Метализе

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Металізе® (Metalyse®)

Состав:

действующее вещество: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон содержит тенектеплазы 50 мг (10 000 ЕД*);

1 мл разведенного раствора содержит 1000 единиц (5 мг) тенектеплазы;

вспомогательные вещества: L-аргинин, кислота фосфорная концентрированная, полисорбат 20;

растворитель: вода для инъекций.

*Активность тенектеплазы выражается в единицах (ЕД) согласно стандартному образцу, специфическому для тенектеплазы, и не сопоставима с единицами активности других тромболитических лекарственных средств.

Тенектеплаза производится с использованием рекомбинантной ДНК-технологии с применением яичниковых клеток китайского хомячка.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

Лиофилизат: спёкшаяся масса от белого до бледно-жёлтого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Ферменты.

Код АТХ В01А D11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Тенектеплаза является рекомбинантным фибринспецифическим активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-PA) путем модификации в трех участках структуры белка. Он связывается с фибриновыми компонентами тромба (сгустка крови) и селективно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновый каркас тромба. По сравнению с нативным t-PA тенектеплаза обладает большей специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к инактивации под действием эндогенного ингибитора (PAI-1).

Фармакодинамическое действие. После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое потребление α2-антиплазмина (ингибитора плазмина в жидкой фазе) с последующим увеличением уровня системного плазмина. Это наблюдение не противоречит ожидаемому эффекту активации плазминогена. В ходе сравнительных исследований снижение концентрации фибриногена менее чем на 15 % и снижение концентрации плазминогена менее чем на 25 % наблюдались у пациентов, получавших максимальную дозу тенектеплазы (10 000 единиц, что соответствует 50 мг), тогда как альтеплаза вызывала снижение уровней фибриногена и плазминогена примерно на 50 %. Образование клинически значимых антител в течение 30 дней не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение. Тенектеплаза — рекомбинантный белок, предназначенный для внутривенного введения, активирующий плазминоген. После внутривенного болюсного введения дозы 30 мг тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда начальная ожидаемая концентрация тенектеплазы в плазме составляла 6,45 ± 3,60 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). Фаза распределения составляла от 31 % ± 22 % до 69 % ± 15 % (среднее ± стандартное отклонение) от общего AUC после введения дозы в диапазоне от 5 до 50 мг.

Данные о распределении в тканях были получены в исследованиях с радиоактивно меченой тенектеплазой на крысах. Основным органом, в который поступала тенектеплаза, была печень. Неизвестно, связывается ли тенектеплаза и в какой степени она связывается с белками плазмы у человека. Среднее время удержания препарата в организме составляет приблизительно 1 час, а средний объем распределения (± стандартное отклонение) в состоянии равновесия (Vss) находится в пределах от 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Биотрансформация. Тенектеплаза выводится из кровотока путем связывания со специфическими рецепторами в печени с последующим катаболизмом до мелких пептидов. Связывание с рецепторами печени меньше по сравнению с нативным t-PA, что приводит к удлиненному периоду полувыведения.

Элиминация. После однократного внутривенного болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда антиген тенектеплазы демонстрирует бифазное выведение из плазмы. В пределах терапевтических доз зависимость клиренса тенектеплазы от дозы отсутствует. Первичный доминирующий период полувыведения составляет 24 ± 5,5 (в среднем +/- стандартное отклонение) минут, что в 5 раз дольше, чем у природного тканевого активатора плазминогена (t-PA). Конечный период полувыведения составляет 129 ± 87 мин, а клиренс из плазмы — 119 ± 49 мл/мин.

Увеличение массы тела приводит к умеренному увеличению клиренса тенектеплазы, пожилой возраст — к незначительному снижению клиренса. У женщин клиренс в целом ниже, чем у мужчин, однако это можно объяснить общей разницей в массе тела.

Линейность/нелинейность.

Анализ линейности доз, основанный на AUC, свидетельствует, что тенектеплаза проявляет нелинейные фармакокинетические свойства в исследуемом диапазоне доз, то есть от 5 до 50 мг.

Нарушение функции почек и печени. Элиминация тенектеплазы осуществляется через печень, поэтому не ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на фармакокинетику МЕТАЛИЗЕ. Это также подтверждается данными на животных. Однако влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику тенектеплазы у людей специально не изучалось. Соответственно, нет рекомендаций по коррекции дозы тенектеплазы для пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Тромболитическая терапия у взрослых при подозрении на инфаркт миокарда со стойким подъёмом сегмента ST или с недавней блокадой левой ножки пучка Гиса в течение 6 часов после начала симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, или к гентамицину (может оставаться в следовых количествах после производственного процесса). Если, несмотря на всё, терапия МЕТАЛИЗЕ признана необходимой, оборудование для реанимации должно быть доступно на случай возникновения в нём необходимости.

Кроме того, тромболитическая терапия связана с повышенным риском возникновения кровотечений. МЕТАЛИЗЕ противопоказан в следующих случаях:

• значительное кровотечение в настоящее время или в течение последних 6 месяцев;
• эффективная пероральная антикоагулянтная терапия, например, варфарином (МНО > 1,3) (см. раздел «Побочные реакции», подраздел «Кровотечение»);
• наличие в анамнезе любых заболеваний центральной нервной системы (например, опухоли, аневризмы, внутричерепное или спинномозговое хирургическое вмешательство);
• известный геморрагический диатез;
• тяжёлая артериальная гипертензия, не поддающаяся контролю;
• серьёзное хирургическое вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма в течение последних 2 месяцев (включая любую травму, сопутствующую острому инфаркту миокарда);
• недавняя травма головы, включая череп;
• продолжительная сердечно-лёгочная реанимация (> 2 мин) в течение последних 2 недель;
• острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит;
• тяжёлое нарушение функции печени, включающее печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (пищеводные варикозы) и активный гепатит;
• активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• аневризма артерий и известная артериальная/венозная мальформация;
• опухоль с повышенным риском кровотечения;
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев;
• деменция.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия тенектеплазы с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводились. Однако анализ данных более чем 12 тысяч пациентов, получавших лечение в фазах 1, 2 и 3, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с острым инфарктом миокарда, и сопутствующим применением тенектеплазы.

Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию/функцию тромбоцитов

Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию, или те, которые изменяют функцию тромбоцитов (например, тиклопидин, клопидогрель, низкомолекулярный гепарин), могут повысить риск возникновения кровотечения до, во время и после терапии МЕТАЛИЗЕ.

Одновременное применение антагонистов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введённого препарата должны чётко указываться в истории болезни.

Коронарное вмешательство

Если первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) планируется в соответствии с действующими руководствами по лечению, тенектеплазу (см. раздел «Фармакодинамика») применять не следует.

Пациенты, которым невозможно провести первичное ЧКВ в течение одного часа согласно рекомендациям руководств и которым назначается тенектеплаза как первичный метод коронарной реваскуляризации, должны быть немедленно направлены в учреждение, имеющее возможность выполнения коронарных интервенций, в течение 6–24 часов или ранее при наличии медицинской необходимости для проведения ангиографии и своевременного сопутствующего коронарного вмешательства (см. раздел «Фармакодинамика»).

Кровотечение.

Наиболее распространенным осложнением при терапии тенектеплазой является кровотечение. Сопутствующее применение гепарина может способствовать развитию кровотечения. Поскольку фибрин растворяется во время терапии тенектеплазой, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции. Таким образом, тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за всеми возможными местами возникновения кровотечения (включая те, которые вызваны введением катетера, артериальной и венозной пункцией, веносекцией и пункционной иглой). Во время терапии тенектеплазой следует избегать применения жёстких катетеров, внутримышечных инъекций и манипуляций, не являющихся жизненно необходимыми.

Наиболее часто наблюдались кровотечение в месте введения инъекции и редко — урогенитальное кровотечение и кровотечение из дёсен.

В случае возникновения серьёзного кровотечения, особенно внутримозгового, следует немедленно прекратить совместное применение гепарина и рассмотреть необходимость применения протамина, если гепарин был назначен в течение 4 часов до начала кровотечения. Некоторым пациентам, у которых эти консервативные меры неэффективны, может потребоваться переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует рассматривать с учётом клинических и лабораторных показателей после каждого введения. Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата составляет 1 г/л. Также следует рассмотреть необходимость применения антифибринолитических средств как последнюю альтернативу.

