Metalize®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Metalize® (Metalyse®)

Composizione:

Principio attivo: tenecteplase (TNK-tPA);

1 flaconcino contiene tenecteplase 50 mg (10 000 UI*);

1 ml di soluzione diluita contiene 1000 unità (5 mg) di tenecteplase;

Eccipienti: L-arginina, acido fosforico concentrato, polisorbato 20;

Sostanza per la ricostituzione: acqua per preparazioni iniettabili.

*L'attività della tenecteplase è espressa in unità (UI) secondo un campione standard specifico per la tenecteplase e non paragonabile alle unità di attività di altri farmaci trombolitici.

La tenecteplase è prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando cellule ovariche del criceto cinese.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Liofilizzato: massa compatta di colore bianco fino a giallo pallido.

Solvente: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Enzimi.

Codice ATC B01AD11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. La tenecteplasi è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico, ottenuto dal tissutale attivatore del plasminogeno (t-PA) naturale mediante modificazione della struttura proteica in tre punti. Si lega ai componenti fibrinici del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che degrada la rete di fibrina del trombo. Rispetto al t-PA nativo, la tenecteplasi presenta una maggiore specificità per la fibrina e una maggiore resistenza all'inattivazione da parte dell'inibitore endogeno (PAI-1).

Effetto farmacodinamico. Dopo somministrazione della tenecteplasi si osserva un consumo dose-dipendente dell'α2-antiplasmina (inibitore della plasmina in fase liquida), seguito da un aumento del livello sistemico di plasmina. Tale osservazione non contraddice l'effetto atteso di attivazione del plasminogeno. Negli studi comparativi, una riduzione della concentrazione di fibrinogeno inferiore al 15% e una riduzione della concentrazione di plasminogeno inferiore al 25% sono state osservate nei pazienti trattati con la dose massima di tenecteplasi (10.000 unità, corrispondenti a 50 mg), mentre l'altreplasi causava una riduzione dei livelli di fibrinogeno e plasminogeno di circa il 50%. La formazione di anticorpi clinicamente significativi non è stata osservata entro 30 giorni.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione. La tenecteplasi è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa che attiva il plasminogeno. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di 30 mg di tenecteplasi in pazienti con infarto miocardico acuto, la concentrazione plasmatica iniziale prevista della tenecteplasi era di 6,45 ± 3,60 µg/ml (media ± deviazione standard). La fase di distribuzione rappresenta dal 31% ± 22% al 69% ± 15% (media ± deviazione standard) dell’AUC totale dopo somministrazione di dosi comprese tra 5 e 50 mg.

I dati sulla distribuzione nei tessuti sono stati ottenuti da studi effettuati su ratti con tenecteplasi marcata radioattivamente. L'organo principale di accumulo della tenecteplasi è il fegato. Non è noto se e in quale misura la tenecteplasi si leghi alle proteine plasmatiche nell'uomo. Il tempo medio di permanenza del farmaco nell'organismo è di circa 1 ora, mentre il volume medio di distribuzione (± deviazione standard) allo stato stazionario (Vss) varia da 6,3 ± 2 l a 15 ± 7 l.

Biodegradazione. La tenecteplasi viene rimossa dalla circolazione mediante legame a recettori specifici nel fegato, seguito da catabolismo in piccoli peptidi. Il legame ai recettori epatici è inferiore rispetto al t-PA nativo, determinando un'emivita prolungata.

Eliminazione. Dopo somministrazione endovenosa in bolo singola di tenecteplasi a pazienti con infarto miocardico acuto, l'antigene tenecteplasi mostra un'eliminazione bifasica dal plasma. Entro il range terapeutico di dosi, non si osserva dipendenza dose-correlata del clearance della tenecteplasi. Il periodo di emivita iniziale dominante è di 24 ± 5,5 (media +/- deviazione standard) minuti, ovvero 5 volte superiore a quello dell'attivatore tissutale del plasminogeno naturale (t-PA). L'emivita terminale è di 129 ± 87 minuti, mentre il clearance plasmatico è di 119 ± 49 ml/min.

