Метадону гидрохлорид молтені

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Метадон гидрохлорид молтени (METHADONE HYDROCHLORIDE MOLTENI)

Состав:

действующее вещество: methadone;

1 мл раствора содержит метадона гидрохлорида 5 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, глицерин, натрия бензоат (Е 211), кислота лимонная моногидрат, ароматизатор лимонный, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор в виде сиропа с лимонным запахом.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при опиоидной зависимости. Код АТХ N07BC02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метадон – синтетическое средство с седативным и анальгетическим действием, подобным действию морфина. Метадон, связываясь с опиоидными рецепторами, конкурентно вытесняет короткодействующие наркотические средства (морфин, героин и др.). Метадон действует главным образом на центральную нервную систему и органы, содержащие гладкую мускулатуру. Метадон оказывает анальгезирующее и седативное действие, а также проявляет детоксикационный или поддерживающий эффект при опиоидной зависимости. Признаки аналгезии проявляются через 30–60 минут после приёма.

Метадон вызывает синдром отмены, сходный с тем, что возникает при применении морфина, однако он характеризуется более постепенным началом приступов, умеренно более продолжительным действием и менее тяжёлыми симптомами.

Фармакокинетика.

Метадон быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (в течение 30 минут после перорального применения), достигая максимальной концентрации (Сmax) в крови через 3–4 часа.

Около 85 % метадона, присутствующего в плазме крови, связывается с белками, из которых 44 % – с альбумином, 17 % – с глобулинами. Метадон биотрансформируется в печени с участием CYP3A4, выводится из организма в форме метаболитов с мочой и калом. У пациентов, ранее не применявших опиоиды, выраженный средний период полувыведения составляет приблизительно 15 часов после однократной дозы, тогда как при постоянном применении выраженный период полувыведения составляет 22 часа. Индивидуальные колебания значительны и могут составлять от 10 до 80 часов, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Равновесная концентрация метадона может достигаться через 2–9 дней.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для детоксикации при лечении опиатной зависимости (героиновая зависимость и зависимость от других морфиноподобных наркотиков), а также для поддерживающей терапии больных опиатной наркоманией;
• Для купирования боли сильной интенсивности (не поддающейся контролю ненаркотическими анальгетиками) у пациентов с злокачественными новообразованиями.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ; наличие противопоказаний к применению опиоидов, например, угнетение дыхания (при отсутствии необходимого реанимационного оборудования); период обострения бронхиальной астмы, накопление в крови избытка СО2, обструктивные заболевания дыхательных путей; наличие или подозрение на кишечную непроходимость; язвенный колит; диарея, ассоциированная с псевдомембранозным колитом, вызванным цефалоспоринами, линкомицином, клиндамицином, пенициллинами; диарея, развившаяся вследствие отравления (до выведения токсических веществ из желудочно-кишечного тракта); внутричерепная гипертензия, черепно-мозговая травма; тяжелая печеночная и почечная недостаточность, спазм желчевыводящих и мочевыводящих путей, лечение наркоманов, зависимых от слабых опиатов (петидин, кодеин), и лечение пациентов, зависимых от неопиоидных лекарственных средств; острый алкоголизм; одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (включая моклобемид) и в течение 2 недель после их отмены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические виды взаимодействия

Метадон — это субстрат Р-гликопротеина, поэтому все препараты, ингибирующие его функцию (хинидин, верапамил), могут увеличивать концентрацию метадона.

Метадон метаболизируется изоферментом СYРЗА4.

Индукторы этого изофермента (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, зверобой, невирапин, рифампицин) могут стимулировать метаболизм метадона в печени. Совместное применение Метадона гидрохлорида Молтени с индукторами изофермента СYРЗА4 может привести к развитию синдрома отмены. В связи с тем, что имелись сообщения о таких случаях взаимодействия, при появлении симптомов отмены возникает необходимость увеличить дозу метадона. При прекращении терапии с применением индукторов изофермента СYРЗА4 дозировку метадона необходимо снижать. Ингибиторы СYРЗА4 (каннабиноиды, кларитромицин, делавирдин, эритромицин, флуконазол, грейпфрутовый сок, селективные ингибиторы серотонина (сертралин, флуоксамин), итраконазол, кетоконазол, нефазодон) могут вызвать увеличение концентрации метадона.

