Metotrexato Rompharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO METOTREXATO ROMPHARM

Composizione:

principio attivo: methotrexate;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di metotrexato;

eccipienti: sodio cloruro, soluzione 2 M di sodio idrossido, soluzione 1 M di sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori.

Codice ATC L04AX03.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica.

Metotrexato è un antagonista dell'acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici noti come antimetaboliti. Agisce inibendo in modo competitivo l'enzima diidrofolato reduttasi, inibendo così la sintesi del DNA. Non è ancora chiaro se l'efficacia del metotrexato nel trattamento del psoriasi, dell'artrite psoriasica e dell'artrite cronica poliarticolare sia dovuta all'effetto antiinfiammatorio o immunosoppressivo, né in quale misura l'aumento della concentrazione extracellulare di adenosina indotto dal metotrexato contribuisca a tale effetto.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il metotrexato viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Quando somministrato a basse dosi (da 7,5 a 80 mg/m² di superficie corporea), il metotrexato ha una biodisponibilità media di circa il 70%, anche se sono possibili ampie variazioni intersoggetto e intrasoggetto (25-100%). Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 1-2 ore. La somministrazione sottocutanea, endovenosa e intramuscolare ha mostrato una biodisponibilità simile.

Distribuzione

Circa il 50% del metotrexato si lega alle proteine plasmatiche. Dopo la distribuzione, il metotrexato si accumula principalmente nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che possono persistere per settimane o mesi. Quando somministrato a basse dosi, una quantità minima di metotrexato penetra nel liquido cerebrospinale; quando somministrato ad alte dosi (300 mg/kg di peso corporeo), una quantità minima di metotrexato penetra nel liquido cerebrospinale (concentrazione compresa tra 4 e 7 µg/ml). Il periodo terminale di emivita del metotrexato varia ampiamente (3-17 ore) e mediamente è di 6-7 ore. Nei pazienti con terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite), l'emivita del metotrexato può essere fino a quattro volte maggiore.

Metabolismo

Circa il 10% della dose assunta viene metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita del metotrexato è il 7-idrossimetotrexato.

Eliminazione

L'eliminazione del metotrexato avviene principalmente in forma invariata, soprattutto attraverso i reni, mediante filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale. Circa il 5-20% del metotrexato e l'1-5% del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati attraverso la bile. È presente una marcata ricircolazione enteropatica del metotrexato.

In caso di insufficienza renale, l'eliminazione del metotrexato dall'organismo è significativamente rallentata. Per quanto riguarda l'insufficienza epatica, non ci sono dati che indichino una riduzione della velocità di eliminazione.

Dati preclinici di sicurezza

Studi sugli animali hanno mostrato che il metotrexato altera la fertilità e ha effetti embriotossici e teratogeni sul feto. Il metotrexato attraversa la barriera placentare nei ratti e nelle scimmie. Il metotrexato mostra mutagenicità in vivo e in vitro. Poiché gli studi nei roditori non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità, il metotrexato non può essere classificato per quanto riguarda la cancerogenicità nell'uomo. Gli studi di tossicità cronica sugli animali hanno mostrato effetti tossici sotto forma di lesioni del tratto gastrointestinale, mielosoppressione e epatotossicità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'artrite reumatoide attiva negli adulti.
• Trattamento delle forme poliarticolari attive di artrite idiopatica giovanile grave in adolescenti e bambini a partire dai 3 anni di età in caso di risposta inadeguata ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
• Trattamento delle forme gravi di psoriasi con perdita di capacità lavorativa in caso di insufficiente efficacia delle terapie tradizionali, come la fototerapia, la PUVA e l'uso di retinoidi, nonché trattamento delle forme gravi di artrite psoriasica negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica (livello di bilirubina >5 mg/dl (85,5 µmol/l)) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Abuso di alcol.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Precedenti alterazioni del sistema emopoietico (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
• Infezioni gravi, acute o croniche (tubercolosi, HIV o altri sindromi da immunodeficienza).
• Stomatite, ulcere orali e malattie ulcerose dello stomaco o dell'intestino in forma attiva.
• Gravidanza o allattamento (vedere sezioni «Precauzioni particolari» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
• Vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato.

Precauzioni particolari.

Le precauzioni speciali durante la manipolazione e lo smaltimento del medicinale devono essere conformi alle norme per lo smaltimento dei farmaci citotossici. Le donne in gravidanza non devono manipolare o assumere il medicinale citotossico Metotrexato Rompharm (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

È necessario adottare precauzioni (utilizzando guanti protettivi e occhiali) per evitare il contatto accidentale del metotrexato con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto con la pelle, l'area interessata deve essere accuratamente lavata con abbondante acqua.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o materiale usato deve essere smaltito secondo le norme per lo smaltimento dei farmaci citotossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi sugli animali hanno dimostrato che i FANS, compresa l'acido salicilico, determinano una riduzione della secrezione tubulare del metotrexato e quindi ne potenziano gli effetti tossici. Tuttavia, negli studi clinici in cui i FANS e l'acido salicilico sono stati utilizzati come terapia concomitante nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide, non è stato osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse. Tali farmaci possono essere continuati come parte di una terapia combinata per l'artrite reumatoide insieme al metotrexato a basse dosi, ma solo sotto stretto controllo medico. Sono stati riportati casi gravi di reazioni avverse, inclusi esiti letali, inaspettata grave soppressione del midollo osseo, anemia aplastica e tossicità gastrointestinale, con l'uso concomitante di FANS e alte dosi di metotrexato. Se sono presenti fattori di rischio, in particolare in caso di compromissione della funzionalità renale, l'uso concomitante di metotrexato e FANS non è raccomandato.

