Metodject®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE METOJECT® (METOJECT®)

Composizione:

principio attivo: methotrexate;

1 ml di soluzione contiene 50 mg di metotrexato (come metotrexato sodico 54,84 mg);

eccipienti: sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, di colore giallo-bruno, senza opalescenza.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori.
Codice ATC L04AX03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Medicinale antireumatico per il trattamento delle malattie reumatiche infiammatorie croniche e delle forme poliarticolari dell'artrite idiopatica giovanile. Agente immunomodulante e anti-infiammatorio per il trattamento della malattia di Crohn.

Meccanismo d’azione

Il metotrexato è un antagonista dell'acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici noti come antimetaboliti. Il suo meccanismo d'azione consiste nell'inibizione competitiva dell'enzima diidrofolato reduttasi, con conseguente inibizione della sintesi del DNA. Non è ancora chiaro se l'efficacia del metotrexato nel trattamento del psoriasi, dell'artrite psoriasica, dell'artrite poliarticolare cronica e della malattia di Crohn sia dovuta all'effetto anti-infiammatorio o immunosoppressivo, né in quale misura l'aumento della concentrazione extracellulare di adenosina indotto dal metotrexato contribuisca a tale effetto.

I protocolli clinici internazionali indicano l'uso del metotrexato come farmaco di seconda scelta nei pazienti con malattia di Crohn che non tollerano o non rispondono ai farmaci immunomodulanti di prima linea, come l'azatioprina (AZA) o la 6-mercaptopurina (6-MP).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici in cui è stato utilizzato il metotrexato alle dosi massime per il trattamento della malattia di Crohn non hanno evidenziato un profilo di sicurezza diverso da quello già noto. Pertanto, nell'uso del metotrexato per il trattamento della malattia di Crohn devono essere seguite le stesse raccomandazioni previste per altre malattie reumatiche e non reumatiche per le quali è indicato il metotrexato.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il metotrexato viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Quando vengono somministrate dosi basse (7,5–80 mg/m² di superficie corporea), la biodisponibilità media è di circa il 70%, anche se sono possibili ampie variazioni inter- e intra-soggetto (25–100%). La concentrazione massima di metotrexato nel siero si raggiunge entro 1–2 ore.

La biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazione sottocutanea è di circa il 100%.

Distribuzione. Circa il 50% del metotrexato è legato alle proteine plasmatiche. Nei tessuti dell'organismo si riscontrano alte concentrazioni di poliglutammati, in particolare nel fegato, nei reni e nella milza, che possono persistere per settimane o mesi. Dopo somministrazione di basse dosi, il metotrexato penetra nel liquido cerebrospinale in quantità minime. L'emivita terminale è in media di 6–7 ore, con ampie variazioni (3–17 ore). L'emivita può essere prolungata fino a 4 volte nei pazienti con spazio di distribuzione aggiuntivo (versamento pleurico, ascite) rispetto alla durata normale.

Biotrasformazione. Circa il 10% della dose somministrata di metotrexato viene metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita è il 7-idrossimetotrexato.

Eliminazione. Il metotrexato viene eliminato principalmente in forma invariata, soprattutto attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione attiva nei tubuli prossimali. Circa il 5–20% del metotrexato e l'1–5% del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati con la bile.

In caso di insufficienza renale, l'eliminazione del metotrexato è notevolmente rallentata. Per quanto riguarda l'insufficienza epatica, non sono disponibili dati che indichino una riduzione della velocità di eliminazione.

Dati degli studi preclinici di sicurezza

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il metotrexato altera la fertilità e ha effetti embriotossici e teratogeni sul feto. Il metotrexato ha mostrato attività mutagenica in vivo e in vitro. Poiché non sono stati condotti studi tradizionali sulla cancerogenicità e gli studi sulla tossicità cronica nei roditori hanno fornito risultati insufficienti per un confronto, non è possibile stabilire la cancerogenicità del metotrexato nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Artrite reumatoide attiva negli adulti;
• forma poliarticolare grave di artrite giovanile (idiopatica), in caso di risposta inadeguata ai farmaci antiinfiammatori non steroidei;
• forma grave di psoriasi, in particolare a placche, in caso di inefficacia di terapie appropriate, ad esempio fototerapia, terapia PUVA e uso di retinoidi, nonché in caso di artrite psoriasica grave negli adulti;
• malattia di Crohn di grado lieve-moderato (come monoterapia o in combinazione con corticosteroidi) negli adulti, in caso di resistenza o intolleranza alle tiopurine.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metotrexato o a uno qualsiasi dei componenti del medicinale;
• alterazioni della funzionalità epatica (malattie epatiche indotte dall’alcol o altre malattie epatiche croniche);
• abuso di alcol;
• malattie ematiche in anamnesi, ad esempio ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave;
• infezioni acute o croniche gravi, come tubercolosi e HIV, o altri sindromi da immunodeficienza;
• ulcere orali e malattie ulcerose dello stomaco o dell’intestino in forma attiva;
• alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);
• vaccinazione concomitante con vaccini vivi attenuati;
• gravidanza e allattamento al seno.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Devono essere adottate misure precauzionali specifiche nella manipolazione e nello smaltimento del medicinale, conformemente ai requisiti previsti per i farmaci citotossici. Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare farmaci citotossici e/o assumere Metodject®.