Экскреция метадона уменьшается при параллельном назначении ингибиторов СYРЗА4, таких как некоторые препараты против ВИЧ-инфекции, макролиды, циметидин, противогрибковые вещества (поскольку метадон метаболизируется изоферментом СYРЗА4).

Метадон снижает площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) и Сmax диданозина и ставудина, уменьшая их биодоступность. Кроме того, метадон может замедлять всасывание и повышать метаболизм после первого приема вышеуказанных препаратов.

Метадон увеличивает плазматическую концентрацию зидовудина в плазме крови как при пероральном, так и при внутривенном применении, а также повышает AUC зидовудина при пероральном приеме в большей степени, чем при внутривенном введении. Такие эффекты обусловлены ингибированием процесса образования конъюгата глюкуроновой кислоты и зидовудина, что уменьшает почечный клиренс. При проведении лечения с применением метадона следует проводить мониторинг на предмет возможной токсичности зидовудина, при которой следует снизить дозу зидовудина. У пациентов, одновременно принимающих эти два препарата, могут развиться типичные симптомы синдрома отмены (сильная головная боль, боль в мышцах, утомляемость и раздражительность). Антиретровирусный протеазный ингибитор может ингибировать метаболизм метадона. Наиболее значимые реакции происходят при приеме ритонавира; при одновременном применении ритонавира/лопинавира с метадоном отмечается снижение концентрации метадона в плазме крови. Однако синдром отмены при этом наблюдается не всегда. Тем не менее применение этих препаратов в сочетании с метадоном требует осторожности. В то же время возможное взаимодействие с абакавиром, как правило, не требует коррекции дозы.

Невирапин может снижать концентрацию метадона за счет повышения метаболизма последнего в печени. При одновременном применении метадона и невирапина описано развитие синдрома отмены. Если невирапин назначен пациентам, получающим Метадон гидрохлорид Молтени, необходимо тщательное наблюдение для выявления синдрома отмены, а при необходимости — коррекция дозы метадона.

Эфавиренц стимулирует метаболизм метадона через цитохром Р4503А4. Через 3 недели лечения с применением эфавиренца средние показатели Сmax метадона и AUC были снижены на 48 % и 57 % соответственно. Существует предположение, что добавление эфавиренца к терапии с применением метадона может привести к развитию синдрома отмены, который обычно начинается после двухнедельной терапии эфавиренцем, но может продолжаться до 28 дней. В связи с этим может возникнуть необходимость в коррекции дозировки.

Метадон — это слабое основание. Подкисляющие мочу средства (хлорид аммония) могут повысить почечный клиренс метадона. В этих случаях следует увеличить дозу метадона.

Одновременное применение метадона с метамизолом, который является индуктором ферментов метаболизма, включая CYP2B6 и CYP3A4, может привести к снижению концентрации метадона в плазме крови с потенциальным снижением клинической эффективности. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении метамизола и метадона, необходимо соответствующим образом контролировать клиническую реакцию и/или уровни лекарственного средства. Повторное пероральное применение вориконазола приводит к повышению Сmax и AUC фармакологически активного энантиомера метадона (R-метадон) у пациентов, получающих поддерживающие дозы метадона (30–100 мг 1 раз в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови может привести к развитию токсических явлений, связанных с удлинением интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Одновременное применение опиоидов и габапентиноидов (габапентин и прегабалин) повышает риск передозировки опиоидов, угнетения дыхания и смерти.

Одновременное применение каннабидиола может привести к повышению концентрации метадона в плазме крови.