L-asparaginasi

Quando somministrata contemporaneamente al metotrexato, antagonizza i suoi effetti.

Alcol, farmaci epatotossici ed ematotossici

L'assunzione regolare di alcol e l'uso di ulteriori farmaci epatotossici aumentano la probabilità di effetti epatotossici del metotrexato. Pertanto, i pazienti che assumono farmaci epatotossici (ad esempio leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) durante la terapia con metotrexato devono essere attentamente monitorati per il possibile aumento della epatotossicità. Durante il trattamento con Metotrexato Rompharm si deve evitare l'assunzione di alcol.

Un monitoraggio analogo è necessario anche in caso di uso concomitante di farmaci ematotossici (ad esempio leflunomide, metamizolo). Nella combinazione di leflunomide e metotrexato è possibile un aumento degli episodi di pancitopenia e di epatotossicità.

La terapia combinata con metotrexato e retinoidi, ad esempio acitretina o etretinato, aumenta il rischio di sviluppare epatotossicità.

L'uso di ulteriori farmaci ematotossici aumenta la probabilità di gravi reazioni avverse ematotossiche al metotrexato. L'uso concomitante di metamizolo e metotrexato può potenziare l'azione ematotossica del metotrexato, specialmente nei pazienti anziani. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di questi farmaci.

Antibiotici orali

Gli antibiotici per uso orale (in particolare tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a spettro ampio non assorbiti) possono influenzare la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale o il metabolismo batterico.

Antibiotici

Antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, in singoli casi, possono ridurre il clearance renale del metotrexato, determinando un aumento della sua concentrazione nel siero e un potenziamento della tossicità sul sistema emopoietico e sul tratto gastrointestinale.

Farmaci che agiscono negativamente sul midollo osseo

Nel trattamento concomitante con farmaci che possono causare effetti avversi sul midollo osseo (come derivati dell'amidopirina, fenitoina, sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina, citostatici), si deve considerare la possibilità di sviluppare disturbi ematologici più marcati.

Farmaci che causano carenza di folati

Nel trattamento concomitante con farmaci che causano carenza di folati (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo), l'azione tossica del metotrexato può essere potenziata. È necessaria particolare cautela anche nel trattamento di pazienti con carenza preesistente di acido folico.

Farmaci contenenti acido folico o acido folinico

Integratori vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'efficacia della terapia con metotrexato.

Altri farmaci antireumatici

L'uso combinato con altri farmaci antireumatici (ad esempio sali d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) è poco studiato, pertanto non si può escludere un potenziamento degli effetti tossici del metotrexato.

Sulfasalazina

Sebbene l'uso combinato con sulfasalazina possa potenziare l'azione del metotrexato a causa dell'inibizione della sintesi di acido folico da parte della sulfasalazina (con conseguente aumento della frequenza degli effetti collaterali), negli studi clinici effettuati tali effetti sono stati osservati solo in rari casi.

Inibitori della pompa protonica

Nell'uso concomitante di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo) può verificarsi un'interazione. L'omeprazolo può ridurre il clearance renale del metotrexato. È stato riportato un caso in cui il metotrexato in combinazione con pantoprazolo ha inibito l'eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, causando mialgia e tremore. È necessaria cautela, specialmente nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Bevande contenenti caffeina, teofillina

Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina; pertanto, il livello di teofillina nel sangue deve essere monitorato quando si inizia il trattamento con metotrexato.

Durante il trattamento con metotrexato si deve evitare un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bevande analcoliche contenenti caffeina, tè nero), poiché ciò potrebbe ridurre l'efficacia del metotrexato a causa dell'interazione tra metotrexato e metixantina sui recettori dell'adenosina.

Si deve considerare l'interazione farmacocinetica tra metotrexato, farmaci anticonvulsivanti (riduzione del livello di metotrexato nel sangue) e 5-fluorouracile (aumento del tempo di dimezzamento del 5-fluorouracile).

Farmaci con elevato grado di legame alle proteine plasmatiche

Salicilati, fenilbutazone, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, derivati dell'amidopirina, sulfonamidi e acido paraamminobenzoico possono dislocare il metotrexato dalle proteine plasmatiche, aumentandone così la biodisponibilità (aumento indiretto della dose).

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e FANS

Probenecid e acidi organici deboli, come i diuretici ad ansa e i pirazoli (fenilbutazone), possono rallentare l'eliminazione del metotrexato, determinando un aumento della sua concentrazione nel siero e un potenziamento della tossicità ematologica.

Mercaaptopurina

L'uso concomitante di mercaptopurina e metotrexato può aumentare la concentrazione plasmatica di mercaptopurina. Pertanto, l'uso concomitante può richiedere un aggiustamento della dose.

Il metotrexato deve essere usato con cautela in combinazione con immunomodulatori durante interventi ortopedici, quando la vulnerabilità alle infezioni aumenta.

L'uso di ossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati e porta a una tossicità aumentata, con conseguente soppressione imprevedibile e grave della funzione del midollo osseo e stomatite. Per ridurre l'intensità di tali effetti è necessaria l'amministrazione di folinato di calcio. Si deve evitare l'uso concomitante di metotrexato e ossido di azoto.

