Methotrexato

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METOJECT®

Composición:

Principio activo: methotrexate;

1 ml de solución contiene metotrexato 50 mg (en forma de metotrexato disódico 54,84 mg);

Excipientes: hidróxido de sodio, cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color amarillo-marrón, sin turbidez.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores.
Código ATC L04A X03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Medicamento antiinflamatorio para el tratamiento de enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas y formas poliarticulares de artritis idiopática juvenil. Agente inmunomodulador y antiinflamatorio para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

Mecanismo de acción.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que pertenece a la clase de agentes citotóxicos conocidos como antimetabolitos. Actúa mediante la inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa, inhibiendo así la síntesis de ADN. Hasta la fecha, no se ha aclarado si la eficacia del metotrexato en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica, la artritis crónica y la enfermedad de Crohn se debe a su acción antiinflamatoria o inmunosupresora, ni en qué medida el aumento de la concentración extracelular de adenosina inducido por el metotrexato contribuye a este efecto.

Los protocolos clínicos internacionales reflejan el uso del metotrexato como fármaco de segunda elección en pacientes con enfermedad de Crohn que no toleran o no responden a los medicamentos inmunomoduladores de primera línea, como la azatioprina (AZA) o la 6-mercaptopurina (6-MP).

Los efectos adversos observados en estudios con dosis máximas de metotrexato para el tratamiento de la enfermedad de Crohn no han mostrado un perfil de seguridad diferente al ya conocido. Por lo tanto, al utilizar metotrexato para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, deben seguirse las mismas recomendaciones que para otras enfermedades reumáticas y no reumáticas en las que está indicado el metotrexato.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, el metotrexato se absorbe desde el tracto gastrointestinal. Con dosis bajas (7,5–80 mg/m² de superficie corporal), la biodisponibilidad media es aproximadamente del 70 %, aunque pueden existir variaciones interindividuales e intraindividuales significativas (25–100 %). La concentración máxima de metotrexato en suero se alcanza entre 1 y 2 horas tras la administración.

La biodisponibilidad del metotrexato tras la administración subcutánea es aproximadamente del 100 %.

Reparto. Aproximadamente el 50 % del metotrexato se une a las proteínas plasmáticas. En la distribución tisular se detectan concentraciones elevadas de poliglutamatos, especialmente en hígado, riñón y bazo, que pueden persistir durante semanas o meses. Tras la administración de dosis bajas, el metotrexato penetra en los líquidos corporales en cantidades mínimas. El periodo de semivida terminal es en promedio de 6–7 horas y presenta variaciones significativas (3–17 horas). El periodo de semivida puede prolongarse hasta 4 veces en pacientes con un tercer espacio de distribución presente (derrame pleural, ascitis) en comparación con la duración normal.

Biocatransformación. Aproximadamente el 10 % de la dosis administrada de metotrexato se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es el 7-hidroximetotrexato.

Excreción. El metotrexato se excreta principalmente en forma inalterada, principalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en los túbulos proximales. Aproximadamente entre el 5 % y el 20 % del metotrexato y entre el 1 % y el 5 % del 7-hidroximetotrexato se excretan por vía biliar.

En caso de insuficiencia renal, la eliminación del metotrexato del organismo se ralentiza significativamente. En cuanto a la insuficiencia hepática, no existen datos sobre una disminución de la velocidad de eliminación.

Datos de estudios preclínicos de seguridad.

Los estudios en animales han demostrado que el metotrexato altera la fertilidad y ejerce efectos embriotóxicos y teratogénicos sobre el feto. El metotrexato muestra mutagenicidad in vivo e in vitro. Dado que no se han realizado estudios tradicionales de carcinogenicidad y los estudios de toxicidad crónica en roedores han proporcionado resultados insuficientes para comparación, no puede determinarse la carcinogenicidad del metotrexato en humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Forma activa de artritis reumatoide en adultos;
• forma grave de artritis juvenil (idiopática) poliarticular, cuando no se ha obtenido una respuesta adecuada a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos;
• forma grave de psoriasis, especialmente en placas, cuando no ha sido eficaz el tratamiento adecuado, por ejemplo, fototerapia, terapia *PUVA* y el uso de retinoides, así como también en la forma grave de artritis psoriásica en adultos;
• enfermedad de Crohn de grado leve a moderado (como monoterapia o en combinación con corticosteroides) en adultos, cuando existe resistencia o intolerancia a las tiopurinas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• alteración de la función hepática (enfermedad hepática inducida por alcohol u otras enfermedades hepáticas crónicas);
• abuso de alcohol;
• antecedentes de enfermedades hematológicas, por ejemplo, hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave;
• infecciones agudas o crónicas graves, tales como tuberculosis y VIH, u otros síndromes de inmunodeficiencia;
• úlceras en la cavidad oral y enfermedades ulcerosas activas del estómago o intestino;
• alteración de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min);
• vacunación concomitante con vacunas vivas;
• embarazo y lactancia.

Precauciones especiales.

Las medidas especiales de seguridad durante la manipulación y eliminación del medicamento deben cumplir con los requisitos establecidos para los fármacos citotóxicos. Las mujeres embarazadas no deben manipular medicamentos citotóxicos ni tomar Metoject®.

