Методжект

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТОДЖЕКТ® (METOJECT®)

Состав:

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит метотрексата 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54,84 мг);

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор жёлто-коричневого цвета без помутнений.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты.
Код АТХ L04A X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоревматическое лекарственное средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартритных форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.

Механизм действия.

Метотрексат — это антагонист фолиевой кислоты, относящийся к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, подавляет синтез ДНК. До настоящего времени не установлено, обусловлена ли противовоспалительным или иммуносупрессивным действием эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориатического артрита, хронического полиартрита и болезни Крона, и в какой степени способствует этому вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина.

Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата как препарата второго выбора у пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не отвечают на иммуномодулирующие препараты первого ряда, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не выявили иного профиля безопасности метотрексата, чем уже известный. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует соблюдать те же рекомендации, что и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При введении низких доз (7,5–80 мг/м² площади поверхности тела) средняя биодоступность составляет приблизительно 70 %, хотя возможны значительные меж- и внутрииндивидуальные вариации (25–100 %). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1–2 часа.

Биодоступность метотрексата при подкожном введении составляет приблизительно 100 %.

Распределение. Приблизительно 50 % метотрексата связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма обнаруживаются высокие концентрации полиглутаматов, в частности в печени, почках и селезёнке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6–7 часов и демонстрирует значительные вариации (3–17 часов). Период полувыведения у пациентов с наличием третьего пространства распределения (плевральный выпот, асциты) может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью.

Биотрансформация. Приблизительно 10 % введённой дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Экскреция. Метотрексат выводится преимущественно в неизменённом виде, в первую очередь почками путём клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах. Приблизительно 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью.

При почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Что касается печеночной недостаточности, то данных о снижении скорости выведения нет.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку традиционные исследования канцерогенности не проводились, а исследования хронической токсичности у грызунов дали недостаточные для сравнения результаты, нельзя определить канцерогенность метотрексата для человека.

Клинические характеристики.

Показания.

• Активная форма ревматоидного артрита у взрослых;
• полиартрикулярная тяжелая форма ювенильного (идиопатического) артрита при неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;
• тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, при неэффективности соответствующей терапии, например фотолечения, PUVA-терапии и применения ретиноидов, а также при тяжелой форме псориатического артрита у взрослых;
• болезнь Крона легкой и средней степени тяжести (в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых при резистентности или непереносимости тиопуринов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из компонентов лекарственного средства;
• нарушение функции печени (заболевания печени, вызванные алкоголем, или другие хронические заболевания печени);
• злоупотребление алкоголем;
• заболевания крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;
• тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита;
• язвы полости рта и язвенные заболевания желудка или кишечника в активной форме;
• нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• одновременная вакцинация живыми вакцинами;
• беременность и грудное вскармливание.

Особые меры предосторожности.

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его утилизации должны соответствовать требованиям для цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и/или принимать Методжект®.

Следует соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. При контакте с кожей пораженный участок следует тщательно промыть большим количеством воды.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы должны утилизироваться в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая салициловую кислоту, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и, соответственно, усиливают его токсические эффекты. Однако в ходе клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли в качестве препаратов сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, увеличения частоты побочных реакций не отмечалось. Указанные препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Оксид азота. Применение оксида азота усиливает действие метотрексата на фолиевую кислоту, повышая токсичность, что проявляется в виде тяжелой непредсказуемой миелосупрессии и стоматита. Хотя этот эффект можно уменьшить введением кальция фолината, следует избегать одновременного применения.

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксические лекарственные средства. Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении спиртными напитками и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому состояние пациентов, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), требует тщательного контроля из-за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления алкоголя.

Аналогичный контроль также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно увеличение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия, могут мешать кишечно-печеночному кровообращению путем ингибирования кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.

Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллинам, гликопептидам, сульфонамидам, ципрофлоксацину и цефалотину, в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться концентрация метотрексата в сыворотке крови и его гематологическая и желудочно-кишечная токсичность.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, диуретиками, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, барбитуратами, хлорамфениколом и парааминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместном применении может вызывать повышение токсичности.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламиды и парааминобензойная кислота вытесняют метотрексат из белка плазмы крови и тем самым повышают биодоступность (непрямое увеличение дозы).