Одновременное применение Метадона гидрохлорида Молтени и седативных лекарственных средств, таких как бензодиазепины или родственные препараты, повышает риск седации, сонливости, дыхательной депрессии, комы и смерти из-за аддитивного эффекта угнетения центральной нервной системы. В связи с этими рисками дозу и продолжительность одновременного применения следует ограничивать и рассматривать только в случаях, когда альтернативные варианты лечения невозможны.

Другие препараты. Применение меперидина в терапевтических дозах пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, может привести к тяжелым побочным реакциям. Хотя для метадона такие реакции не описаны, в случае необходимости применения метадона пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, необходимо провести пробу на чувствительность, при которой в течение нескольких часов пациенту дают малые дозы препарата, постепенно их увеличивая и регистрируя при этом состояние пациента.

При одновременном применении с метадоном повышается содержание дезипрамина в плазме крови.

Фармакодинамические виды взаимодействия

Опиоидные антагонисты (налоксон и налтрексон) оказывают фармакологическое действие, противоположное действию метадона. Эти препараты могут блокировать действие метадона и вызвать синдром отмены.

Агонисты/антагонисты (буторфанол, налбуфин, пентазоцин) могут частично блокировать обезболивание, угнетение дыхания и расстройства центральной нервной системы (ЦНС) в связи с применением метадона. При одновременном применении они могут вызвать и усилить неврологические, респираторные и гипотензивные эффекты. Аддитивный или антагонистический эффект зависит от дозировки метадона и чаще наблюдается при низких и средних дозах метадона. Эти препараты могут вызвать синдром отмены у пациентов, проходящих курс длительной терапии.

У пациентов, одновременно применяющих метадон и лекарственные средства, ухудшающие сердечную проводимость или электролитный баланс, могут возникнуть нарушения сердечной деятельности. В таких случаях необходимо проводить контроль показателей электрокардиограммы.

Параллельное применение метадона и средств от диареи (дифеноксилат и лоперамид) может вызвать сильный запор и усилить депрессивное действие на ЦНС. Опиоидные обезболивающие лекарственные средства в сочетании с антимускариновыми препаратами могут стать причиной сильного запора или, при длительном применении, парализовать работу подвздошной кишки. Октреотид, синтетический аналог соматостатина, может уменьшить обезболивающий эффект метадона и морфина, поэтому при снижении или полной утрате контроля над болью необходимо учитывать возможность отмены октреотида.

Домперидон и метоклопрамид могут увеличивать скорость выведения метадона, а не степень его всасывания. Что касается влияния метадона на желудочно-кишечный тракт, он может оказывать антагонистическое действие по отношению к домперидону/метоклопрамиду.

Применение Метадона гидрохлорида Молтени вместе с агенеразой приводит к снижению Сmax в плазме крови и AUC для R-метадона соответственно на 25 % и 13 %. При одновременном применении Метадона гидрохлорида Молтени и агенеразы необходим тщательный надзор за пациентами, чтобы не допустить снижения фактической дозы Метадона гидрохлорида Молтени, особенно если при этом дополнительно применяется ритонавир. Применение Метадона гидрохлорида Молтени и агенеразы приводит к снижению показателей AUC, максимальной и минимальной концентрации для агенеразы на 30, 27 и 25 % соответственно.

При одновременном применении вирапамила с Метадоном гидрохлоридом Молтени отмечены изменения содержания метадона в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы Метадона гидрохлорида Молтени.

При одновременном применении Метадона гидрохлорида Молтени с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы рескриптором может потребоваться снижение дозы Метадона гидрохлорида Молтени.

Особую осторожность следует проявлять при применении агентов, которые могут увеличивать интервал QT при совместном применении их с метадоном. Такими агентами могут быть противоаритмические препараты классов I и III, некоторые нейролептики и трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов. Осторожность следует проявлять также при совместном с метадоном применении препаратов, нарушающих электролитный баланс, что также может способствовать удлинению интервала QT (гипомагниемия, гипокалиемия). К таким агентам относятся диуретики, слабительные средства и редко — минералокортикоиды.

