 años de edad, en caso de respuesta inadecuada a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
• Tratamiento de formas graves de psoriasis con pérdida de capacidad laboral cuando no se ha logrado una eficacia suficiente con tratamientos convencionales como fototerapia, PUVA y retinoides, así como tratamiento de formas graves de artritis psoriásica en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Trastornos hepáticos graves (nivel de bilirrubina >5 mg/dl (85,5 µmol/l)) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• Abuso de alcohol.
• Trastornos renales graves (depuración de creatinina < 30 ml/min) (ver se游戏副本 «Instrucciones de uso y dosis»).
• Alteraciones previas del sistema hematopoyético (especialmente hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
• Infecciones graves, agudas o crónicas (tuberculosis, VIH u otros síndromes de inmunodeficiencia).
• Estomatitis, úlceras en la cavidad oral o enfermedades ulcerosas activas del estómago o intestino.
• Embarazo o lactancia (ver secciones «Precauciones especiales» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.

Precauciones especiales.

Las medidas especiales de precaución durante la manipulación y eliminación del medicamento deben cumplir con los requisitos para la eliminación de medicamentos citotóxicos. Las mujeres embarazadas no deben manipular ni tomar el medicamento citotóxico Metotrit Rompharm (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Se deben tomar precauciones (usar guantes y gafas protectoras) para evitar el contacto accidental del metotrexato con la piel o las membranas mucosas. En caso de contacto con la piel, se debe lavar cuidadosamente la zona afectada con abundante agua.

Cualquier medicamento no utilizado o material usado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos para la eliminación de medicamentos citotóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Estudios en animales han demostrado que los AINE, incluyendo el ácido salicílico, reducen la secreción tubular del metotrexato y, por tanto, potencian sus efectos tóxicos. Sin embargo, durante estudios clínicos en los que se utilizaron AINE y ácido salicílico como terapia concomitante en pacientes con artritis reumatoide, no se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Estos medicamentos pueden continuar usándose como parte del tratamiento combinado del artritis reumatoide junto con metotrexato en dosis bajas, pero únicamente bajo estricta supervisión médica. Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo resultados fatales, supresión severa inesperada de la médula ósea, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal, con el uso concomitante de AINE y dosis altas de metotrexato. Si existen factores de riesgo, especialmente alteraciones de la función renal, no se recomienda el uso concomitante de metotrexato y AINE.

L-asparaginasa

Antagoniza los efectos del metotrexato cuando se administra simultáneamente.

Alcohol, medicamentos hepatotóxicos y hematóxicos

El consumo regular de alcohol y el uso de medicamentos hepatotóxicos adicionales aumentan la probabilidad de efectos hepatotóxicos del metotrexato. Por lo tanto, se debe realizar un control estricto en pacientes que, durante el tratamiento con metotrexato, toman medicamentos hepatotóxicos (por ejemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides), debido al posible aumento de la hepatotoxicidad. Durante el tratamiento con Metotrit Rompharm se debe evitar el consumo de alcohol.

Un control similar es necesario en pacientes que reciben medicamentos hematóxicos concomitantes (por ejemplo, leflunomida, metamizol). La combinación de leflunomida con metotrexato puede aumentar la frecuencia de pancitopenia y hepatotoxicidad.

El tratamiento combinado con metotrexato y retinoides, como acitretina o etretinato, incrementa el riesgo de hepatotoxicidad.

El uso adicional de medicamentos hematóxicos aumenta la probabilidad de reacciones adversas hematóxicas graves con el metotrexato. La administración concomitante de metamizol y metotrexato puede potenciar el efecto hematóxico del metotrexato, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, se debe evitar la administración simultánea de estos medicamentos.

Antibióticos orales

Los antibióticos orales (especialmente tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbidos) pueden afectar la circulación enterohepática al inhibir la microflora intestinal o al suprimir el metabolismo bacteriano.

Antibióticos

Algunos antibióticos como penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden, en casos aislados, reducir la depuración renal del metotrexato, lo que puede elevar su concentración en suero y potenciar su toxicidad sobre el sistema hematopoyético y el tracto digestivo.

Medicamentos que afectan negativamente la médula ósea

Al administrar terapia concomitante con medicamentos que pueden causar efectos adversos sobre la médula ósea (como derivados de la amidopirina, fenitoína, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina, citostáticos), se debe considerar la posibilidad de alteraciones hematológicas más pronunciadas.

Medicamentos que causan deficiencia de folatos

Durante la terapia concomitante con medicamentos que causan deficiencia de folatos (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol), el efecto tóxico del metotrexato puede intensificarse. Se requiere especial precaución también en pacientes con deficiencia preexistente de ácido fólico.

Medicamentos que contienen ácido fólico o folínico

Los suplementos vitamínicos y otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del tratamiento con metotrexato.

Otros medicamentos antirreumáticos

La administración combinada con otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) ha sido poco estudiada, por lo que no se puede descartar un aumento de los efectos tóxicos del metotrexato.

Sulfasalazina

Aunque la administración combinada con sulfasalazina puede potenciar el efecto del metotrexato debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por parte de la sulfasalazina (lo que podría aumentar la frecuencia de efectos adversos), durante varios estudios clínicos tales efectos solo se observaron en casos aislados.