L'aumento del peso corporeo determina un moderato incremento del clearance della tenecteplasi, mentre l'età avanzata determina una lieve riduzione del clearance. Nelle donne il clearance è generalmente inferiore rispetto agli uomini, ma ciò può essere spiegato dalle differenze generali di massa corporea.

Linearità/non linearità.

L'analisi della linearità delle dosi, basata sull'AUC, indica che la tenecteplasi mostra proprietà farmacocinetiche non lineari nell'intervallo di dosi studiato, ovvero da 5 a 50 mg.

Compromissione della funzionalità renale ed epatica. L'eliminazione della tenecteplasi avviene attraverso il fegato; pertanto, non si prevede che una compromissione della funzionalità renale influisca sulla farmacocinetica di Metalize®. Ciò è confermato anche dai dati ottenuti sugli animali. Tuttavia, l'effetto della compromissione epatica e renale sulla farmacocinetica della tenecteplasi nell'uomo non è stato studiato specificamente. Di conseguenza, non vi sono indicazioni per l'aggiustamento della dose di tenecteplasi nei pazienti con insufficienza epatica o renale grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia trombolitica negli adulti sospettati di infarto miocardico con sopraslivellamento persistente del segmento ST o con recente blocco di branca sinistra del fascio di His entro 6 ore dall'inizio dei sintomi di infarto miocardico acuto (IMA).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente, o alla gentamicina (che può essere presente in tracce dopo il processo produttivo). Se la terapia con METALIZE® è comunque ritenuta necessaria, deve essere disponibile attrezzatura per la rianimazione in caso di necessità.

Inoltre, la terapia trombolitica è associata a un aumentato rischio di emorragia. METALIZE® è controindicato nei seguenti casi:

• emorragia significativa in atto o negli ultimi 6 mesi;
• efficace terapia anticoagulante orale, ad esempio con warfarin (INR > 1,3) (vedere sezione "Effetti indesiderati", sottosezione "Emorragia");
• anamnesi di patologie del sistema nervoso centrale (ad esempio tumori, aneurismi, interventi neurochirurgici intracranici o del midollo spinale);
• noto diatesi emorragica;
• grave ipertensione arteriosa non controllata;
• intervento chirurgico maggiore, biopsia di organo parenchimale, trauma grave negli ultimi 2 mesi (inclusi traumi associati all'infarto miocardico acuto in atto);
• trauma cranico recente, compresa frattura del cranio;
• rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) negli ultimi 2 settimane;
• pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta;
• pancreatite acuta;
• grave compromissione della funzionalità epatica, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva;
• ulcera peptica attiva;
• aneurisma arterioso e nota malformazione arteriosa/venosa;
• tumore con elevato rischio di emorragia;
• ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta in anamnesi;
• ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) negli ultimi 6 mesi;
• demenza.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sull'interazione tra tenecteplasi e altri farmaci comunemente utilizzati nel trattamento dei pazienti con infarto miocardico acuto. Tuttavia, l'analisi dei dati di oltre 12.000 pazienti trattati durante le fasi 1, 2 e 3 non ha evidenziato interazioni clinicamente significative tra i farmaci comunemente prescritti ai pazienti con infarto miocardio acuto e l'uso concomitante di tenecteplasi.

Farmaci che influenzano la coagulazione/l'attività piastrinica

I farmaci che influenzano la coagulazione o alterano la funzione piastrinica (ad esempio ticlopidina, clopidogrel, eparina a basso peso molecolare) possono aumentare il rischio di emorragia prima, durante e dopo la terapia con METALIZE®.

L'uso concomitante di antagonisti GPIIb/IIIa aumenta il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente indicati nella cartella clinica.

Intervento coronarico

Se l’intervento coronarico percutaneo primario (PCI) è pianificato in conformità con le linee guida vigenti, la tenecteplasi (vedi sezione «Farmacodinamica») non deve essere utilizzata.