È necessario adottare precauzioni per evitare il contatto accidentale del metotrexato con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto con la pelle, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con abbondante acqua.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti secondo le norme previste per i farmaci citotossici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi sugli animali hanno dimostrato che i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresa l’acido salicilico, determinano una riduzione della secrezione tubulare del metotrexato e quindi ne aumentano gli effetti tossici. Tuttavia, negli studi clinici in cui i FANS e l’acido salicilico sono stati utilizzati come terapia concomitante nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide, non è stato osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse. Tali farmaci possono essere continuati nell’ambito di una terapia combinata per l’artrite reumatoide insieme al metotrexato, ma solo sotto stretto controllo medico.

Ossido di azoto. L’uso dell’ossido di azoto potenzia l’azione del metotrexato sull’acido folico, aumentandone la tossicità, manifestata da grave mielosoppressione imprevedibile e stomatite. Sebbene questo effetto possa essere attenuato con la somministrazione di folinato di calcio, si deve evitare l’uso concomitante.

Alcol, farmaci epatotossici, farmaci ematotossici. Il rischio di effetti epatotossici del metotrexato aumenta con l’abuso di alcol e con l’uso concomitante di altri farmaci epatotossici. Pertanto, lo stato dei pazienti che assumono farmaci epatotossici (ad esempio leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) durante la terapia con metotrexato richiede un attento monitoraggio a causa della possibile potenziazione della epatotossicità. Durante il trattamento con metotrexato si deve evitare l’assunzione di alcol.

Un monitoraggio analogo è necessario anche in caso di uso concomitante di farmaci ematotossici. Nella combinazione di leflunomide con metotrexato è possibile un aumento dei casi di pancitopenia ed epatotossicità.

La terapia combinata con metotrexato e retinoidi, ad esempio acitretina o etretinato, aumenta il rischio di epatotossicità.

Antibiotici orali. Gli antibiotici orali, come tetraciclina, cloramfenicolo e antibiotici a largo spettro non assorbiti, possono interferire con il circolo epatico e intestinale inibendo la flora intestinale o il metabolismo batterico.

Antibiotici. Antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina possono, in alcuni casi, ridurre il clearance renale del metotrexato, aumentando così la concentrazione plasmatica del metotrexato e la sua tossicità ematologica e gastrointestinale.

Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche. Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche e può essere dislocato da altri farmaci che si legano alle proteine, come salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, fenilidantoina, tetracicline, barbiturici, cloramfenicolo e acido para-aminobenzoico, nonché da farmaci antiinfiammatori acidi, con conseguente aumento della tossicità in caso di somministrazione concomitante.

Salicilati, fenilbutazone, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetraciclina, derivati dell’amidopirina, sulfanilamidi e acido para-aminobenzoico dislocano il metotrexato dalle proteine plasmatiche, aumentandone così la biodisponibilità (aumento indiretto della dose).

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e farmaci antiinfiammatori non steroidei. Probenecid, acidi organici deboli come i diuretici ad ansa e i pirazoli (fenilbutazone), possono ridurre l’eliminazione del metotrexato e concentrazioni più elevate in siero possono determinare una tossicità ematologica maggiore. Esiste anche la possibilità di tossicità aumentata con la combinazione di basse dosi di metotrexato e farmaci antiinfiammatori non steroidei o salicilati.

Farmaci che possono causare effetti indesiderati sul midollo osseo. Nel caso di somministrazione concomitante di metotrexato e farmaci che possono causare soppressione del midollo osseo (sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), si deve prestare attenzione al rischio di grave alterazione dell’ematopoiesi.

L’uso concomitante di metamizolo e metotrexato può potenziare l’effetto ematotossico del metotrexato, specialmente nei pazienti anziani. Pertanto si deve evitare la somministrazione concomitante.

Farmaci che causano carenza di folati. L’uso concomitante di farmaci che causano carenza di folati (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo) può portare ad un aumento degli effetti indesiderati del metotrexato. Pertanto, si raccomanda di prestare particolare attenzione a una eventuale carenza di acido folico.

Farmaci contenenti acido folico o acido folinico. Integratori vitaminici o altri medicinali contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l’efficacia del metotrexato.

Altri farmaci antireumatici. Generalmente non ci si aspetta un aumento degli effetti tossici del metotrexato con la somministrazione concomitante di Metodject® con altri farmaci antireumatici (ad esempio composti dell’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina).

Ciclosporina. La ciclosporina può potenziare l’efficacia e la tossicità del metotrexato. Esiste un rischio aumentato di alterazione della funzionalità renale. Inoltre, esiste una plausibilità biologica di immunosoppressione eccessiva e delle complicanze ad essa associate.

Sulfasalazina. Nonostante la combinazione di metotrexato e sulfasalazina possa aumentare l’efficacia del metotrexato e portare a un aumento degli effetti indesiderati a causa dell’inibizione della sintesi dell’acido folico indotta dalla sulfasalazina, tali effetti indesiderati sono stati osservati solo in singoli casi durante alcuni studi.