La colestiramina può potenziare l'eliminazione extrarenale del metotrexato interferendo con il processo di circolazione enteroepatica.

Nell'uso concomitante con altri farmaci citostatici, il clearance del metotrexato può ridursi.

Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

A causa del possibile effetto sul sistema immunitario, l'uso del metotrexato può portare a risultati errati nei test di vaccinazione e nei test di laboratorio (procedure immunologiche per rilevare la risposta immunitaria). Durante il trattamento con metotrexato non si devono effettuare vaccinazioni con vaccini vivi (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il paziente deve essere informato chiaramente che il medicinale deve essere somministrato una volta alla settimana e non quotidianamente, e che deve essere stabilito un giorno fisso della settimana come giorno dell'iniezione. Il medico deve indicare il giorno della somministrazione sulla ricetta. È necessario informare i pazienti sull'importanza di seguire lo schema terapeutico una volta alla settimana e sul fatto che l'assunzione errata della dose raccomandata ogni giorno ha portato a tossicità letale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Sovradosaggio»).

I pazienti in trattamento devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio medico al fine di individuare segni di effetti tossici o reazioni avverse e, se possibile, valutarli rapidamente. Pertanto, il metotrexato deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di un medico con adeguata conoscenza ed esperienza nel trattamento con antimetaboliti.

A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, il medico deve informare il paziente di tutti i rischi (inclusi i primi segni e sintomi di tossicità) associati all'uso di Metotrexato Rompharm e sulle misure di sicurezza raccomandate.

I pazienti in trattamento devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio medico per individuare segni di effetti tossici o reazioni avverse (inclusi test di laboratorio regolari).

Dopo l'interruzione del metotrexato, gli effetti collaterali insorti durante il trattamento non sempre regrediscono completamente.

La somministrazione di dosi superiori a 20 mg settimanali è associata a un significativo aumento dell'effetto tossico, in particolare con inibizione della funzione del midollo osseo.

È stato riportato che il metotrexato può avere effetti negativi sulla funzione riproduttiva, causando oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante il trattamento e per un breve periodo dopo l'interruzione. Inoltre, il trattamento con questo medicinale può causare alterazioni della fertilità influendo sulla spermatogenesi e sull'ovogenesi durante il periodo di assunzione; questi effetti si sono dimostrati reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teraotogenicità – rischio riproduttivo

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti e malformazioni fetali. Pertanto, il medico deve informare i pazienti (donne e uomini) in età fertile di tutti i possibili rischi associati all'assunzione del medicinale (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»). La mancanza di gravidanza deve essere confermata prima dell'inizio del trattamento con metotrexato. Donne e uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Poiché il metotrexato può causare alterazioni gravi e irreversibili della formazione dello sperma, agli uomini si raccomanda di considerare la possibilità di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento.

Nella manipolazione del medicinale devono essere seguite le norme di sicurezza per sostanze citotossiche. È necessario adottare misure per evitare il contatto delle soluzioni di metotrexato con la pelle e le mucose. Si devono utilizzare guanti protettivi e occhiali. Se il medicinale dovesse comunque entrare in contatto con la pelle o le mucose, l'area interessata deve essere immediatamente lavata abbondantemente con acqua.

Monitoraggio medico raccomandato e misure di sicurezza

In caso di psoriasi

A causa del rischio di reazioni tossiche gravi (potenzialmente letali), il metotrexato deve essere utilizzato solo in pazienti con psoriasi grave e refrattaria, che non rispondono adeguatamente ad altre terapie.

Prima dell'inizio del trattamento o in caso di ripresa del trattamento con metotrexato dopo una pausa

Devono essere eseguiti esami ematologici e biochimici completi con formula leucocitaria differenziata, conta delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, livelli sierici di albumina, radiografia del torace e valutazione della funzionalità renale. In base alle indicazioni cliniche, devono essere effettuati esami per escludere tubercolosi ed epatite.

Durante il trattamento con metotrexato (nelle prime due settimane: una volta alla settimana; nel mese successivo: ogni due settimane; successivamente, in base al numero di leucociti e alla stabilità dello stato del paziente: almeno una volta al mese per i successivi 6 mesi e poi non meno di una volta ogni tre mesi; in caso di aumento della dose, è opportuno aumentare la frequenza dei controlli) devono essere effettuati i seguenti esami. I pazienti, specialmente quelli anziani, devono essere sottoposti a controlli frequenti per individuare precocemente segni di tossicità.

1. Esame della cavità orale e della gola per individuare alterazioni della mucosa.
2. Emocromo completo con formula leucocitaria differenziata e conta delle piastrine.

Il metotrexato può inibire l'emopoiesi, causando anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. I primi segni di queste complicanze potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, grave astenia, emorragie nasali e cutanee. È stata riportata anemia megaloblastica, specialmente durante trattamenti prolungati in pazienti anziani. L'inibizione dell'emopoiesi indotta dal metotrexato può insorgere improvvisamente anche con dosi apparentemente sicure. Qualsiasi riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine richiede l'interruzione immediata del medicinale e un trattamento di supporto appropriato. Si raccomanda vivamente ai pazienti di segnalare qualsiasi sintomo indicativo di infezione. È necessario monitorare attentamente il numero di piastrine nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci ematotossici (ad esempio, leflunomide).