Se deben tomar precauciones para evitar el contacto accidental del metotrexato con la piel o las membranas mucosas. En caso de contacto con la piel, se debe lavar cuidadosamente la zona afectada con abundante agua.

El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos para fármacos citotóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Estudios en animales han demostrado que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo el ácido salicílico, reducen la secreción tubular del metotrexato y, por consiguiente, potencian sus efectos tóxicos. Sin embargo, en estudios clínicos en los que se utilizaron AINE y ácido salicílico como terapia concomitante en pacientes con artritis reumatoide, no se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Estos medicamentos pueden continuar utilizándose como parte de un tratamiento combinado para la artritis reumatoide junto con metotrexato, pero únicamente bajo estricta supervisión médica.

Óxido nítrico. El uso de óxido nítrico potencia el efecto del metotrexato sobre el ácido fólico, aumentando la toxicidad, lo que se manifiesta como mielosupresión grave e impredecible y estomatitis. Aunque este efecto puede reducirse mediante la administración de folinato de calcio, se debe evitar la administración concomitante.

Alcohol, medicamentos hepatotóxicos, medicamentos hematotóxicos. La probabilidad de efectos hepatotóxicos del metotrexato aumenta con el consumo excesivo de bebidas alcohólicas y con la administración concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos. Por lo tanto, los pacientes que durante el tratamiento con metotrexato toman medicamentos hepatotóxicos (por ejemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deben ser vigilados cuidadosamente debido al posible aumento de la hepatotoxicidad. Durante el tratamiento con metotrexato se debe evitar el consumo de alcohol.

Un control similar es necesario cuando se administran concomitantemente medicamentos hematotóxicos. La combinación de leflunomida con metotrexato puede aumentar la frecuencia de casos de pancitopenia y hepatotoxicidad.

El tratamiento combinado con metotrexato y retinoides, como acitretina o etretinato, incrementa el riesgo de hepatotoxicidad.

Antibióticos orales. Los antibióticos orales, como la tetraciclina, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbidos, pueden interferir con la circulación enterohepática al inhibir la flora intestinal o suprimir el metabolismo bacteriano.

Antibióticos. Los antibióticos como las penicilinas, los glucopéptidos, los sulfonamidas, la ciprofloxacina y la cefalotina pueden, en algunos casos, reducir el aclaramiento renal del metotrexato, lo que puede aumentar la concentración de metotrexato en suero y su toxicidad hematológica y gastrointestinal.

Medicamentos con alto grado de unión a proteínas plasmáticas. El metotrexato se une a las proteínas plasmáticas y puede ser desplazado por otros medicamentos que se unen a proteínas, como los salicilatos, los hipoglucemiantes, los diuréticos, las sulfonamidas, la difenilhidantoína, las tetraciclinas, los barbitúricos, el cloranfenicol y el ácido paraminobenzoico, así como también por agentes antiinflamatorios ácidos, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad cuando se administran conjuntamente.

Salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclina, derivados de la amidopirina, sulfanilamidas y ácido paraminobenzoico desplazan al metotrexato de las proteínas plasmáticas, aumentando así la biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

Probenecida, ácidos orgánicos débiles, pirazoles y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. La probenecida, los ácidos orgánicos débiles, como los diuréticos de asa y los pirazoles (fenilbutazona), pueden reducir la eliminación del metotrexato, y las concentraciones más altas en suero probablemente causen mayor toxicidad hematológica. También existe la posibilidad de una toxicidad aumentada al combinar dosis bajas de metotrexato con AINE o salicilatos.

Medicamentos que pueden causar efectos adversos en la médula ósea. Al administrar metotrexato junto con medicamentos que pueden causar supresión de la médula ósea (sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), se debe tener en cuenta el riesgo de alteraciones graves de la hematopoyesis.

La administración concomitante de metamizol y metotrexato puede potenciar la acción hematotóxica del metotrexato, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, se debe evitar la administración conjunta.

Medicamentos que causan deficiencia de folato. La administración concomitante de medicamentos que causan deficiencia de folato (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol) puede provocar un aumento de los efectos adversos del metotrexato. Por lo tanto, se recomienda prestar especial atención a la deficiencia existente de ácido fólico.

Medicamentos que contienen ácido fólico o folínico. Los suplementos vitamínicos u otros medicamentos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

Otros medicamentos antirreumáticos. Generalmente no se espera un aumento de los efectos tóxicos del metotrexato al administrar Metoject® junto con otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina).

Ciclosporina. La ciclosporina puede potenciar la eficacia y la toxicidad del metotrexato. Existe un riesgo aumentado de alteración de la función renal. Además, existe una plausibilidad biológica de inmunosupresión excesiva y complicaciones asociadas.

Sulfasalazina. Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalazina puede aumentar la eficacia del metotrexato y provocar un aumento de los efectos adversos debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por la sulfasalazina, tales efectos adversos solo se han observado en casos aislados durante algunos estudios.

Merca*topurina. El metotrexato aumenta los niveles de mercaptopurina en plasma. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis al combinar metotrexato con mercaptopurina.