Inhibidores de la bomba de protones

Puede producirse una interacción cuando se administra metotrexato junto con inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol). El omeprazol puede reducir la depuración renal del metotrexato. Se ha notificado un caso en el que el metotrexato en combinación con pantoprazol inhibió la excreción renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, provocando mialgia y temblor. Se requiere precaución, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal.

Bebidas que contienen cafeína o teofilina

El metotrexato puede reducir la depuración de teofilina, por lo que se debe controlar el nivel de teofilina en sangre al iniciar el tratamiento con metotrexato.

Durante el tratamiento con metotrexato se debe evitar el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, bebidas gaseosas con cafeína, té negro), ya que esto podría reducir la eficacia del metotrexato debido a la interacción entre el metotrexato y los receptores de adenosina metixantina.

Se debe considerar la interacción farmacocinética entre el metotrexato y los medicamentos anticonvulsivos (disminución del nivel de metotrexato en sangre) y el 5-fluorouracilo (aumento del período de semivida del 5-fluorouracilo).

Medicamentos con alto grado de unión a proteínas plasmáticas

Salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclinas, derivados de la amidopirina, sulfonamidas y ácido paraaminobenzoico desplazan al metotrexato de las proteínas plasmáticas, aumentando así su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

Probenecid, ácidos orgánicos débiles, pirazoles y AINE

El probenecid y los ácidos orgánicos débiles, como los diuréticos de asa y los pirazoles (fenilbutazona), pueden ralentizar la excreción del metotrexato, lo que puede aumentar su concentración en suero y potenciar su toxicidad hematológica.

Mercaptopurina

La administración concomitante de mercaptopurina y metotrexato puede aumentar la concentración de mercaptopurina en plasma. Por lo tanto, la administración simultánea puede requerir un ajuste de dosis.

Se debe tener precaución al usar metotrexato en combinación con inmunomoduladores durante intervenciones ortopédicas, cuando la vulnerabilidad a infecciones aumenta.

Óxido de nitrógeno potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo de folatos y provoca una toxicidad aumentada, resultando en supresión impredecible de la función de la médula ósea de alto grado y estomatitis. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato de calcio. Se debe evitar la administración simultánea de metotrexato y óxido de nitrógeno.

Colestiramina puede potenciar la excreción extrarrenal del metotrexato al interferir con el proceso de circulación enterohepática.

En caso de administración concomitante con otros medicamentos citostáticos, la depuración del metotrexato puede reducirse.

Durante la administración de radioterapia en pacientes que reciben metotrexato, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos.

Debido al posible efecto sobre el sistema inmunitario, el uso de metotrexato puede provocar resultados incorrectos en vacunaciones y pruebas de laboratorio (procedimientos inmunológicos para detectar respuesta inmune). Durante el tratamiento con metotrexato no se debe realizar vacunación con vacunas vivas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales»).

Características de uso.

Se debe informar claramente al paciente que el medicamento debe administrarse una vez por semana, no diariamente, y establecer un día fijo de la semana como día de inyección. El médico debe indicar el día de administración en la receta. Es necesario informar a los pacientes sobre la importancia de seguir el esquema de tratamiento semanal y sobre el hecho de que la administración errónea de la dosis recomendada diariamente ha provocado toxicidad letal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Sobredosis»).

Los pacientes en tratamiento deben estar bajo estricta vigilancia médica para detectar signos de efectos tóxicos o reacciones adversas y, si es posible, evaluarlos rápidamente. Por tanto, el metotrexato debe administrarse únicamente bajo supervisión médica por profesionales con conocimientos y experiencia adecuados en el tratamiento con antimetabólicos.

Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso letales, el médico debe informar al paciente sobre todos los riesgos (incluyendo los signos y síntomas iniciales de toxicidad) asociados con el uso de Metotrit Rompharm, así como sobre las medidas de seguridad recomendadas.

Los pacientes en tratamiento deben estar bajo estricta vigilancia médica para detectar signos de efectos tóxicos o reacciones adversas (incluyendo pruebas de laboratorio regulares).

Tras la interrupción del metotrexato, los efectos adversos provocados por su uso no siempre desaparecen completamente.

La administración de dosis superiores a 20 mg por semana se asocia con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente con supresión de la función de la médula ósea.

Se ha informado que el metotrexato puede afectar negativamente la función reproductiva, causando oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante el tratamiento y durante un breve período tras su interrupción. Asimismo, el tratamiento con este medicamento puede causar alteraciones en la fertilidad al afectar la espermatogénesis y oogénesis durante el período de administración; estos efectos han sido generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Teratogenicidad – riesgo reproductivo

El metotrexato causa embriotoxicidad, abortos espontáneos y malformaciones congénitas en el feto. Por consiguiente, el médico debe advertir a los pacientes (mujeres y hombres) en edad reproductiva sobre todos los posibles riesgos asociados con la administración del medicamento (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Debe confirmarse la ausencia de embarazo antes de iniciar el metotrexato. Las mujeres y hombres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos seis meses tras finalizar la terapia con metotrexato. Dado que el metotrexato puede provocar alteraciones graves e irreversibles en la formación del esperma, los hombres deben informarse sobre las posibilidades de conservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.