Nel caso di trattamenti prolungati con metotrexato, è necessario effettuare una biopsia del midollo osseo.

1. Test di funzionalità epatica.

Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto in caso di deviazioni persistenti o significative dai valori normali nei test di funzionalità epatica, in altri esami non invasivi della fibrosi epatica o in caso di biopsia epatica.

Un aumento temporaneo dei livelli delle transaminasi da due a tre volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 13-20% dei pazienti. Un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici e/o una riduzione dei livelli sierici di albumina possono indicare una grave epatotossicità. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Le alterazioni istologiche, la fibrosi e più raramente la cirrosi epatica possono manifestarsi senza alterazioni dei parametri di funzionalità epatica. Sono stati riportati casi di cirrosi epatica con transaminasi nei limiti normali. Pertanto, si devono considerare metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio dello stato del fegato, oltre ai test di funzionalità epatica. La biopsia epatica deve essere valutata caso per caso, tenendo conto delle patologie concomitanti, della storia clinica e dei rischi associati alla procedura. I fattori di rischio per l'epatotossicità includono un consumo eccessivo di alcol in passato, aumento persistente degli enzimi epatici, malattie epatiche anamnestiche, malattie epatiche ereditarie in famiglia, diabete mellito, obesità, esposizione precedente a farmaci epatotossici o sostanze chimiche e un trattamento prolungato con metotrexato.

Durante il trattamento con metotrexato non devono essere prescritti farmaci epatotossici aggiuntivi, salvo in caso di effettiva necessità. Si deve evitare l'assunzione di alcol (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci epatotossici, è necessario monitorare attentamente i livelli degli enzimi epatici.

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente è necessaria particolare cautela, poiché durante il trattamento con metotrexato, in singoli casi, si è sviluppata cirrosi epatica senza aumento delle transaminasi.

1. Test di funzionalità renale e analisi delle urine (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

In caso di aumento della creatinina sierica, è necessario ridurre la dose del medicinale. Se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, non deve essere proseguito il trattamento con metotrexato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»). Poiché il metotrexato viene principalmente escreto nelle urine, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato, con conseguenti reazioni avverse gravi. È necessario ridurre la dose e monitorare attentamente i pazienti nei quali è possibile un'alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani). Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con farmaci che riducono l'escrezione del metotrexato, che hanno effetti nefrotossici (in particolare FANS) o che agiscono sul sistema emopoietico. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è raccomandato l'uso concomitante di metotrexato e FANS. Il trattamento con metotrexato può causare un peggioramento dei parametri renali con aumento di alcuni parametri di laboratorio (creatinina, urea e acido urico nel siero) e insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. La disidratazione può inoltre potenziare l'effetto tossico del metotrexato.

1. Esame del sistema respiratorio.

È necessario monitorare attentamente i sintomi di possibili alterazioni della funzionalità polmonare e, se necessario, effettuare test di funzionalità polmonare. Può svilupparsi una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso con eosinofilia; sono stati riportati anche casi letali. I sintomi tipici nei pazienti con malattia polmonare indotta da metotrexato includono dispnea, tosse (soprattutto secca e non produttiva), dolore toracico, febbre e la presenza di infiltrati all'esame radiografico del torace. I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare polmonite e devono essere consigliati di rivolgersi immediatamente al medico in caso di tosse persistente o dispnea.

Inoltre, sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare con l'uso di metotrexato in indicazioni reumatologiche e affini. Questa emorragia può essere associata a vasculite e ad altre patologie comorbide. In caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare, è necessario effettuare rapidamente un esame per confermare la diagnosi.

In tali casi, il metotrexato deve essere interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un attento esame per escludere la possibilità di infezioni e neoplasie (inclusa la radiografia del torace). In caso di malattia polmonare indotta da metotrexato, si deve iniziare una terapia con corticosteroidi. Successivamente, il trattamento con metotrexato non deve essere ripreso.

Le malattie polmonari indotte da metotrexato non sono sempre completamente reversibili.

Le malattie polmonari richiedono una diagnosi rapida e l'interruzione del metotrexato.

Le malattie polmonari indotte da metotrexato, come la polmonite, possono insorgere improvvisamente e in qualsiasi fase del trattamento, non sempre regrediscono completamente e sono state osservate con tutte le dosi terapeutiche (inclusa la bassa dose di 7,5 mg/settimana).

Durante il trattamento con metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis jirovecii, che può portare a esiti letali. In caso di sintomi di alterazione della funzionalità polmonare, si deve considerare la possibilità di polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità polmonare è necessaria particolare cautela nell'uso di metotrexato.

Particolare cautela è necessaria nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come l'herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa della loro possibile riattivazione.

1. Effetto sul sistema immunitario.

A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può ridurre la risposta alla vaccinazione e influire sui risultati degli esami immunologici. Non si devono somministrare vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato a causa del rischio aumentato di infezione.

Neoplasie

Sono stati riportati casi di linfomi maligni in pazienti che assumevano basse dosi di metotrexato. A volte questi regrediscono dopo l'interruzione del metotrexato. In tali casi, si deve inizialmente interrompere il trattamento con metotrexato. Se non si verifica regressione spontanea del linfoma, si inizia una terapia con farmaci citotossici.

Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («terzo spazio»), come ascite o versamento pleurico, la durata della semivita plasmatica del metotrexato è aumentata. È necessario eliminare il versamento pleurico o l'ascite prima dell'inizio del trattamento con metotrexato.

Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea e stomatite, possono aumentare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'aumento della sua concentrazione. In tali casi, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino alla risoluzione di tali sintomi.

È estremamente importante identificare i pazienti con possibile aumento della concentrazione di metotrexato entro 48 ore dalla somministrazione, poiché altrimenti l'effetto tossico del metotrexato può diventare irreversibile.

La diarrea e lo stomatite ulcerosa possono essere manifestazioni di effetti tossici e richiedono la sospensione temporanea del trattamento; altrimenti, può svilupparsi enterite emorragica con esito letale per perforazione intestinale.

In caso di vomito con sangue, feci nere o presenza di sangue nelle feci, il trattamento deve essere interrotto.

Integratori vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'efficacia del trattamento con metotrexato. L'assunzione di integratori contenenti acido folico può mascherare i sintomi di carenza di vitamina B12, specialmente negli adulti di età superiore a 50 anni. La carenza di folati può aumentare la tossicità del metotrexato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono state riportate gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dopo somministrazione singola o ripetuta di metotrexato.

Fotosensibilizzazione

In alcuni pazienti trattati con metotrexato è stata osservata fotosensibilizzazione, manifestata come reazione simile a una scottatura solare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve evitare l'esposizione a luce solare intensa o raggi UV, salvo in caso di indicazioni mediche. I pazienti devono utilizzare adeguate protezioni solari per prevenire l'esposizione a luce solare intensa.

Dermatiti e scottature solari indotte da radiazioni possono ripresentarsi durante il trattamento con metotrexato (cosiddette reazioni di memoria).

Le lesioni psoriasiche possono peggiorare sotto l'effetto delle radiazioni UV durante l'uso concomitante di metotrexato.

L'uso di metotrexato non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa della mancanza di informazioni sufficienti sull'efficacia e la sicurezza (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sono stati riportati casi di encefalopatia/leucoencefalopatia in pazienti oncologici trattati con metotrexato, e il loro insorgere non può essere escluso nei pazienti non oncologici.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti trattati con metotrexato, soprattutto in caso di uso concomitante con altri immunosoppressori. La LMP può avere esiti fatali. Questo aspetto deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti immunocompromessi con peggioramento di sintomi neurologici preesistenti o comparsa di nuovi sintomi neurologici.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi nelle donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine dello stesso (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»). Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di malformazioni congenite associato al metotrexato e deve essere esclusa con certezza la gravidanza mediante misure appropriate, ad esempio un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti in base alle esigenze cliniche (ad esempio, dopo qualsiasi interruzione nell'uso di contraccettivi). Ai pazienti in età fertile si devono fornire consulenze sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza.

Contraccezione negli uomini

Non è noto se il metotrexato sia presente nello sperma. Studi sugli animali hanno dimostrato che il metotrexato è genotossico; pertanto, non si può escludere completamente il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti dopo assunzione da parte del padre di metotrexato a bassa dose (inferiore a 30 mg/settimana). Per quanto riguarda dosi più elevate, non ci sono dati sufficienti per valutare i rischi di malformazioni congenite o aborti.

A scopo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o ai loro partner di utilizzare metodi contraccettivi sicuri durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento con metotrexato. Gli uomini non devono donare sperma durante il trattamento con metotrexato né nei 3 mesi successivi alla sua interruzione.

Gravidanza

L'uso di metotrexato è controindicato durante la gravidanza per indicazioni non oncologiche (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Misure di sicurezza particolari»).

Se una donna rimane incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla sua interruzione, si deve fornire consulenza medica sul rischio di effetti dannosi sul feto legati al trattamento e si deve effettuare un'ecografia per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali, il metotrexato ha mostrato tossicità riproduttiva, specialmente durante il primo trimestre di gravidanza. Il metotrexato ha effetto teratogeno nell'uomo; sono stati riportati casi di morte fetale e/o malformazioni congenite (ad esempio, cranio-facciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e malformazioni degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno umano che aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza.

• Sono stati riportati aborti spontanei nel 42,5% delle donne incinte trattate con metotrexato a basse dosi (inferiori a 30 mg/settimana), rispetto al 22,5% delle pazienti trattate con altri farmaci.
• Malformazioni congenite maggiori si sono verificate nel 6,6% dei neonati di madri trattate con metotrexato a bassa dose (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei neonati di pazienti trattate con altri farmaci.

Non ci sono dati sufficienti sull'effetto del metotrexato durante la gravidanza a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma si prevedono tassi più elevati di aborti spontanei e malformazioni congenite.

Sono stati riportati casi di gravidanze normali, a condizione che il metotrexato sia stato interrotto prima del concepimento.

Periodo di allattamento

Poiché il metotrexato passa nel latte materno e può causare effetti tossici nei neonati allattati, l’allattamento al seno durante il trattamento con metotrexato è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Se l'uso del medicinale in questo periodo è necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Fertilità

Il metotrexato influenza la spermatogenesi e l'ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che il metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Questi effetti sono nella maggior parte dei casi reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Metotrexato Rompharm ha un effetto debole sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Durante il trattamento con metotrexato possono manifestarsi effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale come affaticamento e confusione mentale.

Modalità e posologia.

Metotrexato Rompharm può essere prescritto solo da medici esperti nell'uso del metotrexato e che conoscono tutti i rischi associati alla terapia con questo medicinale.