Mercaptopurina. Il metotrexato aumenta i livelli plasmatici di mercaptopurina. Pertanto, può rendersi necessaria una correzione della dose in caso di combinazione di metotrexato con mercaptopurina.

Inibitori della pompa protonica. L’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo) può causare un rallentamento o inibizione dell’eliminazione renale del metotrexato, aumentando così il livello del farmaco nel plasma con manifestazioni cliniche e sintomi di tossicità. I pazienti con alterazione della funzionalità renale devono usare cautela durante il trattamento con metotrexato. È stato riportato un caso in cui il metotrexato in combinazione con pantoprazolo ha inibito l’eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, causando mialgia e tremore.

Teofillina. Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina; si raccomanda di monitorare i livelli di teofillina quando somministrata contemporaneamente al metotrexato.

Bevande contenenti caffeina o teofillina. Durante il trattamento con metotrexato si deve evitare l’assunzione eccessiva di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè), poiché ciò potrebbe ridurre l’efficacia del metotrexato a causa dell’interazione tra metotrexato e metixantina sui recettori dell’adenosina.

Durante la terapia con metotrexato non si devono somministrare vaccini vivi attenuati.

Caratteristiche d'uso.

Il paziente deve essere informato chiaramente che il medicinale deve essere somministrato una volta alla settimana, e non quotidianamente. Inoltre, dosi superiori a 20 mg/settimana possono essere associate a un significativo aumento della tossicità, in particolare la soppressione del midollo osseo.

In caso di comparsa di sintomi di tossicità a carico del tratto gastrointestinale (in genere si sviluppa inizialmente stomatite), il trattamento con metotrexato deve essere interrotto, poiché la prosecuzione della terapia può portare a sviluppare enterite emorragica e perforazione intestinale, con rischio per la vita del paziente.

I pazienti in trattamento devono essere sottoposti a un rigoroso controllo medico al fine di rilevare precocemente segni di effetti tossici o reazioni avverse e, se possibile, valutarli rapidamente. Pertanto, il metotrexato deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella somministrazione di agenti antimetaboliti. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, il medico deve informare il paziente di tutti i rischi associati all'uso di Metodject® e delle misure di sicurezza raccomandate.

Monitoraggio medico raccomandato e misure di sicurezza

Prima dell'inizio della terapia o in caso di ripresa del trattamento con metotrexato dopo una pausa.

È necessario eseguire un emocromo completo e un profilo biochimico del sangue con analisi differenziale delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, livelli di albumina nel siero, radiografia del torace e valutazione della funzionalità renale. In base alle indicazioni cliniche, si devono effettuare esami per escludere tubercolosi ed epatite.

Durante il trattamento

Gli esami riportati di seguito devono essere effettuati una volta alla settimana per le prime 2 settimane, poi ogni 2 settimane per il mese successivo; successivamente, in base al livello dei leucociti e alla stabilità delle condizioni del paziente, almeno una volta al mese per i successivi 6 mesi e almeno ogni 3 mesi dopo tale periodo.

In caso di aumento della dose, si deve considerare un aumento della frequenza del monitoraggio. In particolare, i pazienti anziani devono essere sottoposti a controlli frequenti per rilevare precocemente segni di tossicità.

1. Esame della cavità orale e della gola per rilevare alterazioni della mucosa.
2. Emocromo completo con analisi differenziale delle piastrine. L'inibizione dell'emopoiesi indotta da metotrexato può insorgere improvvisamente anche con dosi apparentemente sicure. Qualsiasi riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine richiede l'immediata sospensione del medicinale e l'inizio di un trattamento di supporto. Ai pazienti si raccomanda vivamente di segnalare tempestivamente qualsiasi sintomo indicativo di infezione. È necessario un rigoroso monitoraggio del numero di piastrine nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci ematotossici (ad esempio leflunomide).
3. Valutazione della funzionalità epatica: il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto in caso di deviazioni persistenti o significative nei test di funzionalità epatica, in altri esami non invasivi della fibrosi epatica o in caso di biopsia epatica.

Sono stati riportati casi di aumento transitorio dei livelli delle transaminasi nei pazienti da 2 a 3 volte superiore al limite superiore della norma, con una frequenza del 13-20%. Un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici e/o una riduzione dei livelli di albumina nel siero possono indicare una grave epatotossicità. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Le alterazioni istologiche, la fibrosi e raramente la cirrosi epatica possono manifestarsi senza alterazioni nei test di funzionalità epatica. Sono stati riportati casi di cirrosi epatica anche quando i livelli delle transaminasi erano nella norma. Pertanto, si deve considerare l'uso di metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio epatico in aggiunta ai test di funzionalità epatica. La necessità di eseguire una biopsia epatica deve essere valutata caso per caso, tenendo conto delle patologie concomitanti, della storia clinica del paziente e dei rischi associati alla biopsia. I fattori di rischio per l'epatotossicità includono: abuso di alcol in anamnesi, aumento persistente degli enzimi epatici, malattie epatiche in anamnesi, malattie epatiche ereditarie in famiglia, diabete mellito, obesità, precedente esposizione ad agenti epatotossici o sostanze chimiche, nonché un trattamento prolungato con metotrexato.