Al manipular el medicamento, deben seguirse las normas de manejo de sustancias citotóxicas. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto de las soluciones de metotrexato con la piel y las membranas mucosas. Deben usarse guantes protectores y gafas de seguridad. Si el medicamento entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua.

Supervisión médica recomendada y medidas de seguridad

En el psoriasis

Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves (que pueden ser letales), el metotrexato debe administrarse únicamente a pacientes con psoriasis grave y refractaria que no respondan adecuadamente a otros tratamientos.

Antes de iniciar el tratamiento o al reiniciarlo tras una interrupción

Se debe realizar un análisis sanguíneo general y bioquímico con recuento diferencial de plaquetas, enzimas hepáticos, bilirrubina, nivel de albúmina en suero, radiografía de tórax y pruebas de función renal. Según indicaciones clínicas, se deben realizar pruebas para descartar tuberculosis y hepatitis.

Durante el tratamiento con metotrexato (semanalmente durante las dos primeras semanas, cada dos semanas durante el mes siguiente, luego, dependiendo del recuento de leucocitos y la estabilidad del paciente, al menos una vez al mes durante los siguientes 6 meses y no menos de una vez cada 3 meses posteriormente; en caso de aumento de dosis, se recomienda aumentar la frecuencia de los controles), deben realizarse los siguientes exámenes. Los pacientes, especialmente los de edad avanzada, deben evaluarse con frecuencia para detectar signos precoces de toxicidad.

1. Examen de la cavidad bucal y garganta para detectar alteraciones en la mucosa.
2. Hemograma completo con recuento diferencial de plaquetas en sangre.

El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis, provocando anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia. Los primeros signos de estas complicaciones potencialmente mortales pueden ser: fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa bucal, síntomas similares a los de la gripe, fatiga extrema, hemorragias nasales y cutáneas. Se ha informado de anemia megaloblástica, especialmente durante tratamientos prolongados en pacientes de edad avanzada. La supresión de la hematopoyesis provocada por el metotrexato puede ocurrir repentinamente incluso con dosis aparentemente seguras. Cualquier disminución significativa del recuento de leucocitos o plaquetas requiere la suspensión inmediata del medicamento y el tratamiento de soporte adecuado. Se recomienda encarecidamente a los pacientes que informen de cualquier síntoma que indique infección. Debe realizarse un seguimiento cuidadoso del recuento de plaquetas en pacientes que toman simultáneamente medicamentos hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida).

En caso de tratamiento prolongado con metotrexato, es necesario realizar una biopsia de médula ósea.

1. Pruebas funcionales hepáticas.

El tratamiento no debe iniciarse o debe interrumpirse si se observan desviaciones persistentes o significativas de los valores normales en las pruebas funcionales hepáticas, otras pruebas no invasivas de fibrosis hepática o biopsia hepática.

Un aumento temporal de los niveles de transaminasas de dos a tres veces por encima del límite superior normal se ha observado en pacientes con una frecuencia del 13-20 %. Un aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas y/o una disminución del nivel de albúmina en suero pueden indicar hepatotoxicidad grave. En caso de aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas, debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Los cambios histológicos, fibrosis e incluso cirrosis hepática pueden ocurrir sin que precedan alteraciones en las pruebas de función hepática. Se han descrito casos de cirrosis hepática con transaminasas dentro de los límites normales. Por ello, deben considerarse métodos diagnósticos no invasivos para el seguimiento del hígado, además de las pruebas funcionales hepáticas. La biopsia hepática debe considerarse individualmente, teniendo en cuenta las enfermedades concomitantes, la historia clínica y los riesgos asociados con la biopsia. Los factores de riesgo de hepatotoxicidad incluyen consumo excesivo previo de alcohol, aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas, antecedentes de enfermedad hepática, enfermedades hepáticas hereditarias en la familia, diabetes, obesidad, exposición previa a medicamentos hepatotóxicos o sustancias químicas, y tratamiento prolongado con metotrexato.

Durante el tratamiento con metotrexato, no se deben administrar medicamentos hepatotóxicos adicionales, salvo que sea absolutamente necesario. Se debe evitar el consumo de alcohol (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). En pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos hepatotóxicos, debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los niveles de enzimas hepáticas.

Los pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina deben tener especial precaución, ya que durante el tratamiento con metotrexato se ha desarrollado cirrosis hepática sin aumento de transaminasas en casos aislados.

1. Pruebas funcionales renales y análisis de orina (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Instrucciones de uso y dosis»).

