Metalize®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Metalyse® (Metalyse®)

Composición:

Principio activo: tenecteplasa (TNK-tPA);

1 frasco contiene tenecteplasa 50 mg (10 000 UI*);

1 ml de solución reconstituida contiene 1000 unidades (5 mg) de tenecteplasa;

Excipientes: L-arginina, ácido fosfórico concentrado, polisorbato 20;

Solvente: agua para inyección.

*La actividad de la tenecteplasa se expresa en unidades (UI) de acuerdo con un patrón estándar específico para tenecteplasa y no es comparable con las unidades de actividad de otros medicamentos trombolíticos.

La tenecteplasa se produce mediante tecnología de ADN recombinante utilizando células ováricas del hámster chino.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas:

Liofilizado: masa esponjosa de color blanco a amarillo pálido.

Solvente: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Enzimas.

Código ATC B01A D11.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. La tenecteplasa es un activador recombinante del plasminógeno fibrinoespecífico, obtenido a partir del activador tisular del plasminógeno (t-PA) natural mediante la modificación de tres posiciones en la estructura de la proteína. Se une a los componentes de fibrina del trombo (coágulo sanguíneo) y convierte selectivamente el plasminógeno ligado al trombo en plasmina, que degrada la red de fibrina del trombo. En comparación con el t-PA nativo, la tenecteplasa presenta una mayor especificidad por la fibrina y una mayor estabilidad frente a la inactivación por el inhibidor endógeno (PAI-1).

Efecto farmacodinámico. Tras la administración de tenecteplasa se observa una absorción dependiente de la dosis del α2-antiplasmina (inhibidor del plasmina en fase líquida), seguida de un aumento en los niveles sistémicos de plasmina. Esta observación no contradice el efecto esperado de activación del plasminógeno. En estudios comparativos, la disminución de la concentración de fibrinógeno en menos del 15 % y la reducción de la concentración de plasminógeno en menos del 25 % se observaron en pacientes que recibieron la dosis máxima de tenecteplasa (10 000 unidades, equivalente a 50 mg), mientras que la alteplasa provocaba una reducción de los niveles de fibrinógeno y plasminógeno de aproximadamente el 50 %. No se observó la formación de anticuerpos clínicamente relevantes durante los 30 días siguientes.

Farmacocinética.

Absorción y distribución. La tenecteplasa es una proteína recombinante activadora del plasminógeno, diseñada para administración intravenosa. Tras la administración intravenosa en bolo de 30 mg de tenecteplasa en pacientes con infarto agudo de miocardio, la concentración plasmática inicial esperada de tenecteplasa fue de 6,45 ± 3,60 μg/mL (media ± desviación estándar). La fase de distribución representa entre el 31 % ± 22 % y el 69 % ± 15 % (media ± desviación estándar) del AUC total tras la administración de dosis comprendidas entre 5 y 50 mg.

Los datos sobre la distribución en tejidos se obtuvieron en estudios con tenecteplasa marcada radiactivamente en ratas. El hígado fue el órgano principal al que llegó la tenecteplasa. No se conoce si la tenecteplasa se une, ni en qué medida se une, a las proteínas plasmáticas en humanos. El tiempo medio de retención del fármaco en el organismo es de aproximadamente 1 hora, y el volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vss) (± desviación estándar) oscila entre 6,3 ± 2 L y 15 ± 7 L.

Biotransformación. La tenecteplasa se elimina de la circulación sanguínea mediante unión a receptores específicos en el hígado, seguida de catábolicos a péptidos pequeños. La unión a los receptores hepáticos es menor en comparación con el t-PA nativo, lo que conduce a un período de semivida prolongado.

