Metformina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA (METFORMIN)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina (metformin hydrochloride);

Cada comprimido recubierto con película contiene 1000 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a sustancia seca al 100 %;

Excipientes: povidona, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: hipromelosa, macrogol 6000, dióxido de titanio (E 171), talco.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos de forma ovalada, de color blanco, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Agentes antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excluyendo insulinas. Biguanidas.

Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

La metformina es un biguanida con efecto antihiperglucémico que se manifiesta tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia.

La metformina reduce la hiperinsulinemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

El medicamento ejerce su efecto antihiperglucémico mediante varios mecanismos:

• La metformina reduce la producción de glucosa en el hígado y facilita la captación y utilización periférica de glucosa, parcialmente mediante el aumento de la acción de la insulina.
• La metformina modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la captación desde la circulación sanguínea y disminuye la absorción desde los alimentos. Entre los mecanismos adicionales relacionados con el intestino se incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal.
• La metformina puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó moderadamente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por el AMP (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa en membranas (GLUT).

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmax) es de aproximadamente 2,5 horas (Tmax). La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de tabletas de 500 mg o 800 mg es de aproximadamente el 50-60 % en voluntarios sanos. Después de la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es del 20-30 %.

Se considera que la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se supone que la absorción de metformina es no lineal. Con el uso de metformina en las dosis y regímenes recomendados, la concentración estable en plasma se alcanza en 24-48 horas y es inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmax) no superaron los 5 µg/ml, incluso con dosis máximas.

La administración simultánea con alimentos reduce y ralentiza ligeramente la absorción de metformina.

Después de la administración oral de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

• Distribución *

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma, mientras que el tiempo para alcanzarla es aproximadamente el mismo. Los eritrocitos probablemente constituyen un compartimento secundario de distribución de la metformina. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

• Metabolismo *

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

• Eliminación *

La depuración renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semivida de eliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, la depuración renal disminuye proporcionalmente a la depuración de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conlleva un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

Debido a que los datos en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con aquellos con función renal normal. Por lo tanto, la dosis debe ajustarse según la eficacia clínica y la tolerabilidad (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos

Según los resultados de un estudio con una dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en pacientes de la población pediátrica fue similar al de adultos sanos.

Los datos sobre el uso de dosis múltiples están limitados a un solo estudio.

Después de la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0–t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con pacientes adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas

Indicaciones

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no se logra control con dieta y ejercicio, especialmente en pacientes con sobrepeso:

• El medicamento se utiliza como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;
• El medicamento se utiliza como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

El medicamento se utiliza para reducir las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la falta de eficacia de la dieta.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min);
• estados agudos con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados para rayos X. Los pacientes deben suspender el tratamiento con metformino antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, aumentando así el riesgo de acidosis láctica. Es necesario controlar cuidadosamente la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usan en combinación con metformino.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Se debe monitorear con mayor frecuencia el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la suspensión de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis de metformino.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT). El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así su concentración en plasma;

• inhibidores tanto de OCT1 como de OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por lo tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar estos fármacos junto con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino puede aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en la eficacia del metformino.

Características de uso

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar bruscamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos eventualmente por coma. Si aparece cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de urgencia al médico.

La acidosis láctica se caracteriza por hallazgos diagnósticos de laboratorio: disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas. No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, como la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) o diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, que podrían agravar el curso de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos y síntomas sugestivos de síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Función renal. La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste radiológicos con yodo. La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. Los pacientes deben suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento y reanudarlo solo 48 horas después del estudio, y únicamente tras una nueva evaluación que confirme un estado estable de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y solo tras una nueva evaluación que confirme un estado estable de la función renal.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina, debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Estudios clínicos controlados de un año no han demostrado efecto del metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de metformina sobre el crecimiento y maduración sexual con tratamientos más prolongados; por ello, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante la pubertad.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Los estudios clínicos controlados realizados con 15 niños de 10 a 12 años indican que la eficacia y seguridad del metformina en este grupo no difieren de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras advertencias. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. La probabilidad de disminución de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y la presencia de factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 podrían necesitar monitoreo del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras el paciente lo tolere y no existan contraindicaciones, y el tratamiento correctivo adecuado por deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, pero debe tenerse precaución al administrar metformina junto con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, para reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan elevadas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) de estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y estudios clínicos, indican que no existe un riesgo aumentado de anomalías congénitas ni toxicidad fetal/recién nacido debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el posible efecto a largo plazo de la metformina sobre el peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si clínicamente es necesario, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede considerarse como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, dado que los datos sobre la seguridad del medicamento son insuficientes, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales con dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinada con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

La dosis habitual inicial es de 500 mg o 850 mg de clorhidrato de metformina (utilizar otros medicamentos con la dosificación correspondiente) 2–3 veces al día durante o después de las comidas.

A los 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

Las tabletas recubiertas con película de metformina de 1000 mg se deben utilizar en el tratamiento con dosis altas (2000–3000 mg al día).

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, divididos en tres tomas.

En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, se debe suspender el tratamiento con este y comenzar con metformina según lo indicado anteriormente.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de la glucemia, la metformina y la insulina pueden utilizarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg o 850 mg de clorhidrato de metformina (utilizar otros medicamentos con la dosificación correspondiente) 2–3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse basándose en la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, durante el tratamiento, al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses.

Niños

Monoterapia o terapia combinada con insulina

La metformina puede administrarse a niños a partir de los 10 años y adolescentes. La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg (utilizar otros medicamentos con la dosificación correspondiente) una vez al día, durante o después de las comidas.

De 10 a 15 días después, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de la glucosa en suero sanguíneo. Un aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos gastrointestinales. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg por día, divididos en 2 o 3 tomas.

Sobredosis

No se ha observado hipoglucemia tras la administración de metformina en dosis de hasta 85 g. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estos efectos adversos se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria en 2-3 tomas.

Los efectos no deseados según su frecuencia de aparición se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Dentro de cada grupo por órganos o sistemas, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución del nivel o déficit de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del sistema gastrointestinal

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de efectos adversos gastrointestinales se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria en 2-3 tomas durante o después de las comidas.

Del hígado y de las vías biliares

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento con metformina.

De la piel y de los tejidos subcutáneos

Muy raras: reacciones cutáneas, incluyendo eritema, prurito y urticaria.

Niños

De acuerdo con datos publicados, datos poscomercialización y resultados de estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de pacientes de 10 a 16 años que recibieron metformina durante 1 año, los efectos adversos en niños fueron similares en naturaleza y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster de película de cloruro de polivinilo y aluminio.

3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.