En caso de aumento de la creatinina en suero, es necesario reducir la dosis del medicamento. Si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min, no debe continuar el tratamiento con metotrexato (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Instrucciones de uso y dosis»). Dado que el metotrexato se elimina principalmente por orina, en pacientes con alteraciones de la función renal puede observarse un aumento de la concentración de metotrexato en sangre, lo que puede provocar reacciones adversas graves. Es necesario reducir la dosis y controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con posible alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada). Esto es especialmente importante en caso de terapia concomitante con medicamentos que reducen la excreción de metotrexato, que tienen efectos nefrotóxicos (especialmente AINE) o que afectan al sistema hematopoyético. No se recomienda el uso concomitante de metotrexato con AINE en pacientes con alteraciones de la función renal. El tratamiento con metotrexato puede provocar empeoramiento de los parámetros renales con aumento de ciertos parámetros de laboratorio (creatinina, urea y ácido úrico en suero) y fallo renal agudo con oliguria/anuria. La deshidratación también puede potenciar la toxicidad del metotrexato.

1. Evaluación del sistema respiratorio.

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de síntomas que sugieran alteraciones en la función pulmonar y, si es necesario, realizar pruebas de función pulmonar. Puede desarrollarse una neumonitis intersticial aguda o crónica, a menudo con eosinofilia, y también se han registrado casos letales. Los síntomas típicos en pacientes con enfermedad pulmonar inducida por metotrexato incluyen disnea, tos (especialmente tos seca no productiva), dolor torácico, fiebre y la presencia de infiltrados en la radiografía de tórax. Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de neumonitis y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente al médico ante la aparición de tos persistente o disnea.

Además, se ha informado de hemorragia alveolar pulmonar con el uso de metotrexato en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Esta hemorragia también puede estar asociada con vasculitis u otras patologías concomitantes. En caso de sospecha de hemorragia alveolar pulmonar, debe realizarse una evaluación rápida para confirmar el diagnóstico.

En tales casos, el metotrexato debe suspenderse y el paciente debe evaluarse cuidadosamente para descartar infección y neoplasias (incluyendo radiografía de tórax). En caso de enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, debe iniciarse tratamiento con corticosteroides. Posteriormente, el tratamiento con metotrexato no debe reiniciarse.

Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato no siempre son completamente reversibles.

Las enfermedades pulmonares requieren diagnóstico rápido y suspensión de metotrexato.

Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato, como la neumonitis, pueden comenzar repentinamente y en cualquier momento durante el tratamiento, no siempre son completamente reversibles y se han observado con todas las dosis terapéuticas (incluyendo dosis bajas, como 7,5 mg/semana).

Durante el tratamiento con metotrexato, pueden ocurrir infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis jirovecii, que puede tener consecuencias letales. En pacientes con síntomas de alteración de la función pulmonar, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Los pacientes con alteraciones de la función pulmonar deben tener especial precaución al usar metotrexato.

Se requiere especial precaución en el tratamiento de pacientes con infecciones crónicas inactivas (como herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C), ya que pueden reactivarse.

1. Efecto sobre el sistema inmunitario.

Debido a su acción sobre el sistema inmunitario, el metotrexato puede debilitar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de las pruebas inmunológicas. No debe realizarse vacunación concomitante con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato debido al mayor riesgo de infección.

Neoplasias

Se han informado casos de linfomas malignos en pacientes que recibieron dosis bajas de metotrexato. A veces desaparecen tras la suspensión del metotrexato. En tales casos, primero debe suspenderse el tratamiento con metotrexato. Si no se observa regresión espontánea del linfoma, se debe iniciar tratamiento con medicamentos citotóxicos.

En pacientes con acumulación patológica de líquido en cavidades corporales («tercer espacio»), como ascitis o derrame pleural, la semivida de eliminación del metotrexato en plasma se prolonga. Es necesario eliminar el derrame pleural o la ascitis antes de iniciar el tratamiento con metotrexato.

Alteraciones que causen deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad del metotrexato debido al aumento de su concentración. En tales casos, el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que desaparezcan estos síntomas.

Es muy importante identificar pacientes con posible aumento de la concentración de metotrexato dentro de las 48 horas posteriores a la administración, ya que de lo contrario la toxicidad del metotrexato puede ser irreversible.

La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser manifestaciones de efectos tóxicos y requieren la suspensión temporal del tratamiento posterior, ya que de lo contrario puede ocurrir enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal.

En caso de vómitos con sangre, heces negras o presencia de sangre en las heces, el tratamiento debe suspenderse.

Los suplementos vitamínicos y otros productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del tratamiento con metotrexato. El consumo de suplementos que contengan ácido fólico puede enmascarar los síntomas de deficiencia de vitamina B12, especialmente en adultos mayores de 50 años. La deficiencia de folatos puede aumentar la toxicidad del metotrexato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Se han informado reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), tras la administración única o continua de metotrexato.

Fotosensibilización

En algunos pacientes que usaron metotrexato se ha observado fotosensibilización, manifestada como una reacción similar a una quemadura solar (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe evitarse la exposición a la luz solar intensa o a rayos UV, salvo que exista una indicación médica. Los pacientes deben usar protección solar adecuada para prevenir la exposición a la luz solar intensa.

La dermatitis y las quemaduras solares inducidas por radiación pueden reaparecer durante el tratamiento con metotrexato (llamadas reacciones de memoria).

Las lesiones psoriásicas pueden empeorar con la exposición a radiación UV durante el tratamiento concomitante con metotrexato.