Метадон уменьшает всасывание мексилетина.

Метадон гидрохлорид Молтени следует применять с осторожностью пациентам, которым одновременно назначены другие наркотические анальгетики, средства общей анестезии, фенотиазины, другие транквилизаторы, седативные и снотворные препараты, трициклические антидепрессанты и другие препараты, угнетающие деятельность ЦНС, а также при употреблении алкоголя, поскольку такое сочетание может привести к угнетению дыхания, артериальной гипотензии, глубокому седативному эффекту и даже коме.

При одновременном применении ципрофлоксацина и метадона возможен развитие седативного состояния, спутанности сознания, угнетения дыхания.

Метадон может влиять на результаты проведения теста на беременность.

Серотонинергические лекарственные средства: серотониновый синдром может возникнуть при одновременном применении метадона с петидином, ингибиторами моноаминоксидазы (ИМО) и серотонинергическими лекарственными средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИСЗСН) и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нейромышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

Особенности применения.

Если после прекращения применения препарата необходимо возобновить его прием, начальная доза должна быть низкой, а повышение дозы следует проводить постепенно, чтобы избежать серьезных токсических явлений и угнетения дыхания.

Препарат предназначен только для перорального применения. Применение препарата для инъекций запрещено.

При резком переходе с других опиатов на метадон существует значительный риск угнетения дыхания, поэтому переход на метадон следует осуществлять с осторожностью.

При применении метадона возможно развитие зависимости по морфиновому типу. Многократное применение метадона может привести к психической и физической зависимости, а также к развитию толерантности. Поэтому при назначении и применении метадона следует соблюдать ту же осторожность, что и при назначении и применении морфина.

Расстройства дыхания во сне

Опиоиды могут вызывать расстройства дыхания во сне, включая центральную апноэ сна (ЦАС) и гипоксемию во сне. Прием опиоидов повышает риск развития ЦАС и является дозозависимым. У пациентов с ЦАС следует рассмотреть возможность снижения общей дозы опиоидов.

Неполная перекрестная толерантность между метадоном и другими опиатами.

При толерантности к другим опиатам возможна частичная толерантность к метадону, особенно у пациентов, нечувствительных к другим агонистам µ-опиоидных рецепторов. В случае такой толерантности сложно определить дозу метадона. Известны летальные случаи при переходе на метадон после длительного применения других опиоидных антагонистов.

Высокая степень опиоидной толерантности не исключает риск токсических явлений при применении Метадона гидрохлорида Молтени.

Взаимодействие с алкоголем и наркотиками. Метадон оказывает аддитивное действие при применении вместе с алкоголем, другими опиоидными наркотиками, оказывающими депрессивное действие на центральную нервную систему. Метадон следует применять с осторожностью в меньших дозах пациентам, одновременно получающим другие наркотические анальгетики. Известны летальные случаи при применении метадона лицами, злоупотребляющими бензодиазепинами.

Взаимодействие с другими депрессантами центральной нервной системы.

При одновременном применении с общими анестетиками, фенотиазинами, другими гипноседативными препаратами успокаивающего действия, трициклическими антидепрессантами, другими лекарственными средствами, угнетающими деятельность центральной нервной системы, а также с алкоголем возможны депрессия, состояние глубокого угнетения или кома.

Риск, связанный с одновременным применением седативных лекарственных средств, таких как бензодиазепины или родственные препараты.

Одновременное применение Метадона гидрохлорида Молтени и седативных лекарственных средств, таких как бензодиазепины или родственные препараты, может привести к седации, угнетению дыхания, коме и смерти. В связи с этими рисками одновременное назначение этих седативных лекарственных средств следует ограничить пациентами, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Если принято решение о совместном назначении Метадона гидрохлорида Молтени и седативных лекарственных средств, следует применять наименьшую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть максимально короткой. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седативного эффекта. В связи с этим настоятельно рекомендуется информировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о необходимости обращать внимание на эти симптомы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Тревожные состояния. Поскