Metortrit Rompharm

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Metortrit Rompharm

SkÅ ad:

substancja czynna: methotrexate;

1 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, roztwór 2 M sodu wodorotlenku, roztwór 1 M sodu wodorotlenku, woda do iniekcji.

PostaÄ lekarska. Roztwór do wstrzykiwaÅ„.

GŠŠwne wŠaŠciwoŠci fizykochemiczne: przejrzysty roztwór żóltego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujÄ ce. Immunosupresanty. Inne immunosupresanty.

Kod ATC L04AX03.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika.

Metotrexat to antagonist kwasu foliowego, należący do klasy środków cytotoksycznych znanych jako antyfoliany. Działa poprzez konkurencyjne hamowanie enzymu dihydrofolatoreduktazy, co prowadzi do zahamowania syntezy DNA. Mechanizm działania metotreksatu w leczeniu łuszczycy, artropatii łuszczycowej i przewlekłego zapalenia stawów nie został w pełni wyjaśniony – nie wiadomo, czy jego działanie przeciwzapalne czy immunosupresyjne odpowiada za skuteczność terapeutyczną, ani jak bardzo zwiększone stężenie adenozyny w przestrzeni pozakomórkowej, wywołane przez metotreksat, przyczynia się do tego działania.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metotrexat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu w niskich dawkach (7,5–80 mg/m² powierzchni ciała) biodostępność metotreksatu wynosi średnio około 70%, jednak możliwe są znaczne różnice międzypacjentowe i wewnątrzpacjentowe (25–100%). Szczytowe stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1–2 godzin. Podawanie podskórne, dożylnie oraz domięśniowo wykazuje podobną biodostępność.

Rozkład

Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. Po rozprowadzeniu metotrexat gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminatów, które mogą być utrzymywane przez tygodnie lub miesiące. Po podaniu w niskich dawkach do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika minimalna ilość metotreksatu; po podaniu w wysokich dawkach (300 mg/kg masy ciała) do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika niewielka ilość metotreksatu (stężenie w zakresie 4–7 μg/ml). Okres półtrwania eliminacyjnego metotreksatu waha się w szerokim zakresie (3–17 godzin) i średnio wynosi 6–7 godzin. U pacjentów z trzecią przestrzenią rozprowadzenia (wylew opłucnowy, wodobrzusze) okres półtrwania metotreksatu może być nawet 4 razy dłuższy.

Metabolizm

Około 10% podanej dawki jest metabolizowanych w wątrobie. Głównym metabolitem metotreksatu jest 7-hydroksymetotreksat.

Wydalanie

Wydalanie metotreksatu odbywa się głównie w postaci niezmienionej, przede wszystkim przez nerki, drogą filtracji kłębuszkowej i sekrecji czynnej w kanalikach bliższych. Z żółcią wydala się około 5–20% metotreksatu oraz 1–5% 7-hydroksymetotreksatu. Obserwuje się wyraźną enterohepatalną recyrkulację metotreksatu.

W przypadku niewydolności nerek wydalanie metotreksatu z organizmu znacznie się opóźnia. W odniesieniu do niewydolności wątroby nie ma danych wskazujących na zmniejszenie szybkości wydalania.

Dane badań przedklinicznych dotyczące bezpieczeństwa

Badania na zwierzętach wykazały, że metotrexat zaburza płodność, wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne na płód. Metotrexat przenika przez barierę łożyskową u szczurów i małp. Metotrexat wykazuje mutagenność in vivo i in vitro. Ponieważ badania u gryzoniów nie wykazały dowodów kancerogenności, metotreksatu nie można sklasyfikować pod względem kancerogenności dla człowieka. Badania toksyczności chronicznej u zwierząt wykazały działanie toksyczne w postaci uszkodzeń przewodu pokarmowego, mielosupresji i hepatotoksyczności.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych.
• Leczenie poliarticularnych postaci aktywnego idiopatycznego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat w ciężkiej formie, gdy odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) była niewystarczająca.
• Leczenie ciężkich postaci łuszczycy z utratą sprawności w przypadku niewystarczającej skuteczności tradycyjnych metod terapii, takich jak fototerapia, PUVA i retinoidy, a także leczenie ciężkich postaci zapalenia stawów łuszczycowego u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub inne składniki leku.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (poziom bilirubiny >5 mg/dl (85,5 μmol/l)) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Nadużywanie alkoholu.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Wcześniejsze zaburzenia układu krwiotwórczego (np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyraźna anemia).
• Ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (gruźlica, HIV lub inne zespoły niedoboru odporności).
• Stomatyt, owrzodzenia jamy ustnej oraz aktywne owrzodzenia żołądka lub jelit.
• Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Szczepienia żywymi szczepionkami w czasie leczenia metotreksatem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Specjalne środki ostrożności dotyczące pracy z lekiem i jego unieszkodliwiania muszą odpowiadać wymaganiom dotyczącym usuwania leków cytotoksycznych. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z cytotoksycznym lekiem Metortrit Rompharm ani go przyjmować (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy zachować środki ostrożności (używać ochronnych rękawiczek i okularów), aby uniknąć przypadkowego kontaktu metotreksatu z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu ze skórą należy dokładnie przemyć dotknięty obszar dużą ilością wody.

Każdy niewykorzystany lek lub zużyty materiał należy zniszczyć zgodnie z wymaganiami dotyczącymi usuwania leków cytotoksycznych.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania na zwierzętach wykazały, że NLPZ, w tym kwas salicylowy, powodują zmniejszenie wydzielania kanalikowego metotreksatu i tym samym nasilają jego działanie toksyczne. Jednak podczas badań klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowano jako leki wspomagające w leczeniu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych. Te leki mogą być nadal stosowane w ramach kompleksowej terapii reumatoidalnego zapalenia stawów równocześnie z metotreksatem w niskich dawkach, ale wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską. Opisywano poważne działania niepożądane, w tym skutki śmiertelne, niespodziewane ciężkie zahamowanie szpiku kostnego, anemię aplastyczną i toksyczność przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ i wysokich dawek metotreksatu. Jeśli istnieją takie czynniki ryzyka, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek, jednoczesne stosowanie metotreksatu i NLPZ nie jest zalecane.