Metotrexato Rompharm deve essere somministrato una volta alla settimana.

Il paziente (o la persona che si prende cura di lui) deve essere informato chiaramente che Metotrexato Rompharm deve essere assunto una volta alla settimana, e ciò deve essere ribadito ogni volta che viene emessa una nuova ricetta o dispensato il medicinale.

Stabilire un giorno fisso della settimana come giorno dell'iniezione.

Informare il paziente (o la persona che si prende cura di lui) sui segni di sovradosaggio di metotrexato e sottolineare l'importanza di consultare immediatamente un medico in caso di sospetto sovradosaggio.

La supervisione generale del paziente deve essere effettuata da personale medico qualificato. Tuttavia, in determinati casi, il medico può decidere che il paziente è in grado di somministrarsi autonomamente il medicinale. In tal caso, il medico deve provvedere a un'adeguata formazione del paziente prima della prescrizione del farmaco.

Pazienti adulti affetti da artrite reumatoide

Si raccomanda la somministrazione parenterale di una dose di prova una settimana prima dell'inizio del trattamento, al fine di individuare eventuali reazioni avverse di tipo idiopatico.

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato, da somministrare per via sottocutanea una volta alla settimana. A seconda dell'andamento della malattia e della tollerabilità del farmaco, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg ogni settimana. Non si deve superare la dose massima settimanale di 25 mg. Inoltre, la somministrazione di dosi superiori a 20 mg alla settimana è associata a un significativo aumento dell'effetto tossico, in particolare con soppressione della funzione del midollo osseo.

Generalmente, la risposta al trattamento può essere osservata dopo circa 4-8 settimane. Una volta raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose di mantenimento più bassa efficace. Dopo l'interruzione della terapia, può verificarsi una recidiva dell'artrite reumatoide. Il trattamento dell'artrite reumatoide con metotrexato è una terapia prolungata. La durata del trattamento è stabilita dal medico.

Bambini a partire dai 3 anni di età affetti da artrite idiopatica giovanile di tipo poliarticolare

La dose raccomandata è di 10-15 mg/m² di superficie corporea, una volta alla settimana. In caso di risposta inadeguata, la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m² di superficie corporea, una volta alla settimana. Si deve prendere in considerazione anche un aumento della frequenza del monitoraggio in caso di aumento della dose.

A causa della mancanza di informazioni affidabili sull'uso endovenoso di metotrexato nei bambini e negli adolescenti, il metotrexato deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare.

Questo gruppo di pazienti deve essere trattato sotto la supervisione di un reumatologo esperto nell'uso del farmaco in bambini e adolescenti.

L'uso di Metotrexato Rompharm nel trattamento di bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato, poiché mancano dati sull'efficacia e sulla sicurezza in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Particolari avvertenze per l'uso»).

Dosi per i pazienti affetti da psoriasi vulgaris e artrite psoriasica

Si raccomanda la somministrazione parenterale di prova di 5-10 mg di metotrexato una settimana prima dell'inizio della terapia, al fine di individuare eventuali effetti indesiderati di tipo idiopatico.

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato, da somministrare una volta alla settimana per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. La dose può essere aumentata gradualmente, ma non si deve superare la dose settimanale di 25 mg di metotrexato. L'assunzione di dosi superiori a 20 mg/settimana può essere accompagnata da un significativo aumento della tossicità, in particolare con soppressione del midollo osseo. Generalmente, la risposta al trattamento può essere osservata dopo circa 2-6 settimane. In base alla sintomatologia clinica e ai parametri di laboratorio, il trattamento viene poi proseguito o interrotto.

Dopo aver raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile. L'uso di dosi superiori a 25 mg può essere clinicamente giustificato, ma la dose settimanale massima di metotrexato non deve superare i 30 mg, a causa del notevole aumento della tossicità del farmaco.

Il trattamento della psoriasi vulgaris e dell'artrite psoriasica con metotrexato rappresenta una terapia prolungata. La durata del trattamento è stabilita dal medico.

Pazienti con insufficienza renale

Il medicinale Metotrexato Rompharm deve essere prescritto con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). La dose deve essere aggiustata come segue:

Pazienti con insufficienza epatica

Metotrexato Rompharm deve essere somministrato con particolare cautela oppure non deve essere somministrato affatto ai pazienti con grave malattia epatica preesistente o con anamnesi di malattia epatica, specialmente se tale malattia è associata ad abuso di alcol.

Se il livello di bilirubina è >5 mg/dl (85,5 µmol/l), l'uso di metotrexato è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Pazienti anziani

Poiché con l'età peggiorano la funzionalità epatica e renale e si riducono le riserve di folati, può essere opportuno ridurre il dosaggio nei pazienti anziani.

Pazienti con spazio liquido extracellulare di terzo tipo (versamento pleurico, ascite)

Poiché nei pazienti con spazio liquido extracellulare di terzo tipo la semivita di eliminazione di Metotrexato Rompharm può essere prolungata fino a quattro volte rispetto alla norma, può rendersi necessaria una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione

Il contenuto di una siringa preriempita è destinato all'uso monouso.

Metotrexato Rompharm, soluzione iniettabile, può essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa o sottocutanea. Nei bambini (dai 3 anni) e negli adolescenti, utilizzare solo iniezioni sottocutanee o intramuscolari. Nei pazienti adulti, la somministrazione deve avvenire tramite iniezione endovenosa in bolo.

La durata del trattamento è stabilita dal medico.

Metotrexato Rompharm, soluzione iniettabile, deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione. Solo la soluzione limpida, priva di particelle visibili, è adatta all'uso.

È necessario adottare misure precauzionali (utilizzando guanti e occhiali protettivi) per evitare il contatto delle soluzioni di metotrexato con la pelle e le membrane mucose. Se il medicinale dovesse comunque entrare in contatto con la pelle o le membrane mucose, la zona interessata deve essere immediatamente lavata con abbondante acqua (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Attenzione:

Quando si passa dalla somministrazione orale a quella parenterale, può essere necessario ridurre il dosaggio a causa della diversa biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazione orale.

È possibile aggiungere acido folico o acido folinico secondo le attuali linee guida terapeutiche.

Bambini.

Il medicinale viene utilizzato nei bambini a partire dai 3 anni per la forma poliarticolare di artrite giovanile (idiopatica).

L'uso del medicinale per il trattamento di bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato, poiché mancano dati sull'efficacia e sulla sicurezza del suo impiego in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Segni di sovradosaggio. Gli effetti tossici indesiderati del metotrexato riguardano principalmente il sistema ematopoietico e il tratto gastrointestinale. I sintomi includono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, soppressione del midollo osseo, infiammazione delle mucose, stomatite, formazione di ulcere nella cavità orale, nausea, vomito, formazione di ulcere e sanguinamenti nel tratto gastrointestinale. In alcuni pazienti, i sintomi di sovradosaggio erano assenti. Sono stati riportati casi fatali dovuti a setticemia, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

Trattamento in caso di sovradosaggio. Il folinato di calcio rappresenta un antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato.

In caso di sovradosaggio accidentale, il folinato di calcio deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in una dose pari o superiore alla dose di metotrexato, entro un'ora dall'assunzione di metotrexato. Successivamente, devono essere somministrate ulteriori dosi di folinato di calcio finché la concentrazione di metotrexato nel siero non scende al di sotto di 10–7 mol/l.

In caso di sovradosaggio significativo, può essere necessario idratare il paziente e alcalinizzare l'urina per prevenire la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. L'emodialisi standard e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato. Un'eliminazione efficace del metotrexato può essere ottenuta mediante emodialisi intermittente intensiva, utilizzando dializzatori ad alta permeabilità («high-flux»).

Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare, artrite psoriasica o psoriasi vulgaris, la somministrazione di acido folico o acido folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, infiammazione della mucosa orale, perdita di capelli e aumento dei livelli degli enzimi epatici), vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Prima della somministrazione di prodotti contenenti acido folico, si raccomanda di monitorare il livello di vitamina B12, poiché l'acido folico può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente negli adulti di età superiore ai 50 anni.

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono generalmente dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla durata del trattamento con metotrexato. Poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche con basse dosi e in qualsiasi fase della terapia, è necessario un costante monitoraggio da parte del medico.

La maggior parte degli effetti collaterali è reversibile se riconosciuta tempestivamente. Tuttavia, in singoli casi, reazioni avverse gravi possono portare a morte improvvisa.

Le ulcere della mucosa orale sono solitamente il primo segno di tossicità.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, a seconda della loro gravità e intensità, è necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento e adottare le misure appropriate (vedere la sezione «Sovradosaggio»). La ripresa del trattamento con metotrexato deve essere effettuata con cautela, dopo un'accurata valutazione della sua necessità, poiché è possibile un ripetersi della tossicità.

Le reazioni avverse più gravi dell'uso del medicinale Metotrexato Rompharm comprendono trombocitopenia, leucopenia, cefalea, capogiri, tosse, perdita di appetito, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato), aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, alopecia, riduzione del clearance della creatinina, astenia e malessere generale.

Le reazioni avverse più gravi dell'uso del medicinale comprendono soppressione del midollo osseo, tossicità polmonare, epatotossicità, nefrotossicità, neurotossicità, tromboembolia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson.

Le reazioni avverse più studiate sono la soppressione del sistema emopoietico e i disturbi gastrointestinali.

La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è stata definita come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, <1/10), non frequente (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

frequente – herpes zoster;

non frequente – infezioni opportuniste (che in alcuni casi possono essere letali);

raro – sepsi (inclusi esiti letali);

molto raro – epatite erpetica, criptococcosi, istoplasmosi, infezioni da citomegalovirus (inclusa polmonite), herpes simplex disseminato, nocardiosi, polmonite da Pneumocystis jirovecii;

frequenza non nota – polmonite, riattivazione dell'infezione da epatite B, peggioramento dell'infezione da epatite C.

Patologie del sistema cardiaco:

molto raro – pericardite, pericardite essudativa, tamponamento cardiaco.

Patologie del sistema emopoietico e linfatico:

molto frequente – trombocitopenia, leucopenia;

frequente – anemia, pancitopenia, soppressione della funzione del midollo osseo, agranulocitosi;

raro – anemia megaloblastica;

molto raro – anemia aplastica, linfadenopatia (parzialmente reversibile), disturbi linfoproliferativi, eosinofilia, neutropenia.

Patologie del sistema immunitario:

non frequente – reazioni allergiche, shock anafilattico, immunosoppressione;

molto raro – ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

non frequente – diabete mellito.

Disturbi psichiatrici:

non frequente – depressione;

raro – alterazioni dell'umore, disturbi temporanei della percezione.