Non devono essere utilizzati altri farmaci epatotossici durante il trattamento con metotrexato, salvo nei casi in cui ciò sia strettamente necessario.

È necessario evitare l'assunzione di alcol (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari»). È necessario un monitoraggio più rigoroso dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci epatotossici.

I pazienti con diabete mellito insulino-dipendente devono essere trattati con particolare cautela, poiché durante la terapia con metotrexato sono stati riportati casi di cirrosi epatica in assenza di aumento delle transaminasi.

1. La funzionalità renale deve essere controllata mediante esami e analisi delle urine (vedi sezione «Caratteristiche d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente attraverso i reni, in caso di insufficienza renale ci si aspetta un aumento della concentrazione nel siero, che può causare gravi effetti avversi, come alterazioni della funzionalità renale fino all'insufficienza renale acuta.

Nei casi in cui la funzionalità renale può essere compromessa (ad esempio in età avanzata), il monitoraggio deve essere effettuato con maggiore frequenza. Ciò vale in particolare in caso di somministrazione concomitante di farmaci che influenzano l'eliminazione del metotrexato (ad esempio farmaci antiinfiammatori non steroidei), che possono causare danni renali o alterazioni dell'emopoiesi. Sono stati riportati gravi effetti avversi, inclusi casi fatali, in seguito all'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Durante la terapia con metotrexato può verificarsi un peggioramento della funzionalità renale con aumento di alcuni parametri di laboratorio (creatinina, urea e acido urico) nel siero.
La disidratazione può inoltre accentuare la tossicità del metotrexato.

1. Valutazione del sistema respiratorio: è necessario monitorare attentamente i sintomi di alterazione della funzionalità polmonare e, se necessario, effettuare esami della funzionalità polmonare. Le malattie polmonari richiedono una diagnosi rapida e l'interruzione del trattamento con metotrexato. I sintomi di malattia polmonare (in particolare tosse secca non produttiva) o una polmonite non specifica che si sviluppano durante il trattamento con metotrexato possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e richiedono l'interruzione del trattamento e un accurato esame diagnostico. Può svilupparsi una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad eosinofilia, e sono stati riportati casi fatali. Nonostante la variabilità clinica, i sintomi tipici nei pazienti con malattia polmonare indotta da metotrexato includono febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e infiltrati radiologici al torace; si deve escludere la possibilità di infezione. Durante il trattamento con metotrexato possono insorgere infezioni opportunistiche potenzialmente letali, come la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Il danno polmonare indotto da metotrexato può svilupparsi in qualsiasi fase della terapia, anche con dosi basse (7,5 mg/settimana). Il danno polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione del trattamento con metotrexato. Le malattie polmonari indotte da metotrexato non sono sempre completamente reversibili. Questo danno può verificarsi con qualsiasi dose.

Inoltre, durante l'assunzione di metotrexato sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare in pazienti con patologie reumatologiche o condizioni correlate. Questo fenomeno può essere associato a vasculite e ad altre patologie concomitanti. In caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare, si devono considerare i risultati degli esami diagnostici rapidi per confermare la diagnosi.

1. A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può ridurre la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati degli esami immunologici. È necessaria particolare cautela in caso di infezioni croniche latenti (ad esempio herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C), poiché è possibile un'attivazione accidentale dell'infezione. Non devono essere somministrati vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato. Sono stati riportati casi di vaiolo vaccinale disseminato dopo vaccinazione contro il vaiolo in pazienti in terapia con metotrexato.

Particolare cautela nel trattamento con metotrexato deve essere osservata nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente.

L'uso di metotrexato può causare riattivazione dell'epatite B o peggioramento dell'epatite C, con esiti talvolta fatali. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B anche dopo l'interruzione del trattamento con metotrexato. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di epatite B o C, è necessario effettuare controlli clinici e di laboratorio per valutare l'opportunità della terapia con metotrexato.

Nei pazienti che ricevono basse dosi di metotrexato è possibile lo sviluppo di linfoma maligno. In tal caso, il trattamento deve essere interrotto. Se non si osservano segni di regressione spontanea del linfoma, è necessario iniziare un trattamento citotossico.

Sono stati riportati alcuni casi di pancitopenia megaloblastica acuta causata dalla somministrazione concomitante di antagonisti del folato, come trimetoprim/sulfametossazolo.

Fotosensibilità. In alcuni pazienti che assumevano metotrexato è stata osservata fotosensibilità, manifestata come iperreattività ai raggi solari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve evitare l'esposizione a radiazioni solari intense o a raggi ultravioletti, salvo che per motivi medici. I pazienti devono utilizzare adeguate misure di protezione contro l'intensa esposizione solare.

La dermatite da radiazione e le scottature solari possono riattivarsi durante il trattamento con metotrexato (reazione anamnestica). L'esposizione a raggi ultravioletti con contemporanea somministrazione di metotrexato può aggravare i sintomi di psoriasi.

Condizioni che causano disidratazione (vomito, diarrea, stomatite) possono aumentare la tossicità del metotrexato aumentando i livelli del farmaco nell'organismo. In tali casi, l'uso di metotrexato deve essere sospeso fino alla scomparsa dei sintomi.

La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere segni di effetti tossici che richiedono l'interruzione del trattamento per prevenire lo sviluppo di enterite emorragica, che può portare a esiti fatali a causa della perforazione intestinale.

Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («terzo spazio»), come ascite o versamento pleurico, il tempo di dimezzamento plasmatico del metotrexato si prolunga, il che può portare a un'imprevista intensificazione della tossicità. In caso di versamento pleurico o ascite, è necessario effettuare il drenaggio prima dell'inizio del trattamento con metotrexato.

Integratori vitaminici o altre sostanze contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'efficacia del metotrexato.

Sono stati riportati gravi effetti cutanei allergici, talvolta con esito fatale, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Nel trattamento della psoriasi, l'uso di metotrexato deve essere limitato e somministrato solo in caso di psoriasi grave, quando altre forme di trattamento non sono efficaci, ma solo dopo conferma della diagnosi mediante biopsia e/o consultazione con un dermatologo.

In pazienti oncologici trattati con metotrexato sono stati riportati casi di encefalopatia e leucoencefalopatia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si utilizza metotrexato per il trattamento di patologie non oncologiche.

La somministrazione endovenosa di metotrexato può causare lo sviluppo di encefalite acuta (infiammazione delle meningi) ed encefalopatia acuta (alterazioni patologiche del cervello) con esito fatale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti che assumevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La LMP può avere esiti fatali. Ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con peggioramento o comparsa di nuovi sintomi neurologici.

Sodio

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Fertilità

È stato riportato che il metotrexato provoca oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea negli esseri umani durante e per un breve periodo dopo l'interruzione della terapia, nonché alterazioni della fertilità, influenzando la spermatogenesi e l'ovogenesi durante il periodo di assunzione; tali effetti sono considerati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Teratogenicità

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti spontanei e malformazioni congenite nell'uomo. Pertanto, i rischi per la funzione riproduttiva, la perdita della gravidanza e le malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). Prima dell'inizio del trattamento, alle donne in età fertile deve essere esclusa la gravidanza, ad esempio mediante test di gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato.

Poiché il metotrexato può essere genotossico, tutte le donne che pianificano una gravidanza devono consultare un centro di genetica prima dell'inizio della terapia per valutare il rischio per la funzione riproduttiva, e gli uomini devono consultare un centro per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti anziani. Poiché con l'età peggiora la funzionalità epatica e renale e si riducono le riserve di folati, può essere opportuno ridurre la dose nei pazienti anziani.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione nelle donne. Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte. È necessario utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto e la gravidanza deve essere esclusa con metodi adeguati, come il test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati in base alle necessità cliniche (ad esempio dopo un'interruzione nell'uso di metodi contraccettivi). Le donne in età fertile devono ricevere consulenza sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza.

Contraccezione negli uomini. Non ci sono dati sulla presenza di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata dimostrata la genotossicità del metotrexato; pertanto, il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere escluso completamente. I dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (inferiori a 30 mg/settimana) nel padre. Non ci sono dati sufficienti per valutare il rischio di malformazioni congenite o aborti dopo esposizione a dosi più elevate nel padre.

Ai pazienti sessualmente attivi di sesso maschile o alle loro partner si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento o per 3 mesi dopo l'interruzione del metotrexato.

Gravidanza. Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla fine della terapia, la donna deve essere informata del rischio di effetti dannosi sul feto e devono essere eseguiti esami ecografici per valutare lo sviluppo fetale.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata la tossicità riproduttiva del metotrexato, in particolare nel primo trimestre. È stata osservata un'azione teratogena del metotrexato, con morte fetale, aborti e malformazioni congenite (ad esempio malformazioni del volto, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno nell'uomo. L'esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

Aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle donne in gravidanza che assumevano basse dosi di metotrexato (inferiori a 30 mg/settimana), rispetto al 22,5% delle pazienti che assumevano altri farmaci.

Gravi malformazioni congenite si sono verificate nel 6,6% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto basse dosi di metotrexato (inferiori a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto altri farmaci. Non ci sono dati sufficienti sull'uso di metotrexato in dosi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma ci si aspetta un livello più elevato di aborti spontanei e malformazioni congenite.

Dopo l'interruzione del metotrexato prima del concepimento, sono state riportate gravidanze normali.

Allattamento. Il metotrexato passa nel latte materno a concentrazioni che rappresentano un rischio per il bambino; pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante il trattamento.

Pertanto, il metotrexato è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità. Vedi sezione «Caratteristiche d'uso».

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento con Metodject® si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari, poiché possono verificarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso (affaticamento e vertigini).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

I medici che prescrivono Metodject® devono avere esperienza e conoscere tutte le caratteristiche di questo medicinale e il suo meccanismo d'azione.