Inhibidores de la bomba de protones. La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) puede provocar una ralentización o supresión de la excreción renal del metotrexato, aumentando así el nivel del fármaco en plasma y provocando signos y síntomas clínicos de toxicidad. Los pacientes con alteración de la función renal deben tener especial precaución al usar metotrexato. Se ha notificado un caso en el que el metotrexato en combinación con pantoprazol inhibió la excreción renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, provocando mialgia y temblor.

Teofilina. El metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina; se deben controlar los niveles de teofilina cuando se administre conjuntamente con metotrexato.

Bebidas que contienen cafeína o teofilina. Durante el tratamiento con metotrexato se debe evitar el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos con cafeína, té), ya que esto puede reducir la eficacia del metotrexato debido a la interacción entre el metotrexato y el metixantina en los receptores de adenosina.

Durante la terapia con metotrexato no se deben administrar vacunas vivas.

Características de uso.

Se debe informar claramente al paciente que el medicamento debe administrarse una vez por semana, y no diariamente. Asimismo, la administración de dosis superiores a 20 mg/semana puede ir acompañada de un aumento significativo de la toxicidad, especialmente la supresión de la médula ósea.

Ante la aparición de síntomas de efecto tóxico sobre el tracto digestivo (generalmente se desarrolla primero estomatitis), el tratamiento con metotrexato debe suspenderse, ya que si continúa la terapia puede desarrollarse enteritis hemorrágica y perforación intestinal, lo cual representa un riesgo vital para el paciente.

Los pacientes que reciben tratamiento deben permanecer bajo estricta vigilancia médica para detectar signos de efectos tóxicos o reacciones adversas y, si es posible, evaluarlos rápidamente. Por tanto, el metotrexato debe administrarse únicamente bajo supervisión médica de un profesional con conocimientos y experiencia adecuados en el tratamiento con antimetabólicos. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso fatales, el médico debe informar al paciente sobre todos los riesgos asociados con el uso de Metoject® y sobre las medidas de seguridad recomendadas.

Supervisión médica recomendada y medidas de seguridad

Antes de iniciar el tratamiento o al reanudar el tratamiento con metotrexato tras una interrupción.

Se debe realizar un análisis sanguíneo general y bioquímico con conteo diferencial de plaquetas, enzimas hepáticos, bilirrubina, nivel de albúmina en suero, radiografía de tórax y pruebas de función renal. Según indicaciones clínicas, se deben realizar pruebas para tuberculosis y hepatitis con el fin de descartar estas enfermedades.

Durante el tratamiento

Los siguientes exámenes deben realizarse semanalmente durante las primeras 2 semanas, luego cada 2 semanas durante el mes siguiente; posteriormente, dependiendo del nivel de leucocitos y la estabilidad del estado del paciente, al menos una vez al mes durante los siguientes 6 meses y al menos cada 3 meses después de ese período.

Si se aumenta la dosis, también se debe considerar un aumento en la frecuencia del monitoreo. Especialmente en pacientes de edad avanzada, se debe realizar un seguimiento frecuente para detectar signos precoces de toxicidad.

1. Examen de la cavidad bucal y garganta para detectar alteraciones en la mucosa.
2. Hemograma completo con conteo diferencial de plaquetas. La supresión de la hematopoyesis provocada por el metotrexato puede ocurrir repentinamente incluso con dosis aparentemente seguras. Cualquier disminución significativa en el número de leucocitos o plaquetas requiere la suspensión inmediata del medicamento y el tratamiento de soporte adecuado. Se recomienda encarecidamente que los pacientes informen sobre cualquier síntoma que indique infección. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso del recuento de plaquetas en pacientes que toman simultáneamente medicamentos hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida).
3. Evaluación de la función hepática: no se debe iniciar el tratamiento ni continuar si se observan desviaciones persistentes o significativas en las pruebas funcionales hepáticas, otras pruebas no invasivas de fibrosis hepática o biopsia hepática.

Se han notificado casos de aumento transitorio de transaminasas en pacientes hasta 2 o 3 veces por encima del límite superior normal con una frecuencia del 13-20 %. Un aumento persistente de las enzimas hepáticas y/o una disminución del nivel de albúmina en suero pueden indicar hepatotoxicidad grave. En caso de aumento persistente de las enzimas hepáticas, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Los cambios histológicos, fibrosis e incluso cirrosis hepática pueden ocurrir sin alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas. Se han notificado casos de cirrosis hepática incluso cuando los niveles de transaminasas estaban dentro de lo normal. Por tanto, se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos diagnósticos no invasivos para monitorear el estado del hígado además de las pruebas funcionales hepáticas. La necesidad de realizar una biopsia hepática debe evaluarse caso por caso, considerando enfermedades concomitantes, antecedentes médicos del paciente y riesgos asociados con la biopsia. Los factores de riesgo de hepatotoxicidad incluyen: antecedentes de abuso de alcohol, aumento persistente de enzimas hepáticas, enfermedad hepática previa, enfermedades hepáticas hereditarias en la historia familiar, diabetes, obesidad, exposición previa a medicamentos o sustancias químicas hepatotóxicas y tratamiento prolongado con metotrexato.

No se deben utilizar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato, excepto cuando sea absolutamente necesario.

Se debe evitar el consumo de alcohol (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria»). Se debe realizar un monitoreo más riguroso de los niveles de enzimas hepáticas en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos hepatotóxicos.