Пробенецид, слабые органические кислоты, пирозолы и нестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пирозолы (фенилбутазон), могут уменьшить элиминацию метотрексата, а более высокие концентрации в сыворотке крови, вероятно, вызывают повышенную гематологическую токсичность. Также существует вероятность повышенной токсичности при сочетании низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или салицилатов.

Лекарственные средства, которые могут вызывать побочные эффекты со стороны костного мозга. При одновременном применении метотрексата и лекарственных средств, которые могут вызывать угнетение костного мозга (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать риск выраженного нарушения кроветворения.

Одновременное применение метамизола и метотрексата может усиливать гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пожилых пациентов. Поэтому следует избегать совместного введения.

Препараты, вызывающие дефицит фолата. Сопутствующее применение препаратов, вызывающих дефицит фолата (например, сульфаниламидов, триметоприма/сульфаметоксазола), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексата. Следовательно, рекомендуется уделять особое внимание наличию дефицита фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Другие противоревматические лекарственные средства. Обычно не ожидается увеличения токсических эффектов метотрексата при одновременном применении Методжекта® с другими противоревматическими лекарственными средствами (например, соединениями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном).

Циклоспорин. Циклоспорин может усиливать эффективность и токсичность метотрексата. Существует повышенный риск нарушения функции почек. Кроме того, существует биологическая вероятность чрезмерной иммуносупрессии и связанных с ней осложнений.

Сульфасалазин. Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность метотрексата и в результате привести к увеличению побочных эффектов за счет подавления синтеза фолиевой кислоты под действием сульфасалазина, подобные побочные эффекты наблюдались только в отдельных случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает уровни меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, ланзопразол) может приводить к замедлению или подавлению выведения метотрексата почками и, тем самым, к повышению уровня препарата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор.

Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофилина; следует контролировать уровни теофилина при его одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, чай), поскольку это может снизить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метиксантиновых аденозиновых рецепторов.

Во время терапии метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особенности применения.

Пациент должен быть четко проинформирован о том, что лекарственное средство следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

При появлении симптомов токсического действия на желудочно-кишечный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом необходимо приостановить, поскольку при продолжении терапии возможны развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, угрожающие жизни пациента.

Пациенты, проходящие лечение, должны находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, по возможности, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат следует применять только под наблюдением врача, обладающего соответствующими знаниями и опытом в проведении терапии антиметаболитами. В связи с возможностью тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен информировать пациента обо всех рисках, связанных с применением Методжекта®, и о рекомендованных мерах безопасности.

Рекомендованное медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.

Следует проводить общий и биохимический анализы крови с дифференциальным подсчетом тромбоцитов, определение активности ферментов печени, уровня билирубина, альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования на туберкулез и гепатит с целью их исключения.

В ходе лечения

Нижеуказанные исследования необходимо проводить 1 раз в неделю в течение первых 2 недель, затем каждые 2 недели в течение следующего месяца; далее, в зависимости от уровня лейкоцитов и стабильности состояния пациента, — не реже 1 раза в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже 1 раза в 3 месяца после этого.

При увеличении дозы следует также учитывать увеличение частоты мониторинга. Особенно пациентов пожилого возраста следует осматривать на предмет возникновения ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени.

1. Осмотр полости рта и глотки с целью выявления изменений слизистой оболочки.
2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным подсчетом тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно даже при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены препарата и проведения соответствующей поддерживающей терапии. Пациентам настоятельно рекомендуется сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов у пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид).
3. Исследование функции печени: не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если наблюдаются стойкие или значительные отклонения показателей функциональных проб печени, других неинвазивных исследований фиброза печени или биопсии печени.

Зарегистрированы сообщения о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13–20 %. Стойкое повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. В случае стойкого повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении лечения.

Гистологические изменения, фиброз и редко цирроз печени могут не сопровождаться отклонениями от нормы результатов функциональных проб печени. Сообщалось о случаях цирроза печени, даже когда уровень трансаминаз был в пределах нормы. Поэтому следует рассмотреть возможность применения неинвазивных методов диагностики для мониторинга состояния печени дополнительно к функциональным пробам печени. Необходимость проведения биопсии печени следует рассматривать в каждом отдельном случае с учетом сопутствующих заболеваний, анамнеза пациента и рисков, связанных с биопсией. Факторами риска гепатотоксичности являются: злоупотребление алкоголем в анамнезе, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение и предшествующий опыт применения гепатотоксических лекарственных средств или химических веществ, а также длительное лечение метотрексатом.