El metotrexato no se recomienda para niños menores de 3 años debido a la falta de información suficiente sobre su eficacia y seguridad (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se han informado casos de encefalopatía/leucoencefalopatía con el uso de metotrexato en pacientes oncológicos, y su aparición no puede descartarse en pacientes no oncológicos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han informado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que usaron metotrexato, principalmente cuando se combinó con otros medicamentos inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales. Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con empeoramiento de síntomas neurológicos preexistentes o aparición de nuevos síntomas neurológicos.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas, y deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 6 meses después (véase la sección «Características de uso»). Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo de malformaciones congénitas asociadas con el metotrexato, y debe descartarse la presencia de embarazo mediante medidas adecuadas, por ejemplo, una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben repetirse según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción en el uso de anticonceptivos). A los pacientes en edad fértil se les debe asesorar sobre prevención y planificación del embarazo.

Anticoncepción en hombres

No se sabe si el metotrexato está presente en el semen. Estudios en animales han demostrado que el metotrexato es genotóxico, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efectos genotóxicos sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas o abortos espontáneos tras el uso por el padre de metotrexato en dosis bajas (menos de 30 mg por semana). En cuanto a dosis más altas, no hay suficientes datos para evaluar los riesgos de malformaciones congénitas o abortos espontáneos.

Como medida preventiva, se recomienda a hombres sexualmente activos o a sus parejas que usen métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento del paciente masculino y durante al menos 3 meses tras la interrupción del tratamiento con metotrexato. Los hombres no deben donar esperma durante el tratamiento con metotrexato ni durante 3 meses tras su finalización.

Embarazo

El uso de metotrexato está contraindicado durante el embarazo por indicaciones no oncológicas (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de seguridad»).

Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses posteriores, debe recibir asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos adversos en el feto asociados con el tratamiento, y debe realizarse una ecografía para confirmar el desarrollo normal del feto.

En estudios en animales, el metotrexato mostró toxicidad reproductiva, especialmente durante el primer trimestre del embarazo. El metotrexato tiene efecto teratógeno en humanos; se ha informado que puede causar muerte fetal y/o malformaciones congénitas (por ejemplo, craneofaciales, cardiovasculares, del sistema nervioso central y malformaciones de extremidades).

El metotrexato es un potente teratógeno humano que aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo.

• Se ha informado de abortos espontáneos en el 42,5 % de mujeres embarazadas tratadas con metotrexato en dosis bajas (menos de 30 mg/semana), en comparación con el 22,5 % de pacientes que recibieron otros tratamientos.
• Las principales malformaciones congénitas ocurrieron en el 6,6 % de los recién nacidos cuyas madres recibieron tratamiento con metotrexato en dosis bajas (menos de 30 mg/semana) durante el embarazo, en comparación con aproximadamente el 4 % de recién nacidos en pacientes que tomaron otros medicamentos.

No hay suficientes datos sobre el efecto del metotrexato durante el embarazo en dosis superiores a 30 mg/semana, aunque se esperan tasas más altas de abortos espontáneos y malformaciones congénitas.

Se ha informado de embarazos normales, siempre que el metotrexato se suspendiera antes de la concepción.

Periodo de lactancia

Dado que el metotrexato pasa a la leche materna y puede causar efectos tóxicos en los lactantes, la lactancia durante el tratamiento con metotrexato está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Si es necesario usar el medicamento durante este periodo, debe interrumpirse la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad

El metotrexato afecta la espermatogénesis y la oogénesis y puede reducir la fertilidad. Se ha informado que el metotrexato provoca oligospermia, disfunción menstrual y amenorrea. Estos efectos son en su mayoría reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Metotrit Rompharm tiene un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con metotrexato pueden presentarse efectos adversos en el sistema nervioso central como fatiga y confusión mental.

Vía de administración y dosis.

Solo los médicos que tengan experiencia en el uso de metotrexato y que conozcan todos los riesgos asociados con el tratamiento con este medicamento pueden prescribir Metotret Rompharm.

Metotrexato Rompharm se debe administrar una vez por semana.

Se debe informar claramente al paciente (o a la persona encargada de su cuidado) que Metotrexato Rompharm debe administrarse una vez por semana, y hacerlo cada vez que se emite una nueva receta o se dispensa el medicamento.

Establecer un día fijo de la semana como día de inyección.

Informar al paciente (o a la persona encargada de su cuidado) sobre los signos de sobredosis de metotrexato y destacar la necesidad de acudir inmediatamente al médico si se sospecha una sobredosis.

El seguimiento general del paciente debe realizarse bajo supervisión médica. Sin embargo, en ciertos casos, el médico puede decidir que el paciente es capaz de autoadministrarse el medicamento. En este caso, el médico debe proporcionar una formación detallada al paciente antes de recetar el medicamento.

Pacientes adultos con artritis reumatoide

Se recomienda administrar una dosis de prueba parenteral una semana antes del inicio del tratamiento para detectar posibles reacciones adversas idiosincrásicas.