L-asparaginaza

W przypadku jednoczesnego stosowania z metotreksatem antagonizuje jego działanie.

Alkohol, leki hepatotoksyczne i hematotoksyczne

Regularne spożywanie alkoholu oraz stosowanie dodatkowych leków hepatotoksycznych zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hepatotoksycznych efektów metotreksatu. Dlatego pacjentów, którzy podczas terapii metotreksatem przyjmują leki hepatotoksyczne (np. leflunomid, azatioprynę, sulfasalazynę, retinoidy), należy poddać ścisłej kontroli ze względu na możliwość nasilenia hepatotoksyczności. Podczas leczenia Metortrit Rompharm należy unikać spożywania alkoholu.

Podobna kontrola pacjentów jest również konieczna przy jednoczesnym stosowaniu leków hematotoksycznych (np. leflunomidu, metamizolu). W połączeniu leflunomidu z metotreksatem możliwe jest zwiększenie przypadków pancytopenii i hepatotoksyczności.

Leczenie skojarzone metotreksatem i retinoidami, np. acytreinem lub etretynem, zwiększa ryzyko rozwoju hepatotoksyczności.

Stosowanie dodatkowych leków hematotoksycznych zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych po metotreksacie. Jednoczesne stosowanie metamizolu i metotreksatu może nasilić działanie hematotoksyczne metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.

Antybiotyki doustne

Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i szerokospektralne antybiotyki nieabsorbujące się) mogą wpływać na obieg enterohepaticzny poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub zahamowanie bakteryjnego metabolizmu.

Antybiotyki

Takie antybiotyki jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna w pojedynczych przypadkach mogą obniżać klirens metotreksatu przez nerki, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w osoczu i nasilenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Leki działające niekorzystnie na szpik kostny

W przypadku terapii towarzyszącej lekami, które mogą wywoływać działania niepożądane na szpik kostny (np. pochodne amidopiryny, fenytoina, sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina, cyklostatyki), należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju bardziej nasilonych zaburzeń hematologicznych.

Leki powodujące niedobór folianów

W przypadku terapii towarzyszącej lekami powodującymi niedobór folianów (np. sulfonamidami, trimetoprimem/sulfametoksazolem), toksyczne działanie metotreksatu może się nasilać. Szczególna ostrożność jest również konieczna podczas leczenia pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego w organizmie.

Leki zawierające kwas foliowy lub folinowy

Suplementy witaminowe i inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą obniżać skuteczność terapii z zastosowaniem metotreksatu.

Inne leki przeciwreumatyczne

Skojarzone stosowanie z innymi lekami przeciwreumatycznymi (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną) zostało słabo zbadane, dlatego nie można wykluczyć nasilenia toksycznych efektów metotreksatu.

Sulfasalazyna

Chociaż przy skojarzonym stosowaniu z sulfasalazyną działanie metotreksatu może być potencjowane w wyniku hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może prowadzić do wzrostu częstości działań niepożądanych), w kilku badaniach klinicznych takie efekty obserwowano tylko w pojedynczych przypadkach.

Inhibitory pompy protonowej

Przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu, pantoprazolu, lansoprazolu) może występować interakcja. Omeprazol może zmniejszać klirens metotreksatu przez nerki. Zarejestrowano zgłoszenie jednego przypadku, w którym metotreksat w połączeniu z pantoprazolem hamował wydalanie przez nerki metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, powodując ból mięśni i drżenie. Wymagana jest ostrożność, szczególnie podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Napoje zawierające kofeinę, teofilinę

Metotreksat może zmniejszyć klirens teofiliny, dlatego poziom teofiliny we krwi należy monitorować po wprowadzeniu metotreksatu do terapii.

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożywania napojów zawierających kofeinę lub teofiline (kawa, napoje bezalkoholowe zawierające kofeinę, czarna herbata), ponieważ może to zmniejszyć skuteczność metotreksatu poprzez interakcję metotreksatu i metyksantyny z receptorami adenozynowymi.

Należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (obniżenie poziomu metotreksatu we krwi) oraz 5-fluorouracylem (wydłużenie okresu półtrwania 5-fluorouracylu).

Leki o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza krwi

Salicylany, fenylbutazon, fenytoina, barbiturany, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracyklina, pochodne amidopiryny, sulfonamidy i kwas paraaminobenzoesowy wypierają metotreksat z białek osocza krwi, zwiększając w ten sposób jego biodostępność (pośrednie zwiększenie dawki).

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole i NLPZ

Probenecyd oraz słabe kwasy organiczne, takie jak diuretyki pętlowe i pirazole (fenylobutazon), mogą spowalniać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia we krwi i nasilenia toksyczności hematologicznej.

6-merkaptopuryna

Skojarzone stosowanie 6-merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć stężenie 6-merkaptopuryny w osoczu. W związku z tym jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki.

Metotreksat należy stosować z ostrożnością w połączeniu z immunomodulatorami podczas przeprowadzania zabiegów ortopedycznych, gdy podatność na infekcje wzrasta.

Stosowanie tlenku azotu nasila działanie metotreksatu na metabolizm folianów i prowadzi do zwiększonej toksyczności, co skutkuje nieprzewidywalnym silnym zahamowaniem funkcji szpiku kostnego oraz stomatytą. Aby zmniejszyć nasilenie tych zjawisk, konieczne jest podawanie folynianu wapnia. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i tlenku azotu.

