Метформин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТФОРМИН (METFORMIN)

Состав:

действующее вещество: метформина гидрохлорид (metformin hydrochloride);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1000 мг метформина гидрохлорида в пересчете на 100 % сухое вещество;

вспомогательные вещества: повидон, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный, стеарат магния;

пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 6000, диоксид титана (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки удлиненной формы, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Бигуаниды.

Код АТХ А10ВА02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Метформин — это бигуанид с антигипергликемическим эффектом, который проявляется как при приёме натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта.

Метформин снижает гиперинсулинемию натощак, а в комбинации с инсулином уменьшает потребность в инсулине.

Лекарственное средство оказывает антигипергликемическое действие посредством нескольких механизмов:

• метформин снижает продукцию глюкозы в печени, способствует периферическому захвату и утилизации глюкозы, частично за счёт усиления действия инсулина;
• метформин изменяет обмен глюкозы в кишечнике: поглощение из кровотока увеличивается, а всасывание из пищи уменьшается. Среди дополнительных механизмов, связанных с кишечником, — увеличение высвобождения глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и снижение резорбции желчных кислот. Метформин изменяет микробиом кишечника;
• метформин может улучшать липидный профиль у пациентов с гиперлипидемией.

В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Метформин является активатором аденозинмонофосфатпротеинкиназы (AMPK) и повышает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приёма метформина время достижения максимальной концентрации (Сmax) составляет около 2,5 часов (Тmax). Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг или 800 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяемая с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что всасывание метформина является нелинейным. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (Сmax) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме с пищей абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального приёма в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC — на 25 % и увеличение на 35 минут времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, тогда как время достижения примерно одинаково. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объём распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм. Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и, следовательно, период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Поскольку данные по пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности ограничены, невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому необходимо корректировать дозу в соответствии с клинической эффективностью / переносимостью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. По результатам исследования однократной дозы 500 мг метформина гидрохлорида, фармакокинетический профиль у пациентов педиатрической популяции был аналогичен таковому у здоровых взрослых.

Данные по применению многократных доз ограничены одним исследованием.

После повторного введения 500 мг метформина дважды в сутки в течение 7 дней у пациентов педиатрической популяции пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) и системная экспозиция (AUC0–t) снижались приблизительно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению с таковыми у взрослых пациентов, больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в день в течение 14 дней.

Поскольку доза титруется индивидуально на основании гликемического контроля, вышеуказанная информация имеет ограниченное клиническое значение.

Клинические характеристики

Показания

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела:

• применение препарата в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения взрослых;
• применение препарата в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Препарат применяют для снижения осложнений сахарного диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к метформину или к любому другому компоненту препарата;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (особенно острые заболевания или обострение хронического заболевания): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Комбинации, которые не рекомендуется применять

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Пациентам следует прекратить применение метформина до или во время проведения исследования и возобновить не ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в частности селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, что увеличивает риск развития лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой комбинированной терапии требуется коррекция дозы метформина.

Транспортеры органических катионов (OCT). Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечную экскрецию метформина с последующим повышением концентрации метформина в плазме крови;

• ингибиторами как OCT1, так и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечную экскрецию метформина.

Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может повыситься. Может потребоваться коррекция дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT способны влиять на эффективность метформина.

Особенности применения

Лактоацидоз — это очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочных заболеваниях или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, лихорадке или снижении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, которые могут резко ухудшить функцию почек (например, гипотензивными средствами, диуретиками и НПВП). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, далее возможна кома. При появлении любого симптома лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Лактоацидоз характеризуется диагностическими лабораторными показателями: снижение уровня рН крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями. Применение метформина пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и митохондриальный наследственный диабет и глухота (MIDD), не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD после применения метформина, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам со СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличивает риск развития лактоацидоза. Пациентам следует прекратить применение метформина до или во время проведения исследования и возобновить не ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства. Следует прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек.

Дети. Перед началом лечения метформином должен быть подтверждён диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам одногодичных контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако отсутствуют данные о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за этими параметрами у детей, получающих метформин, особенно в период полового созревания.