Se debe tener especial precaución en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que durante el tratamiento con metotrexato se han desarrollado casos aislados de cirrosis hepática sin aumento de transaminasas.

1. Se debe controlar la función renal mediante pruebas y análisis de orina (véanse las secciones «Características de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dado que el metotrexato se elimina principalmente por los riñones, se espera un aumento en la concentración sérica en caso de insuficiencia renal, lo que puede provocar efectos adversos graves, como alteración de la función renal hasta insuficiencia renal aguda.

Cuando la función renal pueda estar comprometida (por ejemplo, en pacientes de edad avanzada), el monitoreo debe realizarse con mayor frecuencia. Esta vigilancia es especialmente importante cuando se administren simultáneamente medicamentos que afectan la eliminación del metotrexato (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos), que causan daño renal o que pueden provocar alteraciones en la hematopoyesis. Se han notificado reacciones adversas graves, incluso fatales, con el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos.

Durante el tratamiento con metotrexato puede observarse deterioro de la función renal con aumento de algunos parámetros de laboratorio (creatinina, urea y ácido úrico) en suero.
La deshidratación también puede aumentar la toxicidad del metotrexato.

1. Evaluación del sistema respiratorio: se debe observar cuidadosamente los síntomas de alteración de la función pulmonar y, si es necesario, realizar pruebas de función pulmonar. Las enfermedades pulmonares requieren diagnóstico rápido y suspensión del tratamiento con metotrexato. Los síntomas de enfermedad pulmonar (por ejemplo, tos seca no productiva) o neumonía inespecífica que aparecen durante el tratamiento con metotrexato pueden indicar una lesión potencialmente peligrosa y requieren suspensión del tratamiento y un examen exhaustivo. Puede desarrollarse neumonitis intersticial aguda o crónica, a menudo asociada con eosinofilia sanguínea; también se han notificado casos fatales. A pesar de la diversidad clínica, los síntomas típicos en pacientes con enfermedad pulmonar inducida por metotrexato incluyen fiebre, tos, disnea, hipoxemia y presencia de infiltrado en la radiografía de tórax; se debe descartar la posibilidad de infección. Durante el tratamiento con metotrexato pueden ocurrir infecciones oportunistas potencialmente fatales, como la neumonía por Pneumocystis jirovecii. Las lesiones pulmonares inducidas por metotrexato pueden desarrollarse en cualquier etapa del tratamiento e incluso con dosis bajas de 7,5 mg/semana. Las lesiones pulmonares requieren diagnóstico rápido y suspensión del tratamiento con metotrexato. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato no siempre son completamente reversibles. Esta lesión puede ocurrir con cualquier dosis.

Además, durante el uso de metotrexato se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Este fenómeno también puede estar asociado con vasculitis y otras enfermedades concomitantes. Se deben considerar los resultados de pruebas rápidas ante sospecha de hemorragia alveolar pulmonar para confirmar el diagnóstico.

1. Debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, el metotrexato puede debilitar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de pruebas inmunológicas. También se requiere especial precaución en caso de infecciones crónicas inactivas (por ejemplo, herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C), ya que puede producirse una reactivación accidental de la infección. No se debe administrar vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato. Se han notificado casos de viruela diseminada tras la vacunación contra la viruela en pacientes que recibían tratamiento con metotrexato.

Se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente.

El uso de metotrexato puede provocar reactivación de la hepatitis B o empeoramiento de la hepatitis C, en algunos casos con desenlace fatal. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B incluso después de la suspensión del tratamiento con metotrexato. Por tanto, en pacientes con antecedentes de hepatitis B o C se deben realizar pruebas clínicas y de laboratorio para determinar la conveniencia del tratamiento con metotrexato.

En pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato, puede ocurrir linfoma maligno. En tal caso, el tratamiento debe suspenderse. Si no hay signos de regresión espontánea del linfoma, se debe iniciar un tratamiento citotóxico.

Se han notificado varios casos en los que la administración concomitante de antagonistas del folato, como trimetoprim/sulfametoxazol, provocó una pancitopenia megaloblástica aguda.

Fotosensibilidad. En algunos pacientes que tomaron metotrexato se observó fotosensibilidad, manifestada como una reacción exagerada a la luz solar (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe evitar la exposición a la luz solar intensa o a la radiación ultravioleta, salvo que existan indicaciones médicas. Los pacientes deben utilizar medios adecuados de protección contra la exposición solar intensa.

La dermatitis provocada por radiación y las quemaduras solares pueden reaparecer durante el tratamiento con metotrexato (reacción anamnéstica). Durante la exposición a radiación ultravioleta con administración simultánea de metotrexato pueden empeorar las manifestaciones de psoriasis.

Las condiciones que provocan deshidratación (vómitos, diarrea, estomatitis) pueden aumentar la toxicidad del metotrexato debido al aumento de los niveles del fármaco en el organismo. En tales casos, se debe suspender el uso de metotrexato hasta la desaparición de los síntomas.

La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser signos de efectos tóxicos que requieren suspensión del tratamiento para prevenir el desarrollo de enteritis hemorrágica, que puede tener consecuencias fatales por perforación intestinal.