Kolestyramina może nasilać pozanerczowe wydalanie metotreksatu poprzez zakłócanie obiegu enterohepaticznego.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami cytotoksycznymi klirens metotreksatu może się zmniejszać.

Podczas przeprowadzania terapii promieniowaniem w czasie przyjmowania metotreksatu przez pacjenta może wzrosnąć ryzyko martwicy tkanek miękkich i kości.

Ze względu na możliwy wpływ na układ odpornościowy stosowanie metotreksatu może prowadzić do uzyskania nieprawidłowych wyników szczepień i badań laboratoryjnych (procedury immunologiczne służące do rejestrowania odpowiedzi immunologicznej). W czasie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenta należy dokładnie poinformować, że lek należy stosować raz w tygodniu, a nie codziennie, oraz ustalić stały dzień tygodnia jako dzień wstrzyknięcia. Lekarz powinien wskazać dzień przyjęcia na receptie. Należy poinformować pacjentów o konieczności przestrzegania schematu leczenia raz w tygodniu oraz o tym, że przypadkowe przyjmowanie zalecanej dawki codziennie prowadziło do śmiertelnej toksyczności (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przedawkowanie”).

Pacjentów poddawanych leczeniu należy dokładnie obserwować w celu wykrycia objawów efektów toksycznych lub działań niepożądanych oraz, jeśli to możliwe, szybkiej ich oceny. Z tego względu metotreksat należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie w prowadzeniu terapii antymetabolitami.

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych lekarz powinien poinformować pacjenta o wszystkich ryzykach (w tym o wczesnych objawach i objektywnych objawach działania toksycznego) związanych ze stosowaniem Metortrit Rompharm oraz o zalecanych środkach bezpieczeństwa.

Pacjentów poddawanych leczeniu należy dokładnie obserwować w celu wykrycia objawów efektów toksycznych lub działań niepożądanych (w tym poprzez regularne badania laboratoryjne).

Po odstawieniu metotreksatu nie zawsze całkowicie ustępują działania niepożądane, które wystąpiły po jego stosowaniu.

Podawanie dawek przekraczających 20 mg tygodniowo wiąże się ze znacznym wzrostem toksyczności, szczególnie z hamowaniem funkcji szpiku kostnego.

Donoszono, że metotreksat może negatywnie wpływać na funkcję rozrodczą, powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego oraz amenoreę podczas terapii i przez krótki okres po jej zakończeniu. Leczenie lekiem może również powodować zaburzenia płodności, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie jego przyjmowania; te efekty miały charakter odwracalny po zakończeniu leczenia.

Teratogenność – ryzyko rozrodcze

Metotreksat powoduje toksyczność embrionalną, poronienia i wady rozwojowe u płodu. W związku z tym lekarz powinien uprzedzić pacjentów (kobiety i mężczyzn) w wieku rozrodczym o wszystkich możliwych ryzykach związanych ze stosowaniem leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Brak ciąży należy potwierdzić przed zastosowaniem metotreksatu. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia oraz przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Ponieważ metotreksat może prowadzić do ciężkich i nieodwracalnych zmian patologicznych w tworzeniu się plemników, mężczyźni powinni uzyskać informację o możliwości kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Podczas manipulowania lekiem należy przestrzegać zasad postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Należy podjąć środki ostrożności w celu zapobiegania przedostaniu się roztworów metotreksatu na skórę i błony śluzowe. Należy stosować ochronne rękawiczki i okulary ochronne. Jeśli lek jednak przedostanie się na skórę lub błony śluzowe, dotknięty obszar należy natychmiast przemyć dużą ilością wody.

Zalecane monitorowanie medyczne i środki bezpieczeństwa

Przy łuszczycy

Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych reakcji toksycznych (które mogą być śmiertelne), metotreksat należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie łuszczycą, którzy nie odpowiadają odpowiednio na inne formy terapii.

Przed rozpoczęciem terapii lub ponownym zastosowaniem metotreksatu po przerwie

Należy przeprowadzić ogólny i biochemiczny przegląd krwi z różnicowaniem liczby płytek krwi, enzymów wątrobowych, bilirubiny, stężenia albuminy w surowicy, rentgenologiczne badanie klatki piersiowej oraz badanie funkcji nerek. Wskazane klinicznie są badania w kierunku gruźlicy i zapalenia wątroby w celu ich wykluczenia.

W trakcie leczenia metotreksatem (przez pierwsze dwa tygodnie – raz w tygodniu, przez następny miesiąc – co dwa tygodnie, następnie, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta – co najmniej raz na miesiąc przez następne 6 miesięcy i nie rzadziej niż co 3 miesiące dalej; przy zwiększeniu dawek zaleca się częstsze badania) należy przeprowadzać poniższe badania. Pacjentów, szczególnie w starszym wieku, należy badać pod kątem wczesnych objawów toksyczności w krótkich odstępach czasu.

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błony śluzowej.
2. Rozszerzone ogólne badanie krwi z różnicowaniem liczby płytek krwi.

Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując anemię, anemię aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię. Pierwszymi objawami tych zagrażających życiu powikłań mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, objawy grypopodobne, silne osłabienie, krwawienia z nosa i skóry. Donoszono o anemii megaloblastycznej, szczególnie podczas długotrwałego leczenia u pacjentów w starszym wieku. Hamowanie hematopoezy spowodowane metotreksatem może wystąpić nagle przy stosowaniu pozornie bezpiecznych dawek. Każde istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego odstawienia leku i podjęcia odpowiedniego leczenia wspierającego. Pacjentom zdecydowanie zaleca się zgłaszanie wszystkich objawów wskazujących na obecność infekcji. Należy dokładnie monitorować liczbę płytek krwi u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki hematotoksyczne (np. leflunomid).