Il paziente deve essere seguito generalmente da personale medico. Tuttavia, in determinati casi, il medico può decidere che il paziente è in grado di somministrarsi autonomamente il medicinale. In tal caso, il medico deve effettuare un'adeguata formazione del paziente sull'uso del prodotto. La prima iniezione di Metodject® deve essere effettuata sotto diretta supervisione medica. Metodject® deve essere somministrato per via sottocutanea 1 volta alla settimana. Il paziente deve essere informato chiaramente che il medicinale deve essere somministrato 1 volta alla settimana. È consigliabile stabilire un giorno fisso della settimana come giorno dell'iniezione. La durata del trattamento è stabilita dal medico.

L'eliminazione del metotrexato è ridotta nei pazienti con accumulo di liquido patologico (liquido nel terzo spazio), ad esempio ascite o versamento pleurico. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente accurato della tossicità e una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato.

Il contenuto di una singola siringa preriempita è destinato esclusivamente a un uso monouso.

Nota: quando si passa dalla somministrazione orale a quella parenterale, può essere necessaria una riduzione della dose di metotrexato a causa della diversa biodisponibilità nei diversi percorsi di somministrazione. Può essere utile aggiungere acido folico allo schema terapeutico in corso.

Pazienti adulti affetti da artrite reumatoide.

La dose raccomandata iniziale è di 7,5 mg di metotrexato da somministrare per via sottocutanea 1 volta alla settimana. In base all'andamento della malattia e alla tollerabilità del farmaco, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg ogni settimana. La dose settimanale massima non deve essere superata (25 mg). Inoltre, l'assunzione di dosi superiori a 20 mg/settimana può essere associata a un aumento significativo della tossicità, in particolare depressione del midollo osseo. Di norma, la risposta al trattamento può essere attesa dopo circa 4-8 settimane. Una volta raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile.

Bambini fino a 16 anni affetti da artrite giovanile (idiopatica) poliarticolare.

La dose raccomandata è di 10-15 mg/m² di superficie corporea 1 volta alla settimana. Se l'effetto terapeutico è insufficiente, la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m² di superficie corporea 1 volta alla settimana. Potrebbe essere necessario aumentare la frequenza del monitoraggio con l'aumento della dose.

Questo gruppo di pazienti deve essere trattato sotto la supervisione di un reumatologo esperto nel trattamento di bambini e adolescenti.

L'uso di Metodject® nei bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato, poiché mancano dati sull'efficacia e sulla sicurezza in questa categoria di pazienti.

Pazienti affetti da psoriasi vulgaris e artrite psoriasica.

Si raccomanda di somministrare per via parenterale una dose di prova di 5-10 mg 1 settimana prima dell'inizio del trattamento al fine di rilevare eventuali reazioni avverse di tipo idiosincrasico. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato da somministrare per via sottocutanea 1 volta alla settimana. La dose deve essere aumentata gradualmente, ma non deve essere superata la dose settimanale massima di 25 mg di metotrexato. L'assunzione di dosi superiori a 20 mg/settimana può essere associata a un aumento significativo della tossicità, in particolare depressione del midollo osseo. Di norma, la risposta al trattamento può essere attesa dopo circa 2-6 settimane. Una volta raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile.

Pazienti affetti da morbo di Crohn.

• Terapia induttiva.

La dose raccomandata è di 25 mg di medicinale da somministrare per via sottocutanea 1 volta alla settimana. La risposta al trattamento può essere attesa dopo circa 8-12 settimane.

• Terapia di mantenimento.

La dose raccomandata è di 15 mg di medicinale da somministrare per via sottocutanea 1 volta alla settimana.

Dose settimanale massima. La dose può essere aumentata se necessario, ma in generale non deve superare la dose settimanale massima raccomandata di 25 mg. In alcuni casi, un aumento della dose può essere clinicamente giustificato, ma non deve superare la dose settimanale di 30 mg di metotrexato, poiché aumenta la tossicità.

Pazienti con insufficienza renale.

Metodject® deve essere somministrato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiustata come segue:

Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio (%)

≥ 60 100 % della dose standard

30–59 50 % della dose standard

< 30 Metodject® è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»)

Pazienti con insufficienza epatica.

Il metotrexato deve essere somministrato con particolare cautela o non deve essere somministrato affatto ai pazienti con epatopatia grave o con anamnesi di malattia epatica, specialmente se associata ad abuso di alcol.

Se il livello di bilirubina è > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), l'uso di metotrexato è controindicato.

Pazienti anziani.

Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose nei pazienti anziani a causa della ridotta funzionalità epatica e renale e della diminuzione delle riserve di acido folico che si osserva con l'avanzare dell'età.

Pazienti con presenza di terzo spazio liquido nell'organismo (versamento pleurico, ascite).

Poiché nei pazienti con terzo spazio liquido il tempo di dimezzamento può essere prolungato fino a quattro volte rispetto alla norma, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato (in tali pazienti è necessario un monitoraggio particolarmente accurato della tossicità).

Bambini.

Il metotrexato non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa della mancanza di informazioni sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza.