En pacientes con acumulación patológica de líquido en cavidades corporales («tercer espacio»), como ascitis o derrame pleural, se prolonga el período de semivida plasmática del metotrexato, lo que puede provocar un aumento inesperado de la toxicidad. En caso de derrame pleural o ascitis, se debe realizar drenaje antes de iniciar el tratamiento con metotrexato.

Los suplementos vitamínicos u otras sustancias que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

Se han notificado reacciones alérgicas graves, a veces fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

En el tratamiento de la psoriasis, el uso de metotrexato debe limitarse a casos graves de psoriasis cuando otras formas de tratamiento no son efectivas, pero solo cuando el diagnóstico se haya confirmado mediante biopsia y/o tras consulta con un dermatólogo.

En pacientes oncológicos que recibieron tratamiento con metotrexato se han registrado casos de encefalopatía y leucoencefalopatía. Esto debe tenerse en cuenta al utilizar metotrexato para tratar enfermedades no oncológicas.

La administración intravenosa de metotrexato puede provocar el desarrollo de encefalitis aguda (inflamación de las meninges cerebrales) y encefalopatía aguda (cambios patológicos en el cerebro) con desenlace fatal.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que usaban metotrexato, principalmente en combinación con otros fármacos inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con empeoramiento o aparición de nuevos síntomas neurológicos.

Sodio

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Fertilidad

Se ha notificado que el metotrexato provoca oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea en personas durante y durante un breve período tras la suspensión del tratamiento, así como alteraciones de la fertilidad, afectando la espermatogénesis y oogénesis durante el período de administración; estos efectos se consideran reversibles tras la suspensión del tratamiento.

Teratogenicidad

El metotrexato provoca embriototoxicidad, abortos espontáneos y anomalías congénitas en humanos. Por tanto, los posibles riesgos para la función reproductiva, pérdida del embarazo y malformaciones congénitas deben discutirse con mujeres en edad fértil (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Antes de iniciar el tratamiento, se debe descartar el embarazo en mujeres en edad fértil, por ejemplo mediante una prueba de embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante seis meses después de finalizar la terapia con metotrexato.

Dado que el metotrexato puede ser genotóxico, todas las mujeres que planeen un embarazo deben consultar a un centro de genética antes de iniciar el tratamiento para evaluar el riesgo sobre la función reproductiva, y los hombres deben consultar sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes de edad avanzada. Debido a que con la edad empeora la función hepática y renal y disminuyen las reservas de folatos, puede ser conveniente reducir la dosis en pacientes de edad avanzada.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres. Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de finalizar la terapia con metotrexato. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto y se debe descartar el embarazo mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse según indicación clínica (por ejemplo, tras una interrupción en el uso de métodos anticonceptivos). Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre prevención y planificación del embarazo.

Anticoncepción en hombres. No existen datos sobre la presencia de metotrexato en el semen. En estudios con animales se ha detectado genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efectos genotóxicos sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana) en el padre. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a dosis más altas en el padre.

Se recomienda que pacientes sexualmente activos del sexo masculino o sus parejas utilicen métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de finalizar la terapia con metotrexato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento ni durante 3 meses tras suspender el uso de metotrexato.

Embarazo. El metotrexato está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia, se debe informar a la mujer sobre el riesgo de efectos perjudiciales para el niño asociados con el tratamiento y se deben realizar ecografías para evaluar el desarrollo fetal.

En estudios con animales se ha demostrado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente durante el primer trimestre. Se ha observado efecto teratogénico del metotrexato, con muerte fetal, abortos espontáneos y anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones en la cara, sistema cardiovascular, sistema nervioso central y extremidades).

El metotrexato es un potente teratógeno en humanos. Su uso durante el embarazo aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas.

Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5 % de las embarazadas que usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana), frente al 22,5 % en pacientes que usaron otros medicamentos.

Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6 % de los niños nacidos vivos cuyas madres usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana) durante el embarazo, frente al 4 % aproximadamente en niños nacidos de madres que usaron otros medicamentos. No hay suficientes datos sobre el uso de metotrexato durante el embarazo en dosis superiores a 30 mg por semana, pero se espera un mayor nivel de abortos espontáneos y malformaciones congénitas.

Tras la suspensión del metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales.

Lactancia. El metotrexato atraviesa la leche materna en concentraciones que representan un riesgo para el niño, por lo que la lactancia debe interrumpirse antes y durante el tratamiento.

Por tanto, el metotrexato está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad. Véase la sección «Características de uso».

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con Metoject® se debe abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria, ya que pueden ocurrir efectos adversos en el sistema nervioso (fatiga y mareo).

Vía de administración y dosis.

Los médicos que prescriban Metoject® deben tener experiencia y conocer todos los aspectos específicos de este medicamento y su mecanismo de acción.

El seguimiento general del paciente debe realizarse por personal médico. Sin embargo, en ciertos casos, el médico puede determinar que el paciente es capaz de autoadministrarse el medicamento. En tal caso, el médico debe capacitar adecuadamente al paciente sobre el uso del medicamento. La primera inyección de Metoject® debe administrarse bajo supervisión médica directa. Metoject® debe administrarse por vía subcutánea una vez por semana. Se debe informar claramente al paciente que el medicamento debe administrarse una vez por semana. Es recomendable establecer un día fijo de la semana como día de inyección. La duración del tratamiento la determina el médico.