I pazienti ai quali non è possibile effettuare un PCI primario entro un’ora, come raccomandato dalle linee guida, e che ricevono tenecteplasi come metodo primario di rivascolarizzazione coronarica, devono essere indirizzati senza indugio presso una struttura in grado di effettuare interventi coronarici entro 6-24 ore o prima, in caso di necessità medica, per angiografia e intervento coronarico concomitante tempestivo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Emorragia.

La complicanza più comune durante la terapia con tenecteplasi è l’emorragia. L’uso concomitante di eparina può favorire l’insorgenza di emorragia. Poiché il fibrinogeno viene sciolto durante la terapia con tenecteplasi, l’emorragia può verificarsi in corrispondenza di siti di recente puntura. Pertanto, la terapia trombolitica richiede un’attenzione scrupolosa verso tutti i possibili siti di emorragia (inclusi quelli causati dall’inserimento di catetere, punture arteriose e venose, venesezione e ago da puntura). Durante la terapia con tenecteplasi, si deve evitare l’uso di cateteri rigidi, iniezioni intramuscolari e manovre non strettamente necessarie.

Le emorragie più frequentemente osservate sono quelle nel sito di iniezione e, raramente, emorragie urogenitali ed emorragie gengivali.

In caso di emorragia grave, specialmente emorragia intracerebrale, si deve interrompere immediatamente l’uso concomitante di eparina e si deve valutare la necessità di somministrare protamina se l’eparina è stata somministrata entro le 4 ore precedenti l’insorgenza dell’emorragia. A certi pazienti, per i quali queste misure conservative non si rivelano efficaci, può essere somministrata trasfusione di sangue. L’opportunità di somministrare crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine deve essere valutata in base ai parametri clinici e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Il livello obiettivo atteso di fibrinogeno dopo l’infusione di crioprecipitato è di 1 g/l. Si deve inoltre considerare la necessità di utilizzare agenti antifibrinolitici come ultima risorsa.

L’opportunità di iniziare la terapia con tenecteplasi deve essere attentamente valutata, confrontando il rischio aumentato di emorragia con il beneficio atteso, in presenza delle seguenti condizioni:

• pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg (vedi sezione «Controindicazioni»);
• patologie cerebrovascolari;
• emorragia recente del tratto gastrointestinale o degli organi urinari e genitali (negli ultimi 10 giorni);
• elevata probabilità di trombosi nei compartimenti cardiaci sinistri, ad esempio stenosi mitralica con fibrillazione atriale;
• qualsiasi nota iniezione intramuscolare recente (negli ultimi 2 giorni);
• età avanzata (cioè età del paziente ≥ 75 anni);
• basso peso corporeo (< 60 kg);
• nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, l’uso di Metalize® può essere considerato se il dosaggio o il tempo trascorso dall’ultima assunzione dell’anticoagulante rende improbabile un’attività residua e se i test appropriati di attività anticoagulante del farmaco (o dei farmaci) non mostrano un’attività clinicamente significativa del sistema di coagulazione (ad esempio INR ≤ 1,3 per gli antagonisti della vitamina K o altri test appropriati per altri anticoagulanti orali entro il limite superiore normale corrispondente).

Aritmie.

Il trombolisi coronarico può causare aritmie legate alla riprofusione. Le aritmie da riprofusione possono causare infarto cardiaco, essere potenzialmente letali e richiedere il ricorso alla terapia antiaritmica tradizionale. Durante il trattamento con tenecteplasi si raccomanda di avere a disposizione la possibilità di effettuare terapia antiaritmica in caso di bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (stimolatore di ritmo, defibrillatore).

Antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa.

L’uso concomitante di antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa aumenta il rischio di emorragia.

Sensibilizzazione/ri-somministrazione.