Metodject® 50 mg/ml non è raccomandato per il trattamento del morbo di Crohn nei bambini a causa della mancanza di esperienza sufficiente nell'uso in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio sia dopo somministrazione orale che endovenosa o intramuscolare. Sono stati inoltre segnalati casi di sovradosaggio dovuti all'errata assunzione orale giornaliera di metotrexato anziché una volta alla settimana (come dose totale o come più dosi singole). I sintomi osservati in tali casi riguardavano principalmente reazioni ematologiche e gastrointestinali e includevano leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depressione del midollo osseo, infiammazione delle mucose, stomatite, ulcere orali, nausea, vomito, ulcere gastrointestinali e sanguinamenti. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi di intossicazione. Sono stati riportati casi fatali dovuti a sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

Trattamento. Il folinato di calcio è un antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato.

In caso di sovradosaggio accidentale, la dose di folinato di calcio deve essere equivalente o superiore alla dose di metotrexato che ha causato il sovradosaggio. Il folinato di calcio deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di un'ora e la somministrazione deve essere continuata finché il livello di metotrexato nel siero non scende sotto 10⁻⁷ mol/l. In caso di riduzione dei globuli bianchi dopo assunzione di basse dosi di metotrexato, ad esempio 6-12 mg, il trattamento con folinato di calcio per via endovenosa o intramuscolare deve essere iniziato il più rapidamente possibile, seguito da somministrazioni ripetute (almeno 4 volte) alle stesse dosi con intervalli di 3-6 ore.

In caso di grave sovradosaggio, può essere necessario idratare e alcalinizzare l'urina per prevenire la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Si è dimostrato che né l'emodialisi né la dialisi peritoneale migliorano l'eliminazione del metotrexato. Sono stati riportati casi di efficace eliminazione del metotrexato con emodialisi intermittente di emergenza effettuata con un dializzatore ad alto flusso.

Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, la somministrazione di acido folico o acido folinico riduce la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, infiammazione della mucosa orale, riduzione della caduta dei capelli e aumento dei livelli degli enzimi epatici).

Prima di iniziare la somministrazione di acido folico, si raccomanda di verificare i livelli di vitamina B12, poiché l'uso di folati, specialmente in soggetti di età superiore a 50 anni, può mascherare una carenza di vitamina B12.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi del metotrexato comprendono soppressione del midollo osseo, tossicità polmonare, epatotossicità, nefrotossicità, neurotossicità, tromboembolia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson. Tra gli effetti indesiderati più comuni vi sono disturbi gastrointestinali, come stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito e alterazioni degli indici di funzionalità epatica (aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina e fosfatasi alcalina). Altri effetti indesiderati comuni includono leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, affaticamento, sonnolenza, polmonite, alveolite interstiziale/pneumopatia, spesso associata a eosinofilia, lesioni della cavità orale, diarrea, esantema, eritema e prurito.

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati sono reversibili se rilevati precocemente. In caso di comparsa di tali effetti, è necessario ridurre il dosaggio del medicinale o interrompere il trattamento e adottare le misure necessarie. La ripetizione della terapia con metotrexato deve essere effettuata con cautela, dopo un'attenta valutazione della necessità del trattamento e con un monitoraggio più rigoroso, a causa della possibile ricomparsa della tossicità.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comuni – herpes (Herpes zoster), faringite.

Molto rari – Herpes-simplex-epatite.

Rari – infezioni opportunistiche (inclusi episodi infettivi cronici), sepsi (in alcuni casi potenzialmente letali), congiuntivite.

Frequenza non nota – nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes simplex disseminato, infezioni da citomegalovirus, inclusa polmonite, riattivazione dell’epatite B e peggioramento dell’epatite C.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Molto rari – linfoma (vedi «Descrizione di alcuni effetti indesiderati» di seguito).

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico

Comuni – leucopenia, anemia, trombocitopenia.

Non comuni – pancitopenia.

Rari – anemia megaloblastica.

Molto rari – agranulocitosi, grave soppressione della funzione del midollo osseo, anemia aplastica, malattie linfoproliferative (vedi «Descrizione di alcuni effetti indesiderati» di seguito).

Frequenza non nota – linfadenopatia, eosinofilia e neutropenia. I primi segni di complicanze potenzialmente letali possono essere: dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, forte affaticamento, epistassi ed emorragie cutanee.

È necessario interrompere immediatamente l’assunzione di metotrexato in caso di significativa riduzione del numero di globuli rossi.

Sistema immunitario

Rari – ipogammaglobulinemia, gravi reazioni allergiche, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni – stadio iniziale di diabete.

Disturbi psichici

Non comuni – depressione, confusione mentale.

Rari – alterazioni dell’umore.

Sistema nervoso

Comuni – cefalea, affaticamento, sonnolenza.

Non comuni – emiparesi, vertigini, convulsioni, depressione.

Rari – paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia, confusione mentale, disturbi transitori della percezione.

Molto rari – dolore, astenia muscolare o parestesia/ipotesia, alterazioni del gusto (sapore metallico in bocca), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi.

Frequenza non nota – leucoencefalopatia/encefalopatia.

Organo della vista

Rari – disturbi visivi (visione offuscata, appannamento della vista), gravi disturbi visivi di etiologia sconosciuta.