Дети в возрасте от 10 до 12 лет. По результатам контролируемых клинических исследований с участием 15 детей в возрасте от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина у этой группы пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с особой осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие предостережения. Пациентам необходимо соблюдать диету с равномерным приёмом углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Метформин может снижать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Вероятность снижения уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и при наличии у пациента факторов риска дефицита витамина B12. При подозрении на дефицит витамина В12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В12 может потребоваться мониторинг уровня витамина В12. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока пациент его переносит и пока не возникнут противопоказания, а соответствующая коррекционная терапия дефицита витамина B12 проводится в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность. Неконтролируемая гипергликемия в премноконцепционный период и во время беременности связана с повышенным риском врождённых аномалий, потери беременности, гипертонии, вызванной беременностью, преэклампсии и перинатальной смертности. Важно поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме на протяжении всей беременности, чтобы снизить риск неблагоприятных последствий гипергликемии для матери и её ребёнка.

Метформин проникает через плаценту в количествах, которые могут быть такими же высокими, как концентрации у матери.

Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 наблюдений воздействия) из когортных исследований на основе регистров и опубликованных результатов метаанализов и клинических исследований указывает на отсутствие повышенного риска врождённых аномалий или токсичности для плода/новорождённого в результате воздействия метформина в периконцепционный период и/или во время беременности.

Имеются некоторые неподтверждённые данные о долгосрочном влиянии метформина на массу детей, подвергшихся внутриутробному воздействию. По-видимому, метформин не влияет на двигательное и социальное развитие детей до 4 лет, подвергшихся внутриутробному воздействию, хотя данные о долгосрочных последствиях ограничены.

При клинической необходимости применения метформина во время беременности и в премноконцепционный период возможно его применение в качестве дополнения или альтернативы инсулину.

Грудное вскармливание. Метформин выделяется в грудное молоко, однако у новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, побочных эффектов не наблюдалось. Однако, поскольку недостаточно данных о безопасности применения препарата, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии метформином. Решение о прекращении грудного вскармливания следует принимать с учётом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребёнка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг в сутки, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека, пересчитанную на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)

Монотерапия или комбинированная терапия с другими пероральными гипогликемическими средствами

Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина (использовать другие лекарственные средства с соответствующей дозировкой) 2–3 раза в сутки во время или после еды.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Метформин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1000 мг применяют при лечении высокими дозами (2000–3000 мг в сутки).

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг в сутки в 3 приема.

При переходе с другого противодиабетического средства необходимо прекратить прием этого средства и применять метформин, как указано выше.

Комбинированная терапия с инсулином

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина (использовать другие лекарственные средства с соответствующей дозировкой) 2–3 раза в сутки, тогда как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. СКФ следует оценивать до начала применения лекарственных средств, содержащих метформин, и в ходе лечения — не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Дети

Монотерапия или комбинированная терапия с инсулином

Метформин применяют детям в возрасте от 10 лет и подросткам. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг (использовать другие лекарственные средства с соответствующей дозировкой) 1 раз в сутки во время или после приёма пищи.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг в сутки, разделённая на 2–3 приёма.

Передозировка

При применении метформина в дозе 85 г развитие гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае отмечалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут приводить к развитию лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и должен лечиться в стационаре. Наиболее эффективной мерой для выведения лактата и метформина из организма является гемодиализ.

Побочные реакции

Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для профилактики возникновения указанных побочных явлений рекомендуется медленное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

В каждой группе по системам органов побочные реакции указаны в порядке снижения их клинического значения.

Нарушения обмена веществ

Часто: снижение уровня / дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для профилактики побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется медленное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема во время или после еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: отклонения показателей функции печени или гепатиты, полностью исчезающие после прекращения применения метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: кожные реакции, в частности эритема, зуд, крапивница.

Дети

Согласно опубликованным и пострегистрационным данным, а также результатам контролируемых клинических исследований в ограниченной педиатрической популяции пациентов в возрасте 10–16 лет, получавших метформин в течение 1 года, побочные эффекты у детей были схожими по характеру и тяжести с проявлениями, отмеченными у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 3 или по 6 блистеров в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченка, дом 100.