Podczas długotrwałej terapii z zastosowaniem metotreksatu konieczne jest wykonanie biopsji szpiku kostnego.

1. Badania czynnościowe wątroby.

Leczenia nie należy rozpoczynać ani należy je przerwać, jeśli występują trwałe lub istotne odchylenia od normy w badaniach czynnościowych wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach włóknienia wątroby lub biopsji wątroby.

Tymczasowy wzrost poziomu transaminaz dwa-trzy razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u pacjentów z częstością 13-20%. Trwały wzrost poziomu enzymów wątrobowych i/lub obniżenie poziomu albuminy w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku trwałego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii.

Zmianom histologicznym, włóknieniu i rzadziej marskości wątroby mogą nie towarzyszyć odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby. Zdarzają się przypadki marskości wątroby, gdy transaminazy są w normie. Dlatego należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyki do monitorowania stanu wątroby, w dodatku do badań czynnościowych wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyka związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne wcześniejsze spożycie alkoholu, trwały wzrost poziomu enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, choroby wątroby w rodzinie, cukrzycę, otyłość oraz wcześniejsze narażenie na hepatotoksyczne leki lub substancje chemiczne, a także długotrwałe leczenie metotreksatem.

W czasie leczenia metotreksatem nie należy przepisywać dodatkowych leków hepatotoksycznych, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to wyraźnie konieczne. Należy unikać spożycia alkoholu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U pacjentów jednoczesnie przyjmujących inne leki hepatotoksyczne należy dokładnie monitorować poziom enzymów wątrobowych.

Pacjentom z cukrzycą insulinozależną należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ podczas terapii metotreksatem pojedynczo rozwijała się marskość wątroby bez podwyższenia poziomu transaminaz.

1. Badania czynnościowe nerek i badania moczu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy konieczne jest zmniejszenie dawki leku. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, nie należy kontynuować leczenia metotreksatem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie z moczem, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może obserwować się wzrost stężenia metotreksatu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy zmniejszyć dawkę i dokładnie kontrolować stan pacjentów, u których możliwe są zaburzenia funkcji nerek (np. u pacjentów w starszym wieku). Jest to szczególnie ważne w przypadku terapii współistniejącej lekami, które zmniejszają wydalanie metotreksatu, działają niekorzystnie na nerki (w szczególności niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub na układ krwiotwórczy. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Leczenie metotreksatem może prowadzić do pogorszenia wskaźników pracy nerek ze wzrostem określonych wskaźników laboratoryjnych (kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy krwi) oraz do ostrej niewydolności nerek z oligurią/anurią. Odwodnienie może również nasilać toksyczne działanie metotreksatu.

1. Badania układu oddechowego.

Należy dokładnie obserwować objawy możliwego rozwoju zaburzeń funkcji płuc i w razie potrzeby przeprowadzać badania czynnościowe płuc. Może rozwijać się ostry lub przewlekły zapalenie śródmiąższowe płuc, często z eozynofilią, zarejestrowano również przypadki śmiertelne. Typowymi objawami u pacjenta z chorobą płuc wywołaną przez metotreksat są duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny), ból w klatce piersiowej, gorączka oraz obecność infiltratu na rentgenowskim zdjęciu klatki piersiowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i doradzić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia trwałego kaszlu lub duszności.

Ponadto donoszono o krwotoku pęcherzykowym płuc przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach reumatologicznych i pokrewnych. Krwotok ten może również być związany z zapaleniem naczyń i inną chorobą współistniejącą. W przypadku podejrzenia krwotoku pęcherzykowego płuc konieczne jest szybkie badanie w celu potwierdzenia rozpoznania.

W takich przypadkach metotreksat należy odstawić i dokładnie przebadać pacjenta w celu wykluczenia możliwości rozwoju infekcji i nowotworów (w tym rentgenologiczne badanie klatki piersiowej). W przypadku choroby płuc wywołanej przez metotreksat należy rozpocząć terapię kortykosteroidami. W dalszym ciągu terapii metotreksatem nie należy wznawiać.

Choroby płuc wywołane przez metotreksat nie zawsze są całkowicie odwracalne.

Choroby płuc wymagają szybkiej diagnostyki i odstawienia metotreksatu.

Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą zacząć się nagle i na każdym etapie terapii, nie zawsze całkowicie ustępują i obserwowano je przy stosowaniu metotreksatu we wszystkich dawkach terapeutycznych (w tym w niskiej dawce – 7,5 mg/tydzień).

W okresie terapii z zastosowaniem metotreksatu możliwe są infekcje oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do śmiertelnego skutku. U pacjentów z objawami zaburzeń funkcji płuc należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji płuc należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu metotreksatu.

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów z nieaktywnymi przewlekłymi infekcjami (takimi jak odrza, gruźlica, zapalenie wątroby B lub C) ze względu na ich możliwą aktywację.

1. Działanie na układ odpornościowy.

W wyniku działania na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Nie należy przeprowadzać szczepień współistniejących z użyciem szczepionek żywych w trakcie leczenia metotreksatem ze względu na zwiększony ryzyko zakażenia.

Nowotwory

Donoszono o przypadkach rozwoju złośliwych limfom u pacjentów otrzymujących niskie dawki metotreksatu. Czasem ustępowały one po odstawieniu metotreksatu. W takich przypadkach należy najpierw przerwać leczenie metotreksatem. Jeśli nie obserwuje się samoistnej regresji limfomy, przepisuje się terapię lekami cytotoksycznymi.

U pacjentów z patologicznym gromadzeniem się płynu w przestrzeniach ciała („trzeci przestrzeń”), takich jak wodobrzusze lub wypływ do opłucnej, wydłuża się czas półtrwania metotreksatu w osoczu. Konieczne jest usunięcie wypływu do opłucnej lub wodobrzusza przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem metotreksatu.