Patologie del sistema nervoso:

molto frequente – cefalea, capogiri;

frequente – sonnolenza, parestesia;

non frequente – emiparesi, confusione mentale, convulsioni, encefalopatia/leucoencefalopatia;

raro – paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia;

molto raro – debolezza muscolare e dolore agli arti, alterazioni del gusto (sapore metallico in bocca), meningite asettica acuta con sindrome meningea (paralisi, vomito), sindrome dei nervi cranici;

frequenza non nota – neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stordimento, atassia, aumento della pressione del liquido cerebrospinale, demenza.

Patologie della vista:

frequente – congiuntivite;

raro – disturbi visivi, grave trombosi delle vene retiniche;

molto raro – edema periorbitale, blefarite, epifora, fotofobia, cecità temporanea, perdita della vista;

frequenza non nota – retinopatia.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi):

non frequente – linfoma maligno;

frequenza non nota – cancro della pelle (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Patologie del sistema vascolare:

non frequente – vasculite, vasculite allergica;

raro – ipotensione, fenomeni tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa, trombosi dei vasi cerebrali, tromboflebite, trombosi venosa profonda).

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico:

molto frequente – tosse;

frequente – complicanze polmonari dovute a alveolite interstiziale/pneumonite, che possono essere letali (indipendentemente dalla dose e dalla durata del trattamento con metotrexato);

non frequente – fibrosi polmonare, versamento pleurico;

raro – faringite, insufficienza respiratoria, embolia polmonare;

molto raro – malattia polmonare interstiziale cronica, asma bronchiale e reazioni simili con tosse, dispnea, alterazioni patologiche nei test di funzionalità polmonare;

frequenza non nota – emorragie alveolari polmonari, ipossia.

Patologie gastrointestinali:

molto frequente – perdita di appetito, diarrea (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato), nausea, vomito, dolore addominale, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato);

non frequente – pancreatite, ulcere e sanguinamenti gastrointestinali;

raro – enterite, gengivite, melena;

molto raro – ematemesi;

frequenza non nota – peritonite non infettiva, megacolon tossico, perforazione intestinale, glossite.

Patologie epatiche e biliari:

molto frequente – aumento dell'attività degli enzimi epatici (ALT (GPT), AST (GOT)), della fosfatasi alcalina e della bilirubina;

non frequente – epatotossicità, steatosi epatica, fibrosi epatica cronica e cirrosi epatica, riduzione dell'albumina sierica;

raro – epatite acuta;

molto raro – necrosi epatica acuta, degenerazione epatica acuta, insufficienza epatica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

molto frequente – alopecia;

frequente – esantema, eritema, prurito, ulcere cutanee;

non frequente – reazioni di fotosensibilizzazione (reazioni simili a scottature solari dovute a ipersensibilità della pelle alla luce solare); reazioni tossiche gravi: eruzioni erpetiche cutanee, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); orticaria, aumento della pigmentazione cutanea, nodulosi, lesioni dolorose delle placche psoriasiche (le lesioni psoriasiche possono peggiorare con l'esposizione a UV durante il trattamento concomitante con metotrexato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), alterazioni della guarigione delle ferite;

raro – acne, aumento della pigmentazione ungueale, onicolisi, acneiforme, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni eritematose;

molto raro – paronichia acuta, foruncolosi, teleangectasie;

frequenza non nota – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dermatite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non frequente – artralgia, mialgia, osteoporosi;

raro – fratture da stress;

frequenza non nota – osteonecrosi, osteonecrosi della mandibola (secondaria a disturbi linfoproliferativi).

Patologie renali e urinarie:

molto frequente – riduzione del clearance della creatinina;

non frequente – nefropatia, insufficienza renale, cistite e ulcere della vescica (possibilmente con ematuria), disturbi della minzione, disuria, oliguria, anuria;

raro – iperuricemia, aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, azotemia;

molto raro – ematuria, proteinuria.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione:

molto frequente – astenia;

non frequente – piressia;

frequenza non nota – dolore toracico, brividi, necrosi nel sito di iniezione.

Gravidanza, complicanze post-parto e perinatali:

non frequente – malformazioni fetali;

raro – aborto;

molto raro – morte fetale.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella:

non frequente – infiammazione e ulcere vaginali;

raro – oligospermia transitoria, alterazioni mestruali transitorie;

molto raro – alterazioni dell'ovogenesi/spermatogenesi, cicli mestruali irregolari, perdita di libido, impotenza, secrezioni vaginali, sterilità, ginecomastia;

frequenza non nota – disfunzione del sistema genito-urinario.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Linforoma o disturbi linfoproliferativi:

sono stati riportati singoli casi di linfoma e altri disturbi linfoproliferativi, che in alcuni casi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento con metotrexato.

Dopo somministrazione intramuscolare di metotrexato, possono generalmente verificarsi effetti indesiderati (sensazione di bruciore, formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione. La somministrazione sottocutanea di metotrexato è ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali che scompaiono durante il trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, Metotrexato Rompharm non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezione.

0,75 ml o 1 ml o 1,5 ml o 2 ml in siringa preriempita; 1 siringa in blister; 1 blister con ago monouso in confezione cartonata.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore/detentore dell'autorizzazione.

K.T. Rompharm Company S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Strada Eroilor nr. 1A, Otopeni, 075100, distretto di Ilfov, Romania – edifici Rompharm 1 e Rompharm 2.