Molto rari – visione offuscata, retinopatia.

Sistema cardiaco e vascolare

Non comuni – vasculite.

Rari – pericardite, tamponamento cardiaco, pericardite essudativa, ipotensione arteriosa, tromboembolia (inclusi trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche, tromboflebite ed embolia polmonare).

Sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Comuni – polmonite, alveolite interstiziale/pneumopatia, spesso associata a eosinofilia. I sintomi che indicano un potenziale danno polmonare grave includono tosse secca non produttiva, dispnea e febbre.

Non comuni – fibrosi polmonare, versamento pleurico.

Rari – insufficienza respiratoria, pleurite, faringite, apnea, fibrosi, polmonite da Pneumocystis jirovecii, asma bronchiale, malattie polmonari ostruttive croniche, versamento pleurico.

Frequenza non nota – epistassi, emorragia alveolare polmonare.

Apparato gastrointestinale

Molto comuni – stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale; infiammazione e formazione di ulcere della cavità orale e della gola (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo l’applicazione di metotrexato).

Comuni – diarrea (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo l’applicazione di metotrexato).

Non comuni – ulcere gastrointestinali e sanguinamenti, enterite, vomito, pancreatite.

Rari – melena, gengivite.

Molto rari – ematemesi, emorragie, megacolon tossico.

In caso di comparsa di diarrea o ulcere orali e della gola, il trattamento deve essere interrotto a causa del rischio di perforazione del tratto gastrointestinale o di enterite emorragica.

Sistema epatobiliare

Molto comuni – aumento dei livelli di transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina.

Non comuni – steatosi epatica, fibrosi epatica cronica, cirrosi epatica (spesso presente nonostante valori normali degli enzimi epatici), riduzione dei livelli di albumina nel siero.

Rari – epatite acuta, epatotossicità.

Molto rari – insufficienza epatica, necrosi epatica acuta.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Comuni – eruzioni cutanee, eritema, prurito.

Non comuni – reazioni di fotosensibilità, alopecia, aumento delle dimensioni dei noduli reumatici, ulcere cutanee, dolore nelle lesioni da psoriasi, herpes zoster, eruzioni erpetiche sulla pelle, orticaria.

Rari – iperpigmentazione cutanea, acne, emorragie cutanee, ecchimosi, vasculite allergica.

Molto rari – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), iperpigmentazione accentuata, paronichia acuta, necrosi della pelle, foruncolosi, teleangectasie.

Frequenza non nota – desquamazione della pelle / dermatite esfoliativa.

Sistema muscoloscheletrico

Non comuni – artralgia, mialgia, osteoporosi.

Rari – fratture da stress.

Frequenza non nota – osteonecrosi della mandibola (secondaria a disturbi linfoproliferativi).

Apparato urinario

Non comuni – infiammazione e formazione di ulcere della vescica, alterazioni della funzione renale, difficoltà di minzione.

Rari – insufficienza renale, oliguria, anuria, squilibrio elettrolitico, azotemia.

Frequenza non nota – proteinuria.

Sistema riproduttivo e delle mammelle

Non comuni – infiammazione e formazione di ulcere nella vagina, malformazioni congenite del feto.

Rari – aborto, oligospermia, irregolarità del ciclo mestruale.

Molto rari – perdita di libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, irregolarità del ciclo mestruale, secrezioni vaginali, alterazioni dell’ovogenesi e della spermatogenesi, sterilità, secrezioni vaginali, ginecomastia, amenorrea, morte intrauterina del feto.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione

Rari – calore, ritardo nella guarigione delle ferite.

Molto rari – lesioni (formazione di ascesso sterile, lipodistrofia) nel sito di iniezione dopo somministrazione sottocutanea.

Frequenza non nota – astenia, necrosi nel sito di iniezione, edema.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose e dalla frequenza di somministrazione del metotrexato. Tuttavia, anche con dosi basse del medicinale possono verificarsi effetti indesiderati gravi; pertanto, è fondamentale un controllo medico regolare e frequente dello stato del paziente.

Linforoma o disturbi linfoproliferativi:

sono stati riportati casi isolati di linfoma e altri disturbi linfoproliferativi, che talvolta sono scomparsi dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato.

L’iniezione sottocutanea di metotrexato è ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali, che si risolvono nel corso del trattamento.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare le siringhe preriempite a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini, nell’imballaggio originale per proteggerle dalla luce.

Incompatibilità

Metodject® non deve essere mescolato con altri medicinali o solventi.

Confezione

Siringhe preriempite contenenti 0,15 ml (7,5 mg); 0,20 ml (10 mg); 0,25 ml (12,5 mg); 0,30 ml (15 mg); 0,35 ml (17,5 mg); 0,40 ml (20 mg); 0,45 ml (22,5 mg); 0,50 ml (25 mg); 0,55 ml (27,5 mg); 0,60 ml (30 mg) di soluzione. Una siringa con ago iniettore incorporato in vetro incolore (tipo I) è contenuta in un blister a cellule contornate, insieme al foglietto illustrativo, e confezionata in una scatola di cartone.

Tutte le siringhe sono dotate di scala graduata.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germania / Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.