Metformina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE METFORMINA (METFORMIN)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di metformina (metformin hydrochloride);

una compressa rivestita con film contiene 1000 mg di cloridrato di metformina calcolato sulla sostanza secca al 100%;

Eccipienti: povidone, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno: ipromellosa, macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma ovale, di colore bianco, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Farmaci antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi.

Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemizzante, che si manifesta sia a digiuno sia dopo il pasto. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemizzanti.

La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in associazione con l'insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

Il medicinale esercita il suo effetto antiperglicemizzante attraverso diversi meccanismi:

• la metformina riduce la produzione epatica di glucosio, facilita il sequestro e l'utilizzo periferico del glucosio, in parte potenziando l'azione dell'insulina;
• la metformina modifica il metabolismo del glucosio a livello intestinale: aumenta l'assorbimento dal circolo sanguigno e riduce il trasporto dal cibo. Tra i meccanismi aggiuntivi legati all'intestino vi sono l'aumento del rilascio del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e la riduzione del riassorbimento degli acidi biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale;
• la metformina può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o è leggermente diminuito.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi AMP-attivata (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) è di circa 2,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta della metformina in forma di compresse da 500 mg o 800 mg è approssimativamente del 50–60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20–30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che l'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso della metformina alle dosi e ai regimi raccomandati, la concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 24–48 ore e risulta inferiore a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli massimi plasmatici di metformina (Cmax) non hanno superato i 5 µg/ml, neppure con le dosi massime.

L'assunzione contemporanea di cibo riduce e leggermente ritarda l'assorbimento della metformina.

Dopo somministrazione orale di 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma, una riduzione dell'AUC del 25% e un aumento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma. L'importanza clinica di questi cambiamenti non è nota.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma, mentre il tempo per raggiungerla è approssimativamente lo stesso. I globuli rossi rappresentano probabilmente un compartimento secondario di distribuzione della metformina. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo. La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento di eliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione renale, il clearance renale diminuisce in modo proporzionale al clearance della creatinina e, di conseguenza, il tempo di dimezzamento aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale. Poiché i dati nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Pertanto, la dose deve essere adeguata in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria. Sulla base di uno studio con dose singola di cloridrato di metformina da 500 mg, il profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica è risultato analogo a quello degli adulti sani.

I dati sull'uso di dosi ripetute sono limitati a uno studio unico.

Dopo somministrazione ripetuta di metformina 500 mg due volte al giorno per 7 giorni nella popolazione pediatrica, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'esposizione sistemica (AUC0–t) sono risultate ridotte rispettivamente del 33% e del 40% rispetto ai pazienti adulti con diabete mellito trattati con dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni.

Poiché la dose viene titolata individualmente in base al controllo glicemico, le informazioni sopra riportate hanno un significato clinico limitato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell'esercizio fisico, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

• il medicinale può essere utilizzato in monoterapia o in terapia combinata con altri ipoglicemizzanti orali o con insulina nel trattamento degli adulti;
• il medicinale può essere utilizzato in monoterapia o in terapia combinata con insulina nel trattamento di bambini a partire dai 10 anni e adolescenti.

Il medicinale è indicato per ridurre le complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come trattamento di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al metformina o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazioni di patologie croniche): scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni non raccomandate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. I pazienti devono sospendere l'assunzione di metformina prima o durante l'esame e riprenderla solo dopo almeno 48 ore dall'esame e unicamente dopo una nuova valutazione e conferma della stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Combinazioni da utilizzare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi a livello sistemico e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio ematico, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT). La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che di OCT2.

L'assunzione concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'escrezione renale della metformina, determinando un aumento della concentrazione plasmatica di metformina;

• inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'assunzione concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influenzare l'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego

Acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più spesso in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un'accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si raccomanda di iniziare con cautela terapie con farmaci che possono peggiorare rapidamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell'acidosi lattica includono l'eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi caratteristici dell'acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

L'acidosi lattica è caratterizzata da specifici reperti di laboratorio: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica serica del lattato (> 5 mmol/l), aumento dell'intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piuvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette. Non si raccomanda l'uso di metformina in pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che possono aggravare l'andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Funzionalità renale. La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min ed è necessario sospendere temporaneamente il trattamento in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto iodati. L'amministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati può causare nefropatia, portando all'accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. Ai pazienti deve essere raccomandata la sospensione dell'assunzione di metformina prima o durante l'esame diagnostico e la ripresa non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e conferma della stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. L'assunzione di metformina deve essere sospesa durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale e ripresa non prima di 48 ore dopo l'intervento o dopo il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione e conferma della stabilità della funzionalità renale.

Bambini. Prima di iniziare il trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non vi sono dati sull'effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della maturazione sessuale.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I risultati di studi clinici controllati con 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni hanno mostrato che l'efficacia e la sicurezza dell'uso di metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelle osservate nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il medicinale deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un regolare apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. La probabilità di riduzione della vitamina B12 aumenta con l'aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e in presenza di fattori di rischio per carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia) si deve valutare il livello sierico di vitamina B12. I pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare di un monitoraggio dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che il paziente lo tollera e non insorgono controindicazioni, e un appropriato trattamento sostitutivo per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrato secondo le attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia è necessaria cautela quando metformina viene utilizzata in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. L'iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza per ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell'iper glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere pari a quelle presenti nella madre.

Un ampio numero di dati su donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) provenienti da studi di coorte basati su registri, nonché risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici, indicano l'assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dovuta all'esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo all'effetto a lungo termine della metformina sul peso dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all'insulina.

Allattamento al seno. La metformina è escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

La monoterapia con metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché il farmaco non causa ipoglicemia. Tuttavia, è necessaria cautela quando la metformina viene utilizzata in combinazione con altri ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione

Pazienti adulti con funzione renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di cloridrato di metformina (utilizzare medicinali con dosaggio corrispondente) da assumere 2-3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Metformina, compresse rivestite con film da 1000 mg, deve essere utilizzata nel trattamento con dosi elevate (2000-3000 mg al giorno).

La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisi in 3 somministrazioni.

In caso di passaggio da un altro agente antidiabetico, è necessario interrompere il trattamento con tale agente e iniziare la metformina secondo quanto indicato sopra.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in combinazione. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di cloridrato di metformina (utilizzare medicinali con dosaggio corrispondente) 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Nei pazienti anziani è possibile una riduzione della funzione renale; pertanto, la dose di metformina deve essere scelta sulla base della valutazione della funzione renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti con insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e durante la terapia almeno una volta all'anno. Nei pazienti a maggior rischio di peggioramento dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, è necessario effettuare un monitoraggio accurato della funzione renale il più frequentemente possibile, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Pediatria

Monoterapia o terapia combinata con insulina

La metformina può essere somministrata ai bambini a partire dai 10 anni e agli adolescenti. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg (utilizzare medicinali con dosaggi corrispondenti) una volta al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10–15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica. Un aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni.

Sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione di metformina in dosi pari a 85 g. Tuttavia, in tale caso è stato osservato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti può portare all’insorgenza di acidosi lattica. L’acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento in regime ospedaliero. La misura più efficace per l’eliminazione del lattato e della metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi scompaiono generalmente spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza come segue: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

All'interno di ciascun gruppo per sistemi d'organo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Disturbi del metabolismo

Comune: riduzione del livello / carenza della vitamina B12 (vedere sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Dal sistema nervoso

Comune: alterazione del gusto.

Dal sistema gastrointestinale

Molto comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Dal fegato e dalle vie biliari

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che scompaiono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Dalla cute e dai tessuti sottocutanei

Molto raro: reazioni cutanee, come eritema, prurito, orticaria.

Popolazione pediatrica

Sulla base di dati pubblicati, post-marketing e risultati di studi clinici controllati in una popolazione pediatrica limitata di pazienti di età compresa tra 10 e 16 anni trattati con metformina per un anno, gli effetti indesiderati nei bambini erano simili per tipo e gravità a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 compresse in un blister di pellicola in polivinilcloruro e alluminio.

3 o 6 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Società con responsabilità limitata «FARMEX GROUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenko, 100.