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato, que debe administrarse por vía subcutánea una vez por semana. Dependiendo del curso específico de la enfermedad y de la tolerancia al medicamento, la dosis inicial puede aumentarse progresivamente en 2,5 mg por semana. No se debe superar una dosis semanal máxima de 25 mg. Además, la administración de dosis superiores a 20 mg por semana se asocia con un aumento significativo del efecto tóxico, especialmente con supresión de la médula ósea.

Generalmente, la respuesta al tratamiento puede esperarse aproximadamente entre las 4 y 8 semanas. Tras alcanzar el efecto terapéutico deseado, la dosis debe reducirse progresivamente hasta la dosis de mantenimiento más baja eficaz. Tras la interrupción del tratamiento, puede producirse una recaída de la artritis reumatoide. El tratamiento de la artritis reumatoide con metotrexato constituye una terapia prolongada. La duración del tratamiento la determinará el médico.

Niños a partir de 3 años con artritis juvenil (idiopática) de tipo poliarticular

La dosis recomendada es de 10-15 mg/m² de superficie corporal, una vez por semana. Si la respuesta es insuficiente, la dosis semanal puede aumentarse hasta 20 mg/m² de superficie corporal, una vez por semana. También se debe considerar aumentar la frecuencia del monitoreo cuando se incrementa la dosis.

Debido a la falta de información fiable sobre la administración intravenosa de metotrexato en niños y adolescentes, el metotrexato debe administrarse por vía subcutánea o intramuscular.

Este grupo de pacientes debe ser tratado bajo supervisión de un reumatólogo con experiencia en el uso del medicamento en niños y adolescentes.

No se recomienda el uso de Metotrexato Rompharm para el tratamiento de niños menores de 3 años, debido a la falta de datos sobre eficacia y seguridad en este grupo de pacientes (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Dosis para pacientes con psoriasis vulgar y artritis psoriásica

Se recomienda la administración parenteral de una dosis de prueba de 5-10 mg de metotrexato una semana antes del inicio del tratamiento, con el fin de detectar posibles efectos adversos idiosincrásicos.

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato, una vez por semana, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. La dosis puede aumentarse progresivamente, pero no se debe superar una dosis semanal de 25 mg de metotrexato. La administración de dosis superiores a 20 mg/semana puede ir acompañada de un aumento significativo de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea. Generalmente, la respuesta al tratamiento puede esperarse aproximadamente entre las 2 y 6 semanas. Dependiendo de la sintomatología clínica y los parámetros de laboratorio, el tratamiento se continuará o interrumpirá.

Tras alcanzar el efecto terapéutico deseado, la dosis debe reducirse progresivamente hasta la dosis de mantenimiento más baja posible y eficaz. El uso de dosis superiores a 25 mg puede estar clínicamente justificado, pero la dosis semanal máxima de metotrexato no debe exceder los 30 mg, debido al aumento notable de la toxicidad del medicamento.

El tratamiento de la psoriasis vulgar y de la artritis psoriásica con metotrexato constituye una terapia prolongada. La duración del tratamiento la determinará el médico.

Pacientes con insuficiencia renal

El medicamento Metotrexato Rompharm debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»). La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:

Pacientes con insuficiencia hepática

El metotrexato debe administrarse con especial precaución o no administrarse en absoluto a pacientes con enfermedad hepática grave existente o antecedentes de enfermedad hepática, especialmente si dicha enfermedad está relacionada con el consumo de alcohol.

Si el nivel de bilirrubina es >5 mg/dl (85,5 µmol/l), la administración de metotrexato está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» e «Instrucciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

Dado que con la edad empeoran la función hepática y renal, así como disminuyen las reservas de folatos, puede ser conveniente reducir la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con presencia de tercer espacio de líquido en el organismo (efusión pleural, ascitis)

Dado que en pacientes con presencia de tercer espacio de líquido en el organismo el periodo de semivida de Metotrexato Rompharm puede prolongarse hasta 4 veces respecto a la duración normal, puede ser necesario reducir la dosis o, en algunos casos, interrumpir la administración de metotrexato (ver secciones «Farmacocinética» y «Reacciones adversas»).

Vía de administración

El contenido de una jeringa precargada está indicado únicamente para uso único.

Metotrexato Rompharm, solución inyectable, puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. En niños (a partir de 3 años) y adolescentes, se deben aplicar solo inyecciones subcutáneas o intramusculares. La administración en adultos debe realizarse mediante inyección intravenosa en bolo.

La duración del tratamiento la determina el médico.

Metotrexato Rompharm, solución inyectable, debe examinarse visualmente antes de su administración. Solo se debe utilizar una solución transparente y libre de partículas mecánicas.

Se deben tomar precauciones (usar guantes y gafas de protección) para evitar el contacto de las soluciones de metotrexato con la piel y las membranas mucosas. Si el medicamento entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Atención:

Al pasar de la administración oral a la parenteral, puede ser necesario reducir la dosis debido a la diferente biodisponibilidad del metotrexato tras la administración oral.

Puede considerarse la administración de ácido fólico o ácido folínico de acuerdo con las guías terapéuticas vigentes.

Niños.

El medicamento se administra en niños a partir de 3 años con artritis juvenil (idiopática) en forma poliarticular.

No se recomienda el uso del medicamento para el tratamiento de niños menores de 3 años, ya que faltan datos sobre la eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.