La eliminación del metotrexato se reduce en pacientes con acumulación de líquido patológico (líquido del tercer espacio), por ejemplo, ascitis o derrame pleural. Dichos pacientes requieren un monitoreo especialmente riguroso de la toxicidad y pueden necesitar una reducción de la dosis o, en algunos casos, la suspensión del metotrexato.

El contenido de una jeringa precargada está indicado únicamente para uso único.

Nota: al cambiar de la administración oral a la parenteral, puede ser necesario reducir la dosis de metotrexato debido a la diferente biodisponibilidad según la vía de administración. Puede ser conveniente añadir ácido fólico al régimen terapéutico actual.

Pacientes adultos con artritis reumatoide.

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato, que debe administrarse por vía subcutánea una vez por semana. Dependiendo de la evolución de la enfermedad y la tolerancia al medicamento, la dosis inicial puede aumentarse gradualmente en 2,5 mg por semana. No se debe exceder la dosis máxima semanal de 25 mg. Asimismo, la administración de dosis superiores a 20 mg/semana puede asociarse con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente la supresión de la médula ósea. Habitualmente, la respuesta al tratamiento puede esperarse aproximadamente entre las 4 y 8 semanas. Tras alcanzar el efecto terapéutico deseado, la dosis debe reducirse gradualmente a la dosis de mantenimiento más baja eficaz.

Niños menores de 16 años con artritis juvenil (idiopática) poliarticular.

La dosis recomendada es de 10–15 mg/m² de superficie corporal una vez por semana. Si la respuesta es insuficiente, la dosis semanal puede aumentarse hasta 20 mg/m² de superficie corporal una vez por semana. También puede ser necesario aumentar la frecuencia del monitoreo al incrementar la dosis.

Este grupo de pacientes debe ser tratado bajo la supervisión de un reumatólogo con experiencia en el tratamiento de niños y adolescentes.

No se recomienda el uso de Metoject® en niños menores de 3 años, ya que no existen datos sobre la eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.

Pacientes con psoriasis vulgar y artritis psoriásica.

Se recomienda administrar una dosis de prueba parenteral de 5–10 mg una semana antes del inicio del tratamiento para detectar posibles reacciones adversas de tipo idiosincrásico. La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato, que debe administrarse por vía subcutánea una vez por semana. La dosis debe aumentarse progresivamente, pero no debe excederse la dosis máxima semanal de metotrexato de 25 mg. La administración de dosis superiores a 20 mg/semana puede asociarse con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente la supresión de la médula ósea. Habitualmente, la respuesta al tratamiento puede esperarse aproximadamente entre las 2 y 6 semanas. Tras alcanzar el efecto terapéutico deseado, la dosis debe reducirse gradualmente a la dosis de mantenimiento más baja posible que sea eficaz.

Pacientes con enfermedad de Crohn.

• Terapia de inducción.

La dosis recomendada es de 25 mg del medicamento, que debe administrarse por vía subcutánea una vez por semana. La respuesta al tratamiento puede esperarse aproximadamente entre las 8 y 12 semanas.

• Terapia de mantenimiento.

La dosis recomendada es de 15 mg del medicamento, que debe administrarse por vía subcutánea una vez por semana.

Dosis semanal máxima. La dosis puede aumentarse si es necesario, pero en general no debe exceder la dosis semanal máxima recomendada de 25 mg. En algunos casos, una dosis más alta puede estar clínicamente justificada, pero no debe exceder los 30 mg semanales de metotrexato, ya que aumenta la toxicidad.

Pacientes con insuficiencia renal.

Metoject® debe administrarse con precaución en pacientes con función renal alterada. La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:

Depuración de creatinina (ml/min) Dosis (%)

≥ 60 100 % de la dosis estándar

30–59 50 % de la dosis estándar

< 30 Metoject® está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)

Pacientes con insuficiencia hepática.

El metotrexato debe administrarse con especial precaución o no administrarse en absoluto en pacientes con enfermedad hepática grave presente o antecedentes de enfermedad hepática, especialmente si está relacionada con el abuso de alcohol.

Si el nivel de bilirrubina es > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), el uso de metotrexato está contraindicado.

Pacientes de edad avanzada.

Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis en pacientes de edad avanzada debido a la disminución de la función hepática y renal, así como a la reducción de los depósitos de ácido fólico que se observa con la edad.

Pacientes con tercer espacio de líquido en el organismo (derrame pleural, ascitis).

Dado que en pacientes con tercer espacio de líquido el periodo de semivida puede prolongarse hasta 4 veces en comparación con la duración normal, puede ser necesario reducir la dosis o, en algunos casos, suspender la administración de metotrexato (debe realizarse un monitoreo riguroso de la toxicidad en estos pacientes).

Niños.

El metotrexato no se recomienda en niños menores de 3 años debido a la falta de información suficiente sobre eficacia y seguridad.