Dopo il trattamento non è stata osservata formazione di anticorpi contro la molecola di tenecteplasi. Tuttavia, non esiste esperienza sistematica sulla ri-somministrazione di tenecteplasi. Si deve prestare cautela nell’usare tenecteplasi in pazienti con nota ipersensibilità (esclusi i casi di reazioni anafilattiche) al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o alla gentamicina (utilizzata nella produzione del farmaco e che può rimanere in tracce). In caso di reazione anafilattoide, l’infusione deve essere interrotta e deve essere iniziato il trattamento necessario. In ogni caso, la tenecteplasi non deve essere ri-somministrata prima della valutazione dei fattori emostatici, come fibrinogeno, plasminogeno e α2-antiplasmina.

Pazienti pediatrici

Non si raccomanda l’uso di Metalize® nei bambini (età inferiore a 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza. I dati disponibili sull’uso di Metalize® nel trattamento delle donne in gravidanza sono limitati. Negli studi preclinici sono stati registrati casi di morte nelle femmine, causati da emorragie legate alla nota attività farmacologica del principio attivo. Durante gli studi preclinici sono stati inoltre osservati alcuni casi di interruzione della gravidanza e di riassorbimento fetale, verificatisi solo dopo somministrazione di dosi ripetute.

La tenecteplasi non è teratogena. Si deve valutare il rapporto beneficio/rischio nel caso in cui si verifichi un infarto miocardico durante la gravidanza.

Allattamento al seno. Non è noto se la tenecteplasi passi nel latte materno. Si deve prestare cautela nell’usare Metalize® nelle donne che allattano e si deve prendere una decisione riguardo alla necessità di interrompere l’allattamento al seno per le prime 24 ore dopo la somministrazione di Metalize®.

Fertilità. Non sono stati condotti né studi clinici né studi preclinici sull’effetto della tenecteplasi (Metalize®) sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non studiata.

Mode di somministrazione e dosi.

Metalize® deve essere prescritto da un medico esperto nell'uso della terapia trombolitica e in grado di monitorarne l'applicazione.

Il trattamento con Metalize® deve essere iniziato il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi.

Metalize® deve essere somministrato in base al peso corporeo del paziente, con una dose massima di
10 000 unità (50 mg di tenecteplasi). Il volume necessario per ottenere la dose efficace può essere calcolato secondo la seguente tabella:

Pazienti di età avanzata (≥75 anni)

Metalize® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età avanzata (≥75 anni) a causa del maggiore rischio di emorragia (vedere informazioni sulle emorragie nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Terapia concomitante.

La terapia antitrombotica concomitante con inibitori delle piastrine e anticoagulanti deve essere effettuata in conformità con le raccomandazioni vigenti per il trattamento dei pazienti con infarto miocardico con sopraslivamento del segmento ST.

Per quanto riguarda l'intervento coronarico, vedere la sezione «Particolari di impiego».

Nell’ambito degli studi clinici con Metalize®, sono stati utilizzati come terapia antitrombotica concomitante l’eparina non frazionata e l’enoxaparina.

L’acido acetilsalicilico deve essere somministrato il più rapidamente possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e continuato a vita, salvo controindicazioni.

Modalità di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa e utilizzata immediatamente. La soluzione ricostituita è limpida, da incolore a giallo pallido.

La dose richiesta deve essere somministrata come unica iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 10 secondi.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere la sezione «Particolari di impiego e istruzioni per l’uso».

Particolari di impiego e istruzioni per l’uso

Metalize® deve essere ricostituito aggiungendo l’intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dallo siringa pre-riempita al flaconcino contenente il liofilizzato per soluzione iniettabile.