Sobredosificación.

Síntomas de sobredosificación. Los efectos adversos tóxicos del metotrexato afectan principalmente al sistema hematopoyético y al sistema digestivo. Los síntomas incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, supresión de la médula ósea, inflamación de las membranas mucosas, estomatitis, úlceras orales, náuseas, vómitos, úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal. En algunos pacientes no se observaron síntomas de sobredosificación. Se han notificado casos fatales debido a sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

Tratamiento de la sobredosificación. El folinato de calcio es un antídoto específico para neutralizar los efectos adversos tóxicos del metotrexato.

En caso de sobredosificación accidental, el folinato de calcio debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular en una dosis igual o superior a la del metotrexato, dentro de la primera hora tras la administración del metotrexato. Posteriormente se deben administrar varias dosis más de folinato de calcio hasta que la concentración sérica de metotrexato sea inferior a 10–7 mol/l.

En caso de sobredosificación significativa, puede ser necesario hidratar al paciente y alcalinizar la orina para prevenir la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. La hemodiálisis convencional y la diálisis peritoneal no mejoran la eliminación del metotrexato. Un aclaramiento eficaz del metotrexato puede lograrse mediante hemodiálisis intermitente intensiva utilizando dializadores de alta permeabilidad («high-flux»).

En pacientes con artritis reumatoide, artritis juvenil idiopática poliarticular, artritis psoriásica o psoriasis vulgar, la administración de ácido fólico o ácido folínico puede reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, inflamación de la mucosa oral, pérdida de cabello y aumento de las enzimas hepáticas), ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Antes de la administración de productos con ácido fólico, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de vitamina B12, ya que el ácido fólico puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12, especialmente en adultos mayores de 50 años.

Reacciones adversas.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen generalmente de la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento con metotrexato. Dado que pueden presentarse reacciones adversas graves incluso con dosis bajas y en cualquier momento del tratamiento, es necesaria una vigilancia médica continua.

La mayoría de los efectos adversos son reversibles si se detectan a tiempo. Sin embargo, en casos individuales, reacciones adversas graves pueden provocar muerte súbita.

Las úlceras en la cavidad bucal suelen ser el primer signo de toxicidad.

Ante la aparición de reacciones adversas, según su gravedad e intensidad, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (véase la sección «Sobredosis»). La reanudación del tratamiento con metotrexato debe hacerse con precaución, evaluando cuidadosamente su necesidad, ya que pueden reaparecer episodios de toxicidad.

Las reacciones adversas más graves del medicamento Metortrit Rompharm incluyen trombocitopenia, leucopenia, cefalea, mareo, tos, pérdida de apetito, diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, inflamación y úlceras en la mucosa oral y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, alopecia, disminución del aclaramiento de creatinina, agotamiento y malestar general.

Las reacciones adversas más graves asociadas al uso del medicamento incluyen supresión de la médula ósea, toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, tromboembolismo, shock anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson.

Las reacciones adversas más estudiadas son la supresión del sistema hematopoyético y los trastornos gastrointestinales.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100, <1/10), poco frecuente (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000), muy rara (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

frecuente – herpes zóster;

poco frecuente – infecciones oportunistas (que pueden ser fatales en algunos casos);

rara – sepsis (incluyendo casos con resultado letal);

muy rara – hepatitis herpética, criptococosis, histoplasmosis, infecciones por citomegalovirus (incluyendo neumonía), herpes simple diseminado, nocardiosis, neumonía por Pneumocystis jirovecii;

frecuencia desconocida – neumonía, reactivación de la infección por hepatitis B, empeoramiento de la infección por hepatitis C.

Trastornos del corazón:

muy rara – pericarditis, pericarditis exudativa, taponamiento cardíaco.

Trastornos del sistema hematopoyético y linfático:

muy frecuente – trombocitopenia, leucopenia;

frecuente – anemia, pancitopenia, supresión de la médula ósea, agranulocitosis;

rara – anemia megaloblástica;

muy rara – anemia aplásica, linfadenopatía (parcialmente reversible), trastornos linfoproliferativos, eosinofilia, neutropenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

poco frecuente – reacciones alérgicas, shock anafiláctico, inmunosupresión;

muy rara – hipogammaglobulinemia.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

poco frecuente – diabetes mellitus.

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuente – depresión;

rara – alteraciones del estado de ánimo, trastornos temporales de la percepción.

Trastornos del sistema nervioso:

muy frecuente – cefalea, mareo;

frecuente – somnolencia, parestesia;

poco frecuente – hemiparesia, confusión mental, convulsiones, encefalopatía/leucoencefalopatía;

rara – parálisis, trastornos del habla, incluyendo disartria y afasia;

muy rara – debilidad muscular y dolor en las extremidades, alteraciones del gusto (sabor metálico en la boca), meningitis aséptica aguda con síndrome meníngeo (parálisis, vómitos), síndrome del nervio craneal;

frecuencia desconocida – neurotoxicidad, aracnoiditis, paraplejía, estupor, ataxia, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo, demencia.