Metoject® 50 mg/ml no se recomienda para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en niños debido a la falta de experiencia suficiente en esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

Síntomas de sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosificación tanto tras la administración oral como intravenosa o intramuscular. También se han reportado casos de sobredosificación por ingestión oral accidental de metotrexato diariamente en lugar de una vez por semana (ya sea como dosis total o en varias dosis separadas). Los síntomas observados en estos casos fueron principalmente reacciones hematológicas y gastrointestinales, incluyendo leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, supresión de la médula ósea, inflamación de las membranas mucosas, estomatitis, úlceras orales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragias. En algunos casos, no se observaron síntomas de intoxicación. Se han notificado casos fatales debidos a sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

Tratamiento. El folinato de calcio es el antídoto específico para neutralizar los efectos adversos tóxicos del metotrexato.

En caso de sobredosificación accidental de metotrexato, la dosis de folinato de calcio debe ser equivalente o superior a la dosis de metotrexato que causó la sobredosificación. El folinato de calcio debe administrarse por vía intravenosa durante una hora y continuar su administración hasta que la concentración sérica de metotrexato disminuya a 10–7 mol/l. En caso de disminución de leucocitos tras la administración de dosis bajas de metotrexato, por ejemplo 6–12 mg, debe iniciarse lo antes posible la terapia con folinato de calcio por vía intravenosa o intramuscular, seguida de varias dosis adicionales (mínimo 4 veces) en las mismas cantidades, con intervalos de 3–6 horas.

En caso de sobredosificación grave, puede ser necesario hidratar y alcalinizar la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Se ha demostrado que ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal mejoran la eliminación del metotrexato. Existen informes sobre un aclaramiento eficaz del metotrexato mediante hemodiálisis periódica de emergencia utilizando un dializador de alto flujo.

En pacientes con artritis reumatoide, artritis juvenil idiopática, artritis psoriásica o psoriasis, la administración de ácido fólico o ácido folínico reduce la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, inflamación de la mucosa oral, caída del cabello y aumento de las enzimas hepáticas).

Antes de administrar suplementos de ácido fólico, se recomienda verificar los niveles de vitamina B12, ya que el uso de folatos, especialmente en personas mayores de 50 años, puede enmascarar una deficiencia de vitamina B12.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más graves del metotrexato incluyen supresión de la médula ósea, toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, tromboembolismo, shock anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson. Las reacciones adversas más frecuentes son trastornos gastrointestinales, tales como estomatitis, dispepsia, dolor abdominal, náuseas, pérdida de apetito y alteraciones en los parámetros de función hepática (elevación de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina). Otras reacciones adversas frecuentes incluyen leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, fatiga, somnolencia, neumonía, alveolitis intersticial/neumonitis, a menudo asociada con eosinofilia, lesiones en la cavidad oral, diarrea, exantema, eritema y prurito.

En la mayoría de los casos, las reacciones adversas son reversibles si se detectan precozmente. En caso de aparición de tales reacciones, debe reducirse la dosis del medicamento o suspenderse el tratamiento y tomar las medidas necesarias. La reutilización del tratamiento con metotrexato debe realizarse con precaución, tras una evaluación cuidadosa de la necesidad del tratamiento y con un control estrecho debido al riesgo de reaparición de la toxicidad.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: herpes (Herpes zoster), faringitis.
Muy raras: Herpes-simplex-hepatitis.
Raras: infecciones oportunistas (incluyendo infecciones crónicas), sepsis (en algunos casos puede ser fatal), conjuntivitis.
Frecuencia desconocida: nocardiosis, histoplasmosis, criptococosis, Herpes simplex diseminado, infecciones causadas por citomegalovirus, incluyendo neumonitis, reactivación de hepatitis B y exacerbación de hepatitis C.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Muy raras: linfoma (véase «Descripción de algunas reacciones adversas» más abajo).

Sistema hematopoyético y linfático

Frecuentes: leucopenia, anemia, trombocitopenia.
Poco frecuentes: pancitopenia.
Raras: anemia megaloblástica.
Muy raras: agranulocitosis, supresión grave de la función de la médula ósea, anemia aplásica, enfermedades linfoproliferativas (véase «Descripción de algunas reacciones adversas» más abajo).
Frecuencia desconocida: adenopatía, eosinofilia y neutropenia. Los primeros signos de complicaciones potencialmente mortales pueden incluir dolor de garganta, úlceras en la mucosa oral, síntomas similares a los de la gripe, fatiga extrema, epistaxis y hemorragias cutáneas.

Debe suspenderse inmediatamente el uso de metotrexato ante una disminución significativa en el número de eritrocitos.

Sistema inmunitario

Raras: hipogammaglobulinemia, reacciones alérgicas graves, shock anafiláctico.

Alteraciones metabólicas

Poco frecuentes: etapa inicial de diabetes.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: depresión, confusión mental.
Raras: alteraciones del estado de ánimo.

Sistema nervioso

Frecuentes: cefalea, fatiga, somnolencia.
Poco frecuentes: hemiparesia, mareo, convulsiones, depresión.
Raras: parálisis, trastornos del habla, incluyendo disartria y afasia, confusión mental, trastornos transitorios de la percepción.
Muy raras: dolor, astenia muscular o parastesia/hipoestesia, alteraciones del gusto (sabor metálico en la boca), convulsiones, meningismo, meningitis aséptica aguda, parálisis.
Frecuencia desconocida: leucoencefalopatía/encefalopatía.