Eliminación. Tras la administración intravenosa única en bolo de tenecteplasa a pacientes con infarto agudo de miocardio, el antígeno de tenecteplasa muestra una eliminación bifásica del plasma. Dentro del rango de dosis terapéuticas, no se observa dependencia de la dosis respecto al aclaramiento de tenecteplasa. El período primario dominante de semivida es de 24 ± 5,5 minutos (media ± desviación estándar), lo que es 5 veces más largo que el del activador tisular natural del plasminógeno (t-PA). El período de semivida final es de 129 ± 87 minutos, y el aclaramiento plasmático es de 119 ± 49 mL/min.

El aumento del peso corporal provoca un aumento moderado del aclaramiento de tenecteplasa; la edad avanzada se asocia con una reducción leve del aclaramiento. Las mujeres presentan en general un aclaramiento menor que los hombres, aunque esto puede explicarse por las diferencias generales en el peso corporal.

Linealidad/no linealidad.

El análisis de linealidad de dosis basado en el AUC indica que la tenecteplasa presenta propiedades farmacocinéticas no lineales en el rango de dosis estudiado, es decir, entre 5 y 50 mg.

Alteraciones de la función renal e hepática. La eliminación de tenecteplasa se produce a través del hígado; por tanto, no se espera que la alteración de la función renal influya en la farmacocinética de METALIZA. Esto también está respaldado por datos de estudios en animales. Sin embargo, el efecto de la disfunción hepática y renal sobre la farmacocinética de tenecteplasa en humanos no ha sido estudiado específicamente. Por consiguiente, no existen recomendaciones sobre el ajuste de la dosis de tenecteplasa en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento trombolítico en adultos con sospecha de infarto de miocardio con elevación persistente del segmento ST o bloqueo reciente de rama izquierda del haz de His, dentro de las 6 horas siguientes al inicio de los síntomas de infarto agudo de miocardio (IAM).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, o a la gentamicina (puede permanecer en trazas tras el proceso de fabricación). Si a pesar de todo se considera necesario el tratamiento con METALIZE, deberá disponerse de equipamiento para reanimación en caso de que se precise.

Además, el tratamiento trombolítico conlleva un riesgo aumentado de hemorragia. METALIZE está contraindicado en los siguientes casos:

• hemorragia significativa actual o durante los últimos 6 meses;
• tratamiento anticoagulante oral eficaz, por ejemplo con warfarina (INR > 1,3) (ver sección «Reacciones adversas», subsección «Hemorragia»);
• antecedentes de trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, tumores, aneurismas, intervención quirúrgica intracraneal o medular);
• diatesis hemorrágica conocida;
• hipertensión arterial grave no controlada;
• intervención quirúrgica importante, biopsia de órgano parenquimatoso o trauma grave durante los últimos 2 meses (incluyendo cualquier trauma asociado al infarto agudo de miocardio);
• trauma reciente de cabeza, incluyendo craneal;
• reanimación cardiopulmonar prolongada (> 2 min) durante las últimas 2 semanas;
• pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana subaguda;
• pancreatitis aguda;
• trastorno grave de la función hepática, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas) y hepatitis activa;
• úlcera péptica activa;
• aneurisma arterial y malformación arterial/venosa conocida;
• tumor con riesgo aumentado de hemorragia;
• ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido en la historia clínica;
• ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) durante los últimos 6 meses;
• demencia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción de la tenecteplasa con otros medicamentos habitualmente utilizados en el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio. Sin embargo, el análisis de datos de más de 12.000 pacientes tratados durante las fases 1, 2 y 3 no reveló interacciones clínicamente relevantes entre los medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con infarto agudo de miocardio y la administración concomitante de tenecteplasa.

Medicamentos que afectan la coagulación/función plaquetaria

Los medicamentos que afectan la coagulación o que alteran la función plaquetaria (por ejemplo, ticlopidina, clopidogrel, heparina de bajo peso molecular) pueden aumentar el riesgo de hemorragia antes, durante y después del tratamiento con METALIZE.

La administración concomitante de antagonistas del receptor GPIIb/IIIa incrementa el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente en la historia clínica del paciente.

Intervención coronaria

Si la intervención coronaria percutánea primaria (ICP) está indicada según las guías vigentes de tratamiento, no debe administrarse tenecteplasa (véase la sección «Farmacodinámica»).

Los pacientes a quienes no se pueda realizar una ICP primaria dentro de la primera hora según lo recomendado por las guías y que reciben tenecteplasa como método primario de revascularización coronaria deben ser derivados inmediatamente a un centro con capacidad de intervención coronaria, entre 6 y 24 horas después, o antes si así lo requiere la situación clínica, para realizar angiografía e intervención coronaria adyuvante oportuna (véase la sección «Farmacodinámica»).

Sangrado.

La complicación más frecuente durante la terapia con tenecteplasa es el sangrado. La administración concomitante de heparina puede aumentar el riesgo de sangrado. Debido a que el fibrinógeno se disuelve durante la terapia con tenecteplasa, puede presentarse sangrado en sitios de punción recientes. Por lo tanto, la terapia trombolítica requiere una atención cuidadosa a todos los posibles sitios de sangrado (incluyendo aquellos provocados por catéteres, punción arterial y venosa, venosección y agujas de punción). Durante la terapia con tenecteplasa se debe evitar el uso de catéteres rígidos, inyecciones intramusculares y cualquier procedimiento que no sea estrictamente necesario.

Los sangrados más frecuentes observados son en el sitio de inyección, y raramente sangrado urogenital y gingival.

En caso de presentarse sangrado grave, especialmente hemorragia intracraneal, se debe interrumpir inmediatamente la administración concomitante de heparina y considerar la administración de protamina si la heparina fue administrada dentro de las 4 horas previas al inicio del sangrado. A algunos pacientes, en quienes estas medidas conservadoras no son efectivas, puede administrárseles transfusión de sangre. La conveniencia de administrar crioprecipitado, plasma fresco congelado y plaquetas debe evaluarse según los parámetros clínicos y de laboratorio tras cada administración. El nivel objetivo esperado de fibrinógeno tras la infusión de crioprecipitado es de 1 g/l. También debe considerarse la administración de agentes antifibrinolíticos como última alternativa.

La conveniencia de iniciar la terapia con tenecteplasa debe evaluarse cuidadosamente, considerando el riesgo aumentado de sangrado frente al beneficio esperado, en presencia de las siguientes condiciones:

• presión arterial sistólica > 160 mm Hg (véase la sección «Contraindicaciones»);
• enfermedades cerebrovasculares;
• sangrado reciente del tracto gastrointestinal o del sistema urinario (en los últimos 10 días);
• alta probabilidad de trombosis en cavidades cardíacas izquierdas, por ejemplo, estenosis mitral con fibrilación auricular;
• cualquier inyección intramuscular reciente conocida (en los últimos 2 días);
• edad avanzada (es decir, pacientes de 75 años o más);
• bajo peso corporal (< 60 kg);
• pacientes que toman anticoagulantes orales: puede considerarse la administración de METALISE si la dosis o el momento de la última toma de anticoagulante hacen improbable una actividad residual significativa, y si las pruebas correspondientes de actividad anticoagulante no muestran actividad clínicamente significativa del sistema de coagulación (por ejemplo, INR ≤ 1,3 para antagonistas de la vitamina K, u otras pruebas adecuadas para otros anticoagulantes orales dentro del límite superior normal correspondiente).

Arritmias.

La trombólisis coronaria puede provocar arritmias relacionadas con la reperfusión. Estas arritmias de reperfusión pueden causar infarto de miocardio, poner en peligro la vida y requerir tratamiento antiarrítmico convencional. Durante la administración de tenecteplasa se recomienda disponer de medios para tratar la bradiarritmia y/o taquiarritmias ventriculares (marcapasos, desfibrilador).

Antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa.

La administración concomitante de antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa aumenta el riesgo de sangrado.

Sensibilidad aumentada / administración repetida.