Целесообразность назначения терапии тенектеплазой следует тщательно оценить, сопоставив повышенный риск развития кровотечения и ожидаемую пользу, при наличии следующих состояний:

• систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»);
• цереброваскулярные заболевания;
• недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых органов (в течение последних 10 дней);
• высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например, митральный стеноз с фибрилляцией предсердий;
• любая известная недавняя (в течение последних 2 дней) внутримышечная инъекция;
• пожилой возраст (то есть возраст пациента от 75 лет);
• низкая масса тела (< 60 кг);
• пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, применение МЕТАЛИЗЕ можно рассматривать, если дозировка или время с момента последнего приёма антикоагулянта делают остаточную эффективность маловероятной и если соответствующие тесты антикоагулянтной активности препарата(-ов) не показывают клинически значимой активности системы коагуляции (например, МНО ≤ 1,3 для антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).

Аритмия.

Коронарный тромболизис может вызвать аритмию, связанную с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут привести к сердечному приступу, угрожать жизни и требовать применения традиционной антиаритмической терапии. При применении тенектеплазы рекомендуется иметь возможность проведения антиаритмической терапии при брадикардии и/или желудочковой тахиаритмии (кардиостимулятор, дефибриллятор).

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa.

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Повышенная чувствительность/повторное введение.

После лечения не наблюдалось образования антител к молекулам тенектеплазы. Однако системного опыта повторного введения тенектеплазы нет. Следует проявлять осторожность при применении тенектеплазы пациентам с известной гиперчувствительностью (кроме анафилактических реакций) к активному веществу, к любому из компонентов препарата или к гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах). При возникновении анафилактоидной реакции введение следует прекратить и начать необходимое лечение. В любом случае тенектеплазу не следует повторно вводить до оценки гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и α2-антиплазмин.

Педиатрические пациенты

Применение МЕТАЛИЗЕ детям (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Существует ограниченное количество данных о применении МЕТАЛИЗЕ для лечения беременных женщин. В доклинических исследованиях зарегистрированы летальные случаи у самок, причиной которых были кровотечения, связанные с известной фармакологической активностью активного вещества. Также во время доклинических исследований было несколько случаев прерывания беременности и резорбции плода, которые наблюдались только при введении повторной дозы.

Тенектеплаза не является тератогенной. Следует оценить соотношение пользы от лечения и потенциального риска в случае развития инфаркта миокарда в период беременности.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли тенектеплаза в грудное молоко. Следует соблюдать осторожность при введении МЕТАЛИЗЕ женщинам, кормящим грудью, и необходимо принять решение о необходимости отказа от грудного вскармливания в течение первых 24 часов после введения МЕТАЛИЗЕ.

Фертильность. Клинические и доклинические исследования по влиянию тенектеплазы (МЕТАЛИЗЕ) на фертильность не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не изучалась.

Способ применения и дозы.

МЕТАЛИЗЕ должен назначать врач, имеющий опыт применения тромболитической терапии и возможность контролировать такое применение.

Терапию с применением МЕТАЛИЗЕ следует начинать как можно раньше после появления симптомов.

МЕТАЛИЗЕ следует назначать с учётом массы тела пациента, максимальная доза составляет 10 000 единиц (50 мг тенектеплазы). Объём, необходимый для получения эффективной дозы, может быть рассчитан по следующей таблице:

Пациенты пожилого возраста (≥75 лет)

МЕТАЛИЗЕ следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (≥75 лет) в связи с повышенным риском кровотечений (см. информацию о кровотечениях в разделах «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сопутствующая терапия.

Антитромботическую сопутствующую терапию ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

По поводу коронарного вмешательства см. раздел «Особенности применения».

Нефракционированный гепарин и эноксапарин применяли как сопутствующую антитромботическую терапию в клинических исследованиях с МЕТАЛИЗЕ.

Ацетилсалициловую кислоту следует применять как можно скорее после появления симптомов и продолжать пожизненно, если это не противопоказано.

Способ применения

Разведённый раствор следует вводить внутривенно и использовать немедленно. Разведённый раствор — прозрачный, от бесцветного до бледно-жёлтого цвета.

Необходимую дозу следует назначать в виде однократного внутривенного болюсного введения в течение приблизительно 10 с.

По инструкциям по разведению лекарственного средства перед применением см. раздел «Особенности и инструкции по применению».