Не следует применять другие гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо.

Следует избегать употребления алкоголя (см. разделы «Противопоказания» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»). Необходим более тщательный мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические лекарственные средства.

Пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом следует соблюдать особую осторожность, поскольку во время терапии метотрексатом в отдельных случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз.

1. Следует контролировать функцию почек путем проведения исследования и анализа мочи (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку метотрексат выводится преимущественно почками, при почечной недостаточности ожидается повышение концентрации в сыворотке крови, что может привести к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности.

В случаях, когда функция почек может быть нарушена (например, у пожилых пациентов), мониторинг следует проводить чаще. Такое наблюдение проводится, в частности, при сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например, нестероидных противовоспалительных средств), вызывающих поражение почек, или способных привести к нарушению кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжелых побочных реакциях, включая летальные исходы.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровней некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови.
Обезвоживание также может усиливать токсичность метотрексата.

1. Оценка дыхательной системы: необходимо внимательно следить за симптомами нарушения функции легких и, при необходимости, провести исследование функции легких. Заболевания легких требуют быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Симптомы поражения легких (в частности, сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие в процессе лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требуют прекращения лечения и прохождения тщательного обследования. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови; также сообщалось о летальных случаях. Несмотря на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с поражением легких, вызванным метотрексатом, являются лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii. Поражение легких, вызванное метотрексатом, может развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг/неделю. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Поражения легких, вызванные метотрексатом, не всегда были полностью обратимыми. Это поражение может возникать при применении любых доз.

Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочной альвеолярной кровотече при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочную альвеолярную кровотечу для подтверждения диагноза.

1. В связи с действием на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Также необходима особая осторожность при неактивных хронических инфекциях (например, опоясывающем лишае, туберкулезе, гепатите B или С), поскольку возможна спонтанная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Имеются сообщения о диссеминированной коровьей оспе после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.

Особой осторожности при лечении метотрексатом следует придерживаться пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексата может вызывать реактивацию гепатита В или обострение гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому у пациентов с перенесенным гепатитом B или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования для определения целесообразности терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, необходимо начинать цитотоксическую терапию.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутственное введение антагонистов фолата, например триметоприма/сульфаметоксазола, вызывает острый мегалобластный панцитопению.

Фоточувствительность. У отдельных пациентов, принимавших метотрексат, наблюдалась фоточувствительность, проявлявшаяся в виде повышенной реакции на солнечные лучи (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного или ультрафиолетового облучения, за исключением случаев, когда для этого есть медицинские показания. Пациентам необходимо использовать соответствующие средства защиты от интенсивного солнечного облучения.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут рецидивировать в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе ультрафиолетового облучения при одновременном введении метотрексата могут обостряться проявления псориаза.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит), могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, который может привести к летальным последствиям, вызванным перфорацией кишечника.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третий пространство»), таких как асциты или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренаж до начала лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергических кожных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При лечении псориаза применение метотрексата следует ограничивать, назначая его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.

У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата с целью лечения неонкологических заболеваний.

Внутривенное введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита
(воспаления оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологических изменений головного мозга) с летальным исходом.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применяющих метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Натрий

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии, а также вызывает нарушения фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в период приема — эффекты считаются обратимыми после прекращения терапии.

Тератогенность

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, возможные риски влияния на репродуктивную функцию, потери беременности и врожденных пороков развития следует обсуждать с женщинами репродуктивного возраста (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Перед началом лечения у женщин репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, например, с помощью теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение не менее шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Поскольку метотрексат может быть генотоксичным, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре по вопросам риска влияния на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться по поводу возможности консервации спермы до начала лечения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются запасы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщины не должны беременеть. Необходимо использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после перерыва в использовании средств контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по вопросам предотвращения и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин. Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического влияния на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидышей после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Для оценки риска возникновения пороков развития или выкидышей после воздействия более высоких доз на организм отца данных недостаточно.

Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется использовать надежные контрацептивные средства в период лечения и не менее 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует проинформировать женщину о риске вредного влияния на ребенка, связанного с лечением, и провести ультразвуковые исследования развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, имели место смерть плода, выкидыши и врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5 % беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, применявших другие препараты.

Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6 % новорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против приблизительно 4 % новорожденных детей, матери которых применяли другие препараты. Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах свыше 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщали о нормальной беременности.

Лактация. Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому грудное вскармливание следует прекратить до начала и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или лактации.

Фертильность. См. раздел «Особенности применения».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения Методжектом® следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (утомление и головокружение).

Способ применения и дозы.

Назначать Методжект® должны врачи, имеющие опыт работы и знакомые со всеми особенностями этого лекарственного средства и механизмом его действия.

Общий уход за пациентом должен осуществлять медицинский персонал. Однако в определённых случаях врач может решить, что пациент способен самостоятельно вводить лекарственное средство. В таком случае врач должен провести детальную подготовку пациента к применению препарата. Первую инъекцию лекарственного средства Методжект® следует проводить под непосредственным наблюдением врача. Методжект® следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Пациента следует чётко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Рекомендуется установить фиксированный день недели в качестве дня инъекции. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например, с асцитом или плевральным выпотом. Такие пациенты требуют особенно тщательного мониторинга токсичности и могут нуждаться в снижении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата.

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для однократного применения.

Примечание: при переходе с перорального на парентеральный способ введения может потребоваться снижение дозы метотрексата в связи с различной биодоступностью при разных путях введения. Может быть целесообразным добавление фолиевой кислоты к текущей схеме лечения.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. В зависимости от течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Приём доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4–8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до наименьшей эффективной поддерживающей дозы.

Дети в возрасте до 16 лет с полиартрикулярной формой ювенильного (идиопатического) артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м² площади тела 1 раз в неделю. При недостаточной эффективности недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м² площади тела 1 раз в неделю. Также может потребоваться увеличение частоты мониторинга при повышении дозы.

Эта группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением ревматолога, имеющего опыт работы с детьми и подростками.

Применение лекарственного средства Методжект® детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения у данной группы пациентов.

Пациенты с вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендуется ввести парентерально пробную дозу 5–10 мг за 1 неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразийных побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не следует превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Приём доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2–6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до наименьшей возможной эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с болезнью Крона.

• Индукционная терапия.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8–12 недель.

• Поддерживающая терапия.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю.

Максимальная недельная доза. Доза может быть увеличена при необходимости, но в целом она не должна превышать максимальную рекомендованную недельную дозу 25 мг. В некоторых случаях повышенная доза может быть клинически оправдана, но не должна превышать еженедельную дозу 30 мг метотрексата, поскольку это увеличивает токсичность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Методжект® следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек. Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин) Дозирование (%)

≥ 60 100 % стандартной дозы

30–59 50 % от стандартной дозы

< 30 Методжект® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с тяжёлым заболеванием печени или с анамнезом заболеваний печени, особенно если они связаны со злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), применение метотрексата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы для пациентов пожилого возраста в связи со сниженной функцией печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты, что наблюдается в пожилом возрасте.

Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асциты).

Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в снижении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг токсичности).

Дети.

Метотрексат не рекомендуется для применения детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности.

Методжект® 50 мг/мл не рекомендуется для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения у данной категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы передозировки.

Случаи передозировки отмечались как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном ежедневном приёме метотрексата вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве относились к гематологическим и желудочно-кишечным реакциям и включали лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв во рту, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.

При случайной передозировке метотрексата доза кальция фолината должна быть эквивалентной или выше дозы метотрексата, вызвавшей передозировку. Кальция фолинат следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать введение до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится до 10–7 моль/л. При снижении уровня лейкоцитов при приёме низких доз метотрексата, например 6–12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно скорее, с последующим многократным приёмом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3–6 часов.

В случае тяжёлой передозировки может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Имеются сообщения об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение уровней ферментов печени).

Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B12.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные побочные реакции метотрексата включают угнетение костного мозга, токсичность для легких, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса — Джонсона. Наиболее часто среди побочных реакций встречаются расстройства желудочно-кишечного тракта, например стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и отклонения показателей функции печени (повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина, щелочной фосфатазы). Другими распространенными нежелательными реакциями являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, утомляемость, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, поражения полости рта, диарея, экзантема, эритема и зуд.

В большинстве случаев побочные реакции носят обратимый характер при их раннем выявлении. При их появлении необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение метотрексата проводят с осторожностью, после тщательной оценки необходимости такого лечения и с усиленным контролем из-за возможного возобновления токсичности.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), единичные (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Нечасто — герпес (Herpes zoster), фарингит.