1. Verificare che il volume del solvente sia stato scelto in base al peso corporeo del paziente, come indicato nella tabella sopra riportata.
2. Controllare l’integrità del tappo del flaconcino.
3. Rimuovere il tappo del flaconcino.
4. Aprire la parte superiore del dispositivo di trasferimento per flaconcini. Rimuovere il tappo dalla siringa riempita con il solvente, quindi avvitare immediatamente e saldamente la siringa riempita con il solvente al dispositivo di trasferimento per flaconcini e perforare il setto del flaconcino con l’ago del dispositivo.
5. Aggiungere il solvente al flaconcino spingendo lentamente lo stantuffo della siringa per evitare la formazione di schiuma.
6. Lasciare la siringa collegata al dispositivo di trasferimento per flaconcini e ricostituire il contenuto del flaconcino agitando delicatamente.
7. La soluzione iniettabile ricostituita deve essere limpida, da incolore a giallo pallido. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, priva di particelle.
8. Immediatamente prima della somministrazione, capovolgere il flaconcino in modo che la siringa collegata al flaconcino si trovi nella posizione inferiore.
9. Aspirare nella siringa il volume appropriato della soluzione ricostituita di Metalize®, in base al peso corporeo del paziente.
10. Svitare la siring combustibile dal dispositivo di trasferimento.
11. Per la somministrazione di Metalize® può essere utilizzato un accesso endovenoso esistente, ma solo per l’infusione di Metalize® con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). Non aggiungere altri medicinali alla soluzione iniettabile.
12. Metalize® deve essere somministrato in circa 10 secondi. Non utilizzare un sistema per infusione endovenosa contenente glucosio, poiché Metalize® è incompatibile con la soluzione di glucosio.
13. Il sistema per infusione endovenosa deve essere risciacquato dopo la somministrazione di Metalize® per garantire un’adeguata infusione.
14. Qualsiasi residuo di soluzione non utilizzata deve essere smaltito.

Come alternativa alla ricostituzione, è possibile utilizzare un ago al posto del dispositivo di trasferimento per flaconcini.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria. I dati sulla sicurezza ed efficacia di Metalize® nei bambini (età inferiore a 18 anni) sono insufficienti; pertanto, l’uso del medicinale in questa fascia di età non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio, si verifica un aumento del rischio di emorragia.

Trattamento

In caso di emorragia grave e prolungata, si deve prendere in considerazione la terapia sostitutiva (plasma, piastrine); vedere anche la sezione «Particolari di impiego».

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza

L'emorragia è l'effetto indesiderato più comune associato all'uso di tenecteplasi. Il tipo di emorragia è prevalentemente superficiale, a livello del sito di iniezione. Sono state spesso osservate ecchimosi, ma generalmente non hanno richiesto alcun intervento. Sono stati riportati casi di morte e perdita permanente dell'abilità lavorativa in pazienti che hanno avuto un ictus (inclusa emorragia intracerebrale) e altre emorragie gravi.

Effetti indesiderati in forma tabellare

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per sistemi e organi e per frequenza. La classificazione per frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili).

La tab. 1 mostra la frequenza degli effetti indesiderati.

Come per altri agenti trombolitici, le seguenti reazioni avverse sono state osservate in seguito a infarto miocardico e/o somministrazione di agenti trombolitici:

• molto frequenti: ipotensione arteriosa, alterazioni della frequenza e del ritmo cardiaco, angina pectoris;
• frequenti: ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, shock cardiogeno, pericardite, edema polmonare;
• non frequenti: arresto cardiaco, insufficienza della valvola mitrale sinistra, pericardite essudativa, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio;
• rari: embolia dell'arteria polmonare.

Questi disturbi cardiovascolari possono essere potenzialmente letali e portare a esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Incompatibilità.

Metalize® è incompatibile con soluzioni infusionali di glucosio.

Periodo di validità. 3 anni.

Soluzione ricostituita

La soluzione ricostituita può essere conservata per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C e per 8 ore a una temperatura di 30 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione durante l'uso, che generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Le condizioni di conservazione del medicinale diluito sono riportate nella sezione «Periodo di validità».

Confezionamento.

Liofilizzato in flacone di vetro di tipo I, chiuso con tappo di gomma grigio rivestito di silicone e capsula di alluminio; 10 ml di solvente in siringa di plastica;

1 flacone di liofilizzato e 1 siringa di solvente, uniti a un dispositivo transitorio sterile per flacone, in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Beringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Indirizzo.

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germania /
Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.