No se han observado anticuerpos contra la molécula de tenecteplasa tras el tratamiento. Sin embargo, no existe experiencia clínica con la administración repetida de tenecteplasa. Debe tenerse precaución al administrar tenecteplasa a pacientes con hipersensibilidad conocida (excepto reacciones anafilácticas) al principio activo, a cualquiera de los componentes del medicamento o a la gentamicina (que se utiliza en la fabricación del producto y puede permanecer en trazas). Si se produce una reacción anafilactoide, se debe interrumpir la infusión y comenzar el tratamiento adecuado. En cualquier caso, no debe administrarse tenecteplasa nuevamente sin antes evaluar los factores hemostáticos, como fibrinógeno, plasminógeno y α2-antiplasmina.

Pacientes pediátricos.

No se recomienda el uso de METALISE en niños (menores de 18 años) debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de METALISE en mujeres embarazadas. En estudios preclínicos se registraron muertes maternas debidas a hemorragias relacionadas con la actividad farmacológica conocida del principio activo. Durante los estudios preclínicos también se observaron varios casos de aborto espontáneo y reabsorción fetal, únicamente tras la administración de dosis repetidas.

La tenecteplasa no es teratogénica. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento en caso de infarto de miocardio durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si la tenecteplasa pasa a la leche materna. Debe tenerse precaución al administrar METALISE a mujeres que estén lactando, y debe considerarse la necesidad de suspender la lactancia durante las primeras 24 horas tras la administración de METALISE.

Fertilidad. No se han realizado estudios clínicos ni preclínicos sobre el efecto de la tenecteplasa (METALISE) sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No estudiada.

Vía de administración y dosis.

METALIZE debe ser prescrito por un médico con experiencia en el uso de la terapia trombolítica y que disponga de los medios necesarios para controlar su aplicación.

El tratamiento con METALIZE debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas.

METALIZE debe administrarse según el peso corporal del paciente, siendo la dosis máxima de
10 000 unidades (50 mg de tenecteplasa). El volumen necesario para obtener la dosis efectiva puede calcularse según la siguiente tabla:

Pacientes de edad avanzada (≥75 años)

METALISE debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada (≥75 años) debido al mayor riesgo de hemorragia (ver información sobre hemorragias en las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Tratamiento concomitante.

El tratamiento antitrombótico concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria y anticoagulantes debe realizarse de acuerdo con las recomendaciones vigentes para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Para intervenciones coronarias, ver la sección «Instrucciones especiales y advertencias».

En los estudios clínicos con METALISE, se utilizaron heparina no fraccionada y enoxaparina como tratamiento antitrombótico concomitante.

El ácido acetilsalicílico debe administrarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuar de por vida, salvo que esté contraindicado.

Vía de administración

La solución diluida debe administrarse por vía intravenosa y utilizarse inmediatamente. La solución diluida es transparente, de color incoloro a amarillo pálido.

La dosis requerida debe administrarse como una única inyección intravenosa en bolo durante aproximadamente 10 segundos.

Para instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de su administración, ver la sección «Instrucciones especiales y advertencias».

Instrucciones especiales y advertencias

METALISE debe disolverse añadiendo todo el volumen de agua para preparaciones inyectables del jeringuilla precargada al frasco que contiene el liofilizado para solución inyectable.

1. Asegurarse de que el volumen del disolvente se ha seleccionado según el peso corporal del paciente, de acuerdo con la tabla indicada anteriormente.
2. Comprobar que el tapón del frasco no esté dañado.
3. Retirar el tapón del frasco.
4. Abrir la parte superior del dispositivo de transferencia para frascos. Retirar la capucha de la jeringa precargada con disolvente y, a continuación, enroscar inmediatamente y firmemente la jeringa con disolvente al dispositivo de transferencia para frascos, perforando el tapón del frasco con la punta del dispositivo.
5. Añadir el disolvente al frasco mediante la jeringa, presionando lentamente el émbolo para evitar la formación de espuma.
6. Dejar la jeringa conectada al dispositivo de transferencia para frascos y disolver el contenido del frasco agitando suavemente.
7. La solución inyectable reconstituida debe ser transparente, de color incoloro a amarillo pálido. Solo debe utilizarse una solución transparente y libre de partículas.
8. Inmediatamente antes de la administración, invertir el frasco de modo que la jeringa conectada al frasco quede en la parte inferior.
9. Transferir al jeringa el volumen adecuado de la solución reconstituida de METALISE, según el peso corporal del paciente.
10. Desenroscar la jeringa del dispositivo de transferencia.
11. Para la administración de METALISE puede utilizarse una vía intravenosa existente, pero solo para la infusión de METALISE con solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). No deben añadirse otros medicamentos a la solución inyectable.
12. METALISE debe administrarse en aproximadamente 10 segundos. No debe utilizarse un sistema de perfusión intravenosa que contenga glucosa, ya que METALISE es incompatible con la solución de glucosa.
13. El sistema de perfusión intravenosa debe lavarse tras la administración de METALISE para garantizar una administración adecuada.
14. Cualquier resto de solución no utilizada debe desecharse.

Como alternativa a la reconstitución con el dispositivo de transferencia, puede utilizarse una aguja.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos derivados de su uso deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños. No existen datos suficientes sobre la seguridad y eficacia del uso de METALISE en niños (menores de 18 años); por tanto, no se recomienda su uso en esta población de edad.

Sobredosificación.

Síntomas

En caso de sobredosificación, aumenta el riesgo de hemorragia.

Tratamiento

En caso de hemorragia grave y prolongada, debe considerarse la terapia sustitutiva (plasma, plaquetas); ver también la sección «Instrucciones especiales y advertencias».

Reacciones adversas.

Breve descripción del perfil de seguridad

La hemorragia es la reacción adversa más frecuente asociada con el uso de tenecteplasa. El tipo de hemorragia es principalmente superficial en el lugar de inyección. Se han observado con frecuencia equimosis, aunque generalmente no requirieron ninguna intervención. Se han notificado casos de muerte y pérdida permanente de capacidad funcional entre pacientes que sufrieron un accidente cerebrovascular (incluyendo hemorragia intracraneal) y otras hemorragias graves.

Reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas que se indican a continuación están clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. La clasificación por frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

La Tabla 1 muestra la frecuencia de las reacciones adversas.

Como con otros agentes trombolíticos, se han observado las siguientes reacciones adversas como consecuencia del infarto de miocardio y/o la administración de agentes trombolíticos:

• muy frecuentes: hipotensión arterial, alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardíaca, angina de pecho;
• frecuentes: isquemia recurrente, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, shock cardiogénico, pericarditis, edema pulmonar;
• poco frecuentes: paro cardíaco, insuficiencia de la válvula mitral izquierda, pericarditis exudativa, trombosis venosa, taponamiento cardíaco, rotura del miocardio;
• raras: embolia de la arteria pulmonar.

Estos trastornos cardiovasculares pueden poner en peligro la vida y conducir a un resultado letal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Incompatibilidad.

MEZILIZE es incompatible con soluciones de infusión de glucosa.

Período de validez. 3 años.

Solución preparada

La solución preparada puede conservarse durante 24 horas a una temperatura de 2–8 °C y durante 8 horas a una temperatura de 30 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de las condiciones y duración del almacenamiento durante su uso, que generalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Las condiciones de almacenamiento del medicamento disuelto se describen en la sección «Período de validez».

Envase.

Liofilizado en un frasco de vidrio tipo I, cerrado con un tapón de goma de color gris, recubierto con silicona y un capuchón de aluminio; 10 ml de disolvente en una jeringa de plástico;

1 frasco con liofilizado y 1 jeringa con disolvente, junto con un dispositivo estéril de transferencia para frasco, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Dirección.

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Alemania /
Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.