Единичные — Herpes-simplex-гепатит.

Редко — оппортунистические инфекции (включая хронические инфекции), сепсис (в некоторых случаях может быть летальным), конъюнктивит.

Частота неизвестна — нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, диссеминированный Herpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая пневмонию, реактивацию гепатита B и обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Единичные — лимфома (см. «Описание некоторых побочных реакций» ниже).

Со стороны кроветворной и лимфатической систем

Часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Нечасто — панцитопения.

Редко — мегалобластная анемия.

Единичные — агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфопролиферативные заболевания (см. «Описание некоторых побочных реакций» ниже).

Частота неизвестна — лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения. Первые признаки опасных для жизни осложнений могут включать: боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, симптомы, схожие с гриппом, сильную утомляемость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу.

Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы

Редко — гипогаммаглобулинемия, тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок.

Метаболические нарушения

Нечасто — начальная стадия диабета.

Психические расстройства

Нечасто — депрессия, спутанность сознания.

Редко — изменения настроения.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, утомляемость, сонливость.

Нечасто — гемипарез, головокружение, судороги, депрессия.

Редко — параличи, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, спутанность сознания, преходящие нарушения восприятия.

Единичные — боль, мышечная астения или парестезия/гипестезия, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич.

Частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Редко — нарушения зрения (неясность зрения, помутнение зрения), серьезные нарушения зрения неустановленной этиологии.

Единичные — нечеткость зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — васкулит.

Редко — перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы

Часто — пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на потенциально тяжелое поражение легких: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка.

Нечасто — фиброз легких, плевральный выпот.

Редко — дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ, фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, плевральный выпот.

Частота неизвестна — носовые кровотечения, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе; воспаление и образование язв полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата).

Часто — диарея (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата).

Нечасто — язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит.

Редко — мелена, гингивит.

Единичные — гематемезис, кровоизлияния, токсический мегаколон.

При возникновении диареи или язв во рту и горле лечение следует прекратить из-за риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто — повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина.

Нечасто — жировая дистрофия печени, хронический фиброз печени, цирроз печени (часто встречается на фоне нормальных показателей печеночных ферментов), снижение уровня альбуминов сыворотки крови.

Редко — острый гепатит, гепатотоксичность.

Единичные — печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто — высыпания, эритема, зуд.

Нечасто — реакции фоточувствительности, алопеция, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, болезненность псориатических поражений, опоясывающий лишай, герпетиформные высыпания на коже, крапивница.

Редко — повышенная пигментация кожи, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоз, аллергический васкулит.

Единичные — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла), усиленная пигментация, острая паронихия, некроз кожи, фурункулез, телеангиэктазии.

Частота неизвестна: шелушение кожи / экссудативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко — переломы, связанные с напряжением.

Частота неизвестна — остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным нарушениям).

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания.

Редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, азотемия.

Частота неизвестна — протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто — воспаление и образование язв влагалища, врожденные пороки развития плода.

Редко — аборт, олигоспермия, нарушение менструального цикла.

Единичные — потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделения из влагалища, нарушение овогенеза и сперматогенеза, бесплодие, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная смерть плода.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Редко — жар, замедленное заживление ран.

Единичные — повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после подкожной инъекции.

Частота неизвестна — астения, некроз в месте инъекции, отек.

Описание некоторых побочных реакций

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Однако даже при низких дозах препарата могут возникать серьезные побочные реакции, поэтому большое значение имеет регулярный и частый контроль состояния пациента со стороны врача.

Лимфома или лимфопролиферативные расстройства:

сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые иногда исчезали после прекращения лечения метотрексатом.

Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, которые исчезали в процессе лечения.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость.

Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Упаковка.

Предварительно заполненные шприцы объемом 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл (15 мг); 0,35 мл (17,5 мг); 0,40 мл (20 мг); 0,45 мл (22,5 мг); 0,50 мл (25 мг); 0,55 мл (27,5 мг); 0,60 мл (30 мг) раствора. По 1 шприцу с встроенной инъекционной иглой из бесцветного стекла (тип I) в контурной ячейковой упаковке, вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную коробку.

На все шприцы нанесена градуировка.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ /
Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /
Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.