Trastornos de la vista:

frecuente – conjuntivitis;

rara – alteraciones visuales, trombosis grave de las venas de la retina;

muy rara – edema periorbitario, blefaritis, epífora, fotofobia, ceguera temporal, pérdida de la visión;

frecuencia desconocida – retinopatía.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos):

poco frecuente – linfoma maligno;

frecuencia desconocida – cáncer de piel (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trastornos del sistema vascular:

poco frecuente – vasculitis, vasculitis alérgica;

rara – hipotensión, fenómenos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, trombosis de los vasos cerebrales, tromboflebitis, trombosis de venas profundas).

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino:

muy frecuente – tos;

frecuente – complicaciones pulmonares debidas a alveolitis/ neumonitis intersticial, que pueden tener consecuencias fatales (independientemente de la dosis y duración del tratamiento con metotrexato);

poco frecuente – fibrosis pulmonar, derrame pleural;

rara – faringitis, insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar;

muy rara – enfermedad pulmonar intersticial crónica, asma bronquial y reacciones similares con tos, disnea, alteraciones en las pruebas de función pulmonar;

frecuencia desconocida – hemorragia alveolar pulmonar, hipoxia.

Trastornos gastrointestinales:

muy frecuente – pérdida de apetito, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y úlceras en la mucosa oral y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato);

poco frecuente – pancreatitis, úlceras y hemorragias gastrointestinales;

rara – enteritis, gingivitis, melena;

muy rara – hematemesis;

frecuencia desconocida – peritonitis no infecciosa, megacolon tóxico, perforación intestinal, glossitis.

Trastornos de la vía biliar:

muy frecuente – aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatasa alcalina y bilirrubina;

poco frecuente – hepatotoxicidad, esteatosis hepática, fibrosis hepática crónica y cirrosis hepática, disminución del albúmina sérica;

rara – hepatitis aguda;

muy rara – necrosis hepática aguda, degeneración hepática aguda, insuficiencia hepática (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

muy frecuente – alopecia;

frecuente – exantema, eritema, prurito, úlceras cutáneas;

poco frecuente – reacciones de fotosensibilización (reacciones similares a quemaduras solares debido al aumento de la sensibilidad de la piel a la luz solar); reacciones tóxicas graves: erupciones cutáneas herpetiformes, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell); urticaria, aumento de la pigmentación cutánea, nódulos, lesiones dolorosas en placas psoriásicas (las lesiones psoriásicas pueden agravarse por radiación UV con el uso simultáneo de metotrexato (véase la sección «Precauciones de uso»), alteraciones en la cicatrización de heridas;

rara – acné, aumento de la pigmentación de las uñas, onicolisis, acné vulgar, petequias, equimosis, eritema multiforme, erupciones eritematosas;

muy rara – paroniquia aguda, foliculitis, telangiectasias;

frecuencia desconocida – reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), dermatitis.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

poco frecuente – artralgia, mialgia, osteoporosis;

rara – fracturas por estrés;

frecuencia desconocida – osteonecrosis, osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos).

Trastornos renales y urinarios:

muy frecuente – disminución del aclaramiento de creatinina;

poco frecuente – nefropatía, insuficiencia renal, cistitis y úlceras de la vejiga (posiblemente con hematuria), alteraciones en la micción, disuria, oliguria, anuria;

rara – hiperuricemia, aumento de la concentración de urea y creatinina en suero, azotemia;

muy rara – hematuria, proteinuria.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

muy frecuente – astenia;

poco frecuente – fiebre;

frecuencia desconocida – dolor torácico, escalofríos, necrosis en el lugar de la inyección.

Alteraciones durante el embarazo, el puerperio y el período perinatal:

poco frecuente – malformaciones fetales;

rara – aborto;

muy rara – muerte fetal.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

poco frecuente – inflamación y úlceras vaginales;

rara – oligospermia transitoria, alteraciones menstruales transitorias;

muy rara – alteraciones en la ovogénesis/espermatogénesis, alteraciones del ciclo menstrual, pérdida de libido, impotencia, secreción vaginal, infertilidad, ginecomastia;

frecuencia desconocida – disfunción del sistema urinogenital.

Descripción de algunas reacciones adversas

Linfoma o trastornos linfoproliferativos:

Se han notificado casos aislados de linfoma y otros trastornos linfoproliferativos, algunos de los cuales remitieron tras la interrupción del tratamiento con metotrexato.

Tras la administración intramuscular de metotrexato, pueden observarse efectos adversos (sensación de ardor, formación de absceso estéril, destrucción del tejido adiposo) en el lugar de inyección. La administración subcutánea de metotrexato es bien tolerada. Solo se han observado reacciones cutáneas locales leves que desaparecen durante el tratamiento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

En ausencia de estudios de compatibilidad, no se debe mezclar Metortrit Rompharm con otros medicamentos.

Envase.

0,75 ml, 1 ml, 1,5 ml o 2 ml en jeringa precargada; 1 jeringa por blíster; 1 blíster junto con una aguja desechable en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante/solicitante.

K.T. Rompharm Company S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Eroilor No. 1A, Otopeni, 075100, condado de Ilfov, Rumanía – edificios Rompharm 1 y Rompharm 2.