Zaburzenia powodujące odwodnienie organizmu, takie jak wymioty, biegunka, stomatyt, mogą nasilać toksyczne działanie metotreksatu wskutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach dalszą terapię należy tymczasowo przerwać do ustąpienia takich objawów.

Bardzo ważne jest wykrycie pacjentów z możliwym wzrostem stężenia metotreksatu w ciągu 48 godzin po podaniu, ponieważ w przeciwnym razie toksyczne działanie metotreksatu może być nieodwracalne.

Biegunka i owrzodzenie jamy ustnej mogą być przejawem działania toksycznego i wymagają tymczasowego przerwania dalszej terapii, w przeciwnym razie możliwe jest wystąpienie enteropatii hemoragicznej i śmiertelny skutek w wyniku perforacji ściany jelita.

W przypadku wymiotów z krwią, obecności stolców czarnego koloru lub obecności krwi w stolcach dalszą terapię należy odstawić.

Preparaty witaminowe i inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność terapii z zastosowaniem metotreksatu. Przyjmowanie suplementów zawierających kwas foliowy może maskować objawy niedoboru witaminy B12, szczególnie u dorosłych powyżej 50 roku życia. Niedobór folianów może zwiększać toksyczność metotreksatu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Donoszono o poważnych reakcjach skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella) po jednorazowym lub stałym stosowaniu metotreksatu.

Zwiększona wrażliwość na światło

U niektórych pacjentów stosujących metotreksat obserwowano zwiększoną wrażliwość na światło, objawiającą się reakcją podobną do oparzenia słonecznego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy unikać oddziaływania intensywnego światła słonecznego lub promieni UV, jeśli nie ma wskazań medycznych. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przed słońcem, aby zapobiegać oddziaływaniu intensywnego światła słonecznego.

Zapalenie skóry i oparzenia słoneczne spowodowane promieniowaniem mogą powtarzać się podczas stosowania metotreksatu (tzw. reakcje pamięci).

Zmiany łuszczycowe mogą nasilać się pod wpływem promieniowania UV przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu.

Metotreksat nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 3 roku życia ze względu na brak wystarczających informacji dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa jego stosowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Donoszono o wystąpieniu encefalopatii/leukoencefalopatii przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów onkologicznych, a ich wystąpienie nie może być wykluczone przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów nieonkologicznych.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia

Donoszono o przypadkach postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących metotreksat, głównie w przypadku jego współistniejącego stosowania z innymi immunosupresyjnymi lekami. PML może mieć śmiertelne konsekwencje. Należy to wziąć pod uwagę przy rozpoznawaniu różnicowym u pacjentów z niedoborem odporności, u których zaobserwowano pogorszenie już istniejących lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę, a skuteczne środki antykoncepcyjne należy stosować w czasie leczenia metotreksatem oraz co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i należy z pewnością wykluczyć ciążę poprzez podjęcie odpowiednich środków, np. test ciążowy. W czasie leczenia testy ciążowe należy powtarzać zgodnie z potrzebami klinicznymi (np. po każdym przerwaniu w stosowaniu środków antykoncepcyjnych). Pacjentom w wieku rozrodczym należy doradzać w kwestiach zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat jest genotoksyczny, więc ryzyko genotoksycznego wpływu na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych lub poronienia po przyjmowaniu przez ojca metotreksatu w niskiej dawce (mniej niż 30 mg/tydzień). W przypadku wyższych dawek brakuje danych do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronienia.

Jako środki zapobiegawcze aktywnym seksualnie pacjentom płci męskiej lub ich partnerkom zaleca się stosowanie bezpiecznych środków antykoncepcyjnych w czasie leczenia pacjenta płci męskiej oraz co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia metotreksatem. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w czasie terapii metotreksatem ani przez 3 miesiące po jej zakończeniu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane w czasie ciąży w wskazaniach nieonkologicznych (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki bezpieczeństwa”).

Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badanie ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach metotreksat wykazywał toksyczność rozrodczą, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży. Metotreksat działa teratogennie u ludzi; donoszono, że może to prowadzić do śmierci płodu i/lub wad wrodzonych (np. czaszkowo-twarzowych, sercowo-naczyniowych, ośrodkowego układu nerwowego i wad rozwojowych kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem u ludzi, który zwiększa ryzyko wystąpienia poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu i wad wrodzonych w przypadku stosowania leku w czasie ciąży.

• Donoszono o poronieniach samoistnych u 42,5% ciężarnych kobiet, którym stosowano terapię metotreksatem w niskich dawkach (mniej niż 30 mg/tydzień) w porównaniu z 22,5% pacjentek, które otrzymywały terapię innymi lekami.
• Główne wady wrodzone wystąpiły u 6,6% noworodków, których matkom przeprowadzano leczenie metotreksatem w niskiej dawce (mniej niż 30 mg/tydzień) w czasie ciąży, w porównaniu z około 4% noworodków u pacjentek przyjmujących inne leki.

Brakuje danych dotyczących wpływu metotreksatu w czasie ciąży w dawkach przekraczających 30 mg/tydzień, jednakże oczekuje się wyższych wskaźników poronień samoistnych i wad wrodzonych.

Donoszono o normalnej płodności przy założeniu odstawienia metotreksatu przed zapłodnieniem.

Okres karmienia piersią

Ponieważ metotreksat przenika do mleka matki i może powodować efekty toksyczne u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią w czasie leczenia metotreksatem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli stosowanie leku w tym okresie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia lekiem.

Płodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Donoszono, że metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia menstruacyjne i amenoreę. Te efekty w większości przypadków są odwracalne po zakończeniu terapii.

Sposób wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Metortrit Rompharm ma słabe działanie na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić takie działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego jak zmęczenie i dezorientacja.

Sposób stosowania i dawki.

Metortrit Rompharm może przepisać tylko lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu metotreksatu i znający wszystkie ryzyka związane z terapią tym lekiem.

Metortrit Rompharm należy podawać raz w tygodniu.

Pacjenta (osobę opiekującą się pacjentem) należy dokładnie poinformować, że Metortrit Rompharm należy stosować raz w tygodniu, i robić to za każdym razem, gdy wystawiono nowe recepty lub wydano lek.

Należy ustalić określony dzień tygodnia jako dzień wstrzyknięcia.

Pacjenta (osobę opiekującą się pacjentem) należy poinformować o objawach przedawkowania metotreksatu oraz podkreślić konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku podejrzenia przedawkowania.

Ogólna opieka nad pacjentem powinna być zapewniona przez personel medyczny. Jednak w niektórych przypadkach lekarz może stwierdzić, że pacjent jest w stanie samodzielnie podawać lek. W takim przypadku lekarz powinien dokładnie przygotować pacjenta przed przepisaniem leku.

Pacjenci dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Zaleca się podanie dawki próbnego podania drogą parenteralną w tydzień przed rozpoczęciem leczenia w celu wykrycia niepożądanych reakcji idiosynkratycznych.

Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu, którą należy podawać podskórnie raz w tygodniu. W zależności od przebiegu choroby i tolerancji leku dawkę początkową można stopniowo zwiększać o 2,5 mg co tydzień. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 25 mg. Ponadto podawanie dawek przekraczających 20 mg tygodniowo wiąże się ze znacznym wzrostem działania toksycznego, szczególnie z hamowaniem funkcji szpiku kostnego.

Odpowiedź na leczenie można zazwyczaj oczekiwać po około 4–8 tygodniach. Po osiągnięciu pożądanego efektu terapeutycznego dawkę należy stopniowo zmniejszać do najniższej skutecznej dawki utrzymującej. Po przerwaniu terapii może dojść do nawrotu reumatoidalnego zapalenia stawów. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów metotreksatem stanowi długotrwałą terapię. Długość cyklu leczenia określa lekarz.

Dzieci w wieku od 3 lat z poliarticularną postacią młodzieńczego (idiopatycznego) zapalenia stawów

Zalecana dawka wynosi 10–15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W przypadku niewystarczającego działania tygodniową dawkę można zwiększyć do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Należy również rozważyć zwiększenie częstotliwości monitorowania przy zwiększaniu dawki.

Z uwagi na brak wiarygodnych informacji dotyczących podania dożylnego metotreksatu u dzieci i młodzieży, metotreksat należy podawać podskórnie lub domięśniowo.

Ta grupa pacjentów powinna być leczona pod nadzorem reumatologa posiadającego doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci i młodzieży.

Stosowanie Metortrit Rompharm w leczeniu dzieci poniżej 3. roku życia nie jest zalecane, ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dawki dla chorych na łuszczycę zwykłą i artretyzm łuszczycowy

Zaleca się próbną parenteralną dawkę 5–10 mg metotreksatu w tydzień przed rozpoczęciem terapii w celu wykrycia niepożądanych efektów idiosynkratycznych.

Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu raz w tygodniu podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Dawkę można stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki tygodniowej 25 mg metotreksatu. Podawanie dawek przekraczających 20 mg/tydzień może wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, szczególnie hamowaniem szpiku kostnego. Odpowiedź na leczenie można zazwyczaj oczekiwać po około 2–6 tygodniach. W zależności od objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych leczenie następnie kontynuuje się lub przerywa.

Po osiągnięciu pożądanego efektu terapeutycznego dawkę należy stopniowo zmniejszać do najniższej możliwej skutecznej dawki utrzymującej. Stosowanie dawek wyższych niż 25 mg może być klinicznie uzasadnione, ale maksymalna tygodniowa dawka metotreksatu nie powinna przekraczać 30 mg ze względu na znaczące nasilenie toksyczności leku.

Leczenie łuszczycy zwykłej i artretyzmu łuszczycowego z zastosowaniem metotreksatu stanowi długotrwałą terapię. Długość cyklu leczenia określa lekarz.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Lek Metortrit Rompharm należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Niepożądane działania”). Dawka powinna być dostosowana w następujący sposób:

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością lub w ogóle nie stosować pacjentom z istniejącą ciężką chorobą wątroby lub z wywiadem choroby wątroby, szczególnie jeśli choroba ta wiąże się ze nadużywaniem alkoholu.

Jeśli poziom bilirubiny przekracza 5 mg/dl (85,5 µmol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Ponieważ wraz z wiekiem pogarsza się funkcja wątroby i nerek oraz zmniejszają się rezerwy folianów, może być wskazane zmniejszenie dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z obecnością trzeciej przestrzeni płynów w organizmie (wysięk dootrzewnowy, wodobrzusze)

Ponieważ u pacjentów z obecnością trzeciej przestrzeni płynów w organizmie okres półtrwania Metortrit Rompharm może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z normalnym okresem, może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki lub w niektórych przypadkach przerwania podawania metotreksatu (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania

Zawartość jednej wstępnie napełnionej strzykawki przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego stosowania.

Metortrit Rompharm, roztwór do wstrzykiwań, można podawać do włośnicy, dożylnie lub podskórnie. Dzieciom (w wieku od 3 lat) i młodzieży należy stosować wyłącznie iniekcje podskórne lub domięśniowe. Dorosłym należy podawać w formie dożylnej iniekcji bolusowej.

Czas trwania cyklu leczenia określa lekarz.

Metortrit Rompharm, roztwór do wstrzykiwań, należy sprawdzić wizualnie przed podaniem. Do stosowania nadaje się wyłącznie przezroczysty roztwór bez zanieczyszczeń mechanicznych.

Należy zachować środki ostrożności (używać rękawic ochronnych i okularów) w celu zapobiegania dostaniu się roztworów metotreksatu na skórę i błony śluzowe. W przypadku przypadkowego dostania się leku na skórę lub błony śluzowe, napromieniony obszar należy natychmiast przemyć dużą ilością wody (patrz punkt „Szczególne środki bezpieczeństwa”).

Uwaga:

Podczas przejścia od doustnego do parenteralnego stosowania może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki ze względu na różną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym.

Możliwe jest dodatkowe stosowanie kwasu foliowego lub kwasu folinowego zgodnie z obowiązującymi wytycznymi terapeutycznymi.

Dzieci.

Lek stosuje się dzieciom od 3. roku życia w postaci poliarticularnej młodzieńczego (idiopatycznego) zapalenia stawów.

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 3. roku życia ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania. Toksyczne działania niepożądane metotreksatu dotyczyły najczęściej układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego. Objawy obejmują leukopenię, trombocytopenię, anemię, pancytopenię, neutropenię, zahamowanie szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, stomatytę, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, nudności, wymioty, powstawanie owrzodzeń i krwawienia w przewodzie pokarmowym. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie występowały. Opisano przypadki śmiertelne spowodowane sepsą, wstrząsem septycznym, niewydolnością nerek i anemią aplastyczną.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Wapniowy folinian jest specyficznym antydotum do neutralizacji toksycznych działań niepożądanych metotreksatu.

W przypadku przypadkowego przedawkowania wapniowy folinian należy podać dożylnie lub domięśniowo w dawce równej lub przekraczającej dawkę metotreksatu, nie później niż w ciągu 1 godziny po podaniu metotreksatu. Następnie należy podać kilka dawek wapniowego folinianu, aż do momentu, gdy stężenie metotreksatu w surowicy krwi spadnie poniżej 10–7 mol/l.

W przypadku znacznego przedawkowania może istnieć potrzeba nawodnienia organizmu i alkalinizacji moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się osadu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zwykły hemodializ i dializa oparta na dializie otrzewnowej nie poprawiają wydalania metotreksatu. Efektywną eliminację metotreksatu można osiągnąć za pomocą intensywnego przerywanego hemodializyłu z zastosowaniem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”).

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym, zapaleniem stawów psoriatycznym lub łuszczycą plackowatą podawanie kwasu foliowego lub kwasu folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy ze strony przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i wzrost poziomu enzymów wątrobowych), patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Przed podaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie poziomu witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u dorosłych powyżej 50. roku życia.

Efekty uboczne.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zwykle zależy od dawki, sposobu podania oraz długości leczenia metotreksatem. Ponieważ poważne działania niepożądane mogą wystąpić nawet przy niskiej dawce i na każdym etapie terapii, wymagana jest stała opieka lekarza.

Większość efektów ubocznych jest odwracalna, jeśli zostaną wczesnie wykryte. Jednak poważne działania niepożądane w pojedynczych przypadkach mogą prowadzić do nagłej śmierci.

Ulczycowanie jamy ustnej jest zazwyczaj pierwszym objawem toksyczności.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, w zależności od ich nasilenia i intensywności, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać terapię i podjąć odpowiednie działania (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Wznowienie terapii metotreksatem należy przeprowadzić ostrożnie, starannie oceniając potrzebę jej kontynuacji, ponieważ możliwe są nawroty toksyczności.

Najpoważniejsze działania niepożądane stosowania leku Metortrit Rompharm obejmują trombocytopenię, leukopenię, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, utratę apetytu, biegunkę, ból brzucha, nudności, wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i poziomu bilirubiny, wypadanie włosów, obniżenie klirensu kreatyniny, wyczerpanie i osłabienie.

Najpoważniejsze działania niepożądane związane z zastosowaniem leku obejmują supresję szpiku kostnego, toksyczność płucną, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, zespół zakrzepowo-zatorowy, wstrząs anafilaktyczny oraz zespół Stevensa-Johnsona.

Najlepiej udokumentowanymi działaniami niepożądanymi są supresja układu krwiotwórczego i zaburzenia przewodu pokarmowego.

Częstość poniższych działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje:

często – opryszcz pospolity;

nieczęsto – infekcje oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą być śmiertelne);

rzadko – sepsa (w tym przypadki śmiertelne);

bardzo rzadko – opryszczowe zapalenie wątroby, kryptokokozę, histoplazmozę, infekcje wirusem cytomegalii (w tym zapalenie płuc), rozsiane opryszczowate zakażenie, nocardiozę, zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii;

częstość nieznana – zapalenie płuc, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, pogorszenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego:

bardzo rzadko – zapalenie osierdzia, wylewowe zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego:

bardzo często – trombocytopenia, leukopenia;

często – anemia, pancytopenia, supresja szpiku kostnego, agranulocytoza;

rzadko – anemia megaloblastyczna;

bardzo rzadko – anemia aplastyczna, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne, eozynofilia, neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego:

nieczęsto – reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, immunosupresja;

bardzo rzadko – hipogamaglobulinemia.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania:

nieczęsto – cukrzyca.

Zaburzenia psychiczne:

nieczęsto – depresja;

rzadko – zaburzenia nastroju, tymczasowe zaburzenia postrzegania.

Zaburzenia układu nerwowego:

bardzo często – ból głowy, zawroty głowy;

często – senność, parestezje;

nieczęsto – hemipareza, dezorientacja, drgawki, encefalopatia/leukoencefalopatia;

rzadko – paraplegia, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja;

bardzo rzadko – osłabienie mięśni i ból kończyn, zaburzenia smaku (metaliczny smak w ustach), ostry beczynny zapalenie opon mózgowych z zespołem oponowym (paraliż, wymioty), zespół nerwów czaszkowych;

częstość nieznana – neurotoksyczność, arachnoidyt, paraplegia, stupor, ataksja, podwyższone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego, demencja.

Zaburzenia narządu wzroku:

często – zapalenie spojówek;

rzadko – zaburzenia widzenia, ciężki zakrzep żyły siatkówki;

bardzo rzadko – obrzęk okolicy oczodołowej, zapalenie powiek, nadmierna produkcja łez, światłowstręt, tymczasowa ślepotę, utratę wzroku;

częstość nieznana – retinopatia.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy):

nieczęsto – złośliwy chłoniak;

częstość nieznana – raka skóry (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia układu naczyniowego:

nieczęsto – zapalenie naczyń, alergicze zapalenie naczyń;

rzadko – hipotensja, zjawiska zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnicza, zator naczyń mózgowych, zapalenie żył z zakrzepem, zakrzepica żył głębokich).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej:

bardzo często – kaszel;

często – powikłania płucne spowodowane alweolitem/plewropneumonitem międzybłoniowym, które mogą mieć śmiertelny skutek (niezależnie od dawki i długości leczenia metotreksatem);

nieczęsto – włóknienie płuc, wylew do jamy opłucnowej;

rzadko – zapalenie gardła, niewydolność oddechowa, zator płucny;

bardzo rzadko – przewlekła choroba międzybłoniowa płuc, astma oskrzelowa i reakcje podobne z kaszlem, dusznością, patologicznymi wynikami testów czynności płuc;

częstość nieznana – alweolarne krwotoki płucne, hipoksja.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

bardzo często – utrata apetytu, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu);

nieczęsto – zapalenie trzustki, owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia;

rzadko – enteropatia, zapalenie dziąseł, melena;

bardzo rzadko – wymioty krwią;

częstość nieznana – niezakaźne zapalenie otrzewnej, toksyczny megakolon, perforacja jelita, zapalenie języka.

Zaburzenia dróg żółciowych:

bardzo często – podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatazy alkalicznej i bilirubiny;

nieczęsto – hepatotoksyczność, stłuszczenie wątroby, przewlekłe włóknienie wątroby i marskość wątroby, obniżenie stężenia albuminy w surowicy;

rzadko – ostre zapalenie wątroby;

bardzo rzadko – ostra martwica wątroby, ostra degradacja wątroby, niewydolność wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych:

bardzo często – łysienie;

często – egzantema, rumień, świąd, owrzodzenia skóry;

nieczęsto – reakcje fotouczulenia (reakcje podobne do oparzeń słonecznych z powodu zwiększonej wrażliwości skóry na światło słoneczne); ciężkie reakcje toksyczne: pęcherzyce podobne do opryszczki, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella); pokrzywka, nasilenie pigmentacji skóry, guzy, bolesne zmiany plam psorytycznych (zmiany psorytyczne mogą nasilać się pod wpływem promieniowania UV przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), zaburzenia gojenia ran;

rzadko – trądzik, nasilenie pigmentacji paznokci, onycholiza, akne, plamki, siniaki, rumień wielopostaciowy, wysypka rumieniowa;

bardzo rzadko – ostre zapalenie skórne wokół paznokcia, furunkuloza, teleangiektazje;

częstość nieznana – reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, zapalenie skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

nieczęsto – ból stawów, ból mięśni, osteoporoza;

rzadko – złamania stresowe;

częstość nieznana – martwica kości, martwica żuchwy (wtórna w wyniku zaburzeń limfoproliferacyjnych).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

bardzo często – obniżenie klirensu kreatyniny;

nieczęsto – nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza i owrzodzenia pęcherza (może towarzyszyć hematuria), zaburzenia oddawania moczu, dyzuria, oliguria, anuria;

rzadko – hiperurykemia, podwyższone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia;

bardzo rzadko – hematuria, białkomocz.

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania:

bardzo często – osłabienie;

nieczęsto – gorączka;

częstość nieznana – ból w klatce piersiowej, dreszcze, martwica w miejscu wstrzyknięcia.

Ciąża, poród i zaburzenia okołoporodowe:

nieczęsto – wady rozwojowe płodu;

rzadko – poronienie;

bardzo rzadko – śmierć płodu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołu piersiowego:

nieczęsto – zapalenie i owrzodzenia pochwy;

rzadko – przejściowa oligospermia, przemijające zaburzenia menstruacji;

bardzo rzadko – zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, utrata libido, impotencja, wydzielanie z pochwy, bezpłodność, ginekomastia;

częstość nieznana – dysfunkcja układu moczowo-płciowego.

Opis niektórych działań niepożądanych

Chłoniak lub zaburzenia limfoproliferacyjne:

opisywano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w niektórych przypadkach ustępowały po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.

Po wstrzyknięciu metotreksatu do mięśnia zazwyczaj mogą występować działania niepożądane (uczucie pieczenia, powstawanie sterylnego ropnia, zniszczenie tkanki tłuszczowej) w miejscu wstrzyknięcia. Podskórne podanie metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie nieznaczne lokalne reakcje skórne, które ustępowały w trakcie leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, chroniąc przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

W przypadku braku badań zgodności Metortrit Rompharm nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

0,75 ml lub 1 ml lub 1,5 ml lub 2 ml w strzykawce wstępnie napełnionej; 1 strzykawka w blisterze; 1 blister razem z igłą jednorazową w tece kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent/Zgłoszeniodawca.

K. T. Rompharm Company S.R.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

ul. Eroilor nr 1A, Otopeni, 075100, okręg Ilfov, Rumunia – budynek Rompharm 1 i Rompharm 2.