Особенности и инструкции по применению

МЕТАЛИЗЕ следует растворить путём добавления полного объёма воды для инъекций из предварительно заполненного шприца в флакон, содержащий лиофилизат для раствора для инъекций.

1. Убедиться, что объём раствора выбран в соответствии с массой тела пациента согласно таблице, приведённой выше.
2. Проверить целостность колпачка флакона.
3. Удалить колпачок с флакона.
4. Открыть верхнюю часть переходного устройства для флаконов. Снять наконечник со шприца, заполненного растворителем, затем немедленно плотно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и проколоть пробку флакона наконечником переходного устройства.
5. Добавить растворитель во флакон с помощью шприца, медленно нажимая на поршень, чтобы избежать образования пены.
6. Оставить шприц присоединённым к переходному устройству для флаконов и растворить содержимое флакона, осторожно взбалтывая.
7. Растворённое лекарственное средство для инъекций должно быть прозрачным, от бесцветного до бледно-жёлтого цвета. Применять следует только прозрачный раствор, свободный от частиц.
8. Непосредственно перед введением раствора перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединённый с флаконом, находился снизу.
9. Перенести в шприц соответствующий объём восстановленного раствора МЕТАЛИЗЕ с учётом массы тела пациента.
10. Открутить шприц от переходного устройства.
11. Для введения МЕТАЛИЗЕ можно использовать уже существующий внутривенный доступ только для введения МЕТАЛИЗЕ с 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида. Нельзя добавлять какие-либо другие лекарственные средства в инъекционный раствор.
12. МЕТАЛИЗЕ следует вводить в течение приблизительно 10 с. Нельзя применять систему для внутривенного вливания, содержащую глюкозу, поскольку МЕТАЛИЗЕ несовместим с раствором глюкозы.
13. Систему для внутривенного вливания необходимо промыть после введения МЕТАЛИЗЕ для обеспечения надлежащего введения.
14. Любой остаток неиспользованного раствора следует утилизировать.

В качестве альтернативы растворение можно выполнить с помощью иглы вместо переходного устройства для флаконов.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети. Данных о безопасности и эффективности применения МЕТАЛИЗЕ детям (в возрасте до 18 лет) недостаточно, поэтому применение препарата пациентам данной возрастной категории не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

При передозировке возникает повышенный риск кровотечений.

Терапия

При тяжёлом и продолжительном кровотечении следует рассмотреть вопрос о проведении заместительной терапии (плазма, тромбоциты), а также см. раздел «Особенности применения».

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

Кровотечение является наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплазы. Кровотечения носят преимущественно поверхностный характер и локализуются в месте инъекции. Часто наблюдались экхимозы, однако, как правило, они не требовали каких-либо мер. Сообщалось о случаях смерти и стойкой утраты трудоспособности у пациентов, перенесших инсульт (включая внутримозговое кровоизлияние), а также другие серьезные кровотечения.

Побочные реакции в табличной форме

Ниже перечисленные побочные реакции классифицированы по органам и системам органов и частоте возникновения. Группировка по частоте определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Табл. 1 отражает частоту побочных реакций

Как и при применении других тромболитических средств, следующие побочные реакции наблюдались при инфаркте миокарда и/или введении тромболитических средств:

• очень часто: артериальная гипотензия, нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма, стенокардия;
• часто: рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, перикардит, отек легких;
• нечасто: остановка сердца, недостаточность левого митрального клапана, экссудативный перикардит, тромбоз вен, тампонада сердца, разрыв миокарда;
• редко: эмболия легочной артерии.

Эти сердечно-сосудистые нарушения могут угрожать жизни и привести к летальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Несовместимость.

МЕТАЛИЗЕ несовместим с инфузионными растворами глюкозы.

Срок годности. 3 года.

Приготовленный раствор

Приготовленный раствор может храниться 24 часа при температуре 2–8 °С и 8 часов при температуре 30 ºС.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании, которые, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °С.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Условия хранения разведенного лекарственного средства см. в разделе «Срок годности».

Упаковка.

Лиофилизат в стеклянном флаконе типа I, закрытом резиновой пробкой серого цвета, покрытой силиконом, и обжимной алюминиевой крышкой; 10 мл растворителя в пластиковом шприце;

по 1 флакону с лиофилизатом и по 1 шприцу с растворителем в комплекте со стерильным переходным устройством для флакона, в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение.

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.