Órganos de la visión

Raras: alteraciones visuales (visión borrosa, visión nublada), alteraciones visuales graves de etiología desconocida.
Muy raras: visión borrosa, retinopatía.

Sistema cardiovascular

Poco frecuentes: vasculitis.
Raras: pericarditis, taponamiento cardíaco, pericarditis exudativa, hipotensión arterial, tromboembolismo (incluyendo trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis venosa profunda, trombosis de venas retinianas, flebitis trombótica y embolia pulmonar).

Sistema respiratorio

Frecuentes: neumonía, alveolitis intersticial/neumonitis, a menudo asociada con eosinofilia. Los síntomas que indican un posible daño pulmonar grave incluyen tos seca no productiva, disnea y fiebre.
Poco frecuentes: fibrosis pulmonar, derrame pleural.
Raras: insuficiencia respiratoria, pleuritis, faringitis, apnea, fibrosis, neumonía causada por Pneumocystis jirovecii, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, derrame pleural.
Frecuencia desconocida: epistaxis, hemorragia alveolar pulmonar.

Tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: estomatitis, dispepsia, náuseas, pérdida de apetito, dolor abdominal; inflamación y formación de úlceras en la cavidad oral y garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato).
Frecuentes: diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato).
Poco frecuentes: úlceras gastrointestinales y hemorragias, enteritis, vómitos, pancreatitis.
Raras: melena, gingivitis.
Muy raras: hematemesis, hemorragias, megacolon tóxico.

En caso de aparición de diarrea o úlceras en la boca y garganta, debe suspenderse el tratamiento debido al riesgo de perforación gastrointestinal o enteritis hemorrágica.

Sistema hepatobiliar

Muy frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina.
Poco frecuentes: degeneración grasa del hígado, fibrosis hepática crónica, cirrosis hepática (a menudo se presenta con enzimas hepáticas normales), disminución del nivel de albúmina sérica.
Raras: hepatitis aguda, hepatotoxicidad.
Muy raras: insuficiencia hepática, necrosis hepática aguda.

Piel y tejido subcutáneo

Frecuentes: erupciones cutáneas, eritema, prurito.
Poco frecuentes: reacciones de fotosensibilidad, alopecia, aumento del tamaño de los nódulos reumáticos, úlceras cutáneas, dolor en lesiones psoriásicas, herpes zóster, erupciones herpéticas en la piel, urticaria.
Raras: hiperpigmentación de la piel, acné, hemorragias cutáneas, equimosis, vasculitis alérgica.
Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), pigmentación intensificada, paroniquia aguda, necrosis de la piel, foliculitis, teleangiectasias.
Frecuencia desconocida: descamación de la piel / dermatitis exfoliativa.

Sistema osteomuscular

Poco frecuentes: artralgia, mialgia, osteoporosis.
Raras: fracturas por estrés.
Frecuencia desconocida: osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos).

Sistema urinario

Poco frecuentes: inflamación y formación de úlceras en la vejiga, alteración de la función renal, alteración de la micción.
Raras: insuficiencia renal, oliguria, anuria, alteración del equilibrio electrolítico, azotemia.
Frecuencia desconocida: proteinuria.

Sistema reproductivo

Poco frecuentes: inflamación y formación de úlceras en la vagina, malformaciones congénitas del feto.
Raras: aborto, oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual.
Muy raras: pérdida de libido, impotencia, ginecomastia, oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual, secreción vaginal, alteraciones en ovogénesis y espermatogénesis, infertilidad, secreción vaginal, ginecomastia, amenorrea, muerte fetal intrauterina.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Raras: sensación de calor, cicatrización lenta de heridas.
Muy raras: lesiones (formación de absceso estéril, lipodistrofia) en el lugar de inyección tras inyección subcutánea.
Frecuencia desconocida: astenia, necrosis en el lugar de inyección, edema.

Descripción de algunas reacciones adversas

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis y frecuencia de administración de metotrexato. Sin embargo, incluso con dosis bajas pueden presentarse reacciones adversas graves, por lo que es fundamental un control médico frecuente y regular del paciente.

Linforoma o trastornos linfoproliferativos:
Se han notificado casos aislados de linfoma y otros trastornos linfoproliferativos, que a veces desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con metotrexato.

La administración subcutánea de metotrexato es bien tolerada. Solo se han observado reacciones cutáneas locales leves que desaparecieron durante el tratamiento.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de almacenamiento

Los jeringas precargadas deben guardarse a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños, en su envase original, protegidas de la luz.

Incompatibilidades

Metjekt® no debe mezclarse con otros medicamentos ni con disolventes.

Envase

Jeringas precargadas con 0,15 ml (7,5 mg); 0,20 ml (10 mg); 0,25 ml (12,5 mg); 0,30 ml (15 mg); 0,35 ml (17,5 mg); 0,40 ml (20 mg); 0,45 ml (22,5 mg); 0,50 ml (25 mg); 0,55 ml (27,5 mg); 0,60 ml (30 mg) de solución. Una jeringa con aguja inyectable incorporada hecha de vidrio incoloro (tipo I) se coloca en una blíster individual, junto con el prospecto para uso médico, y se empaqueta en una caja de cartón.

Todas las jeringas están graduadas.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H. /
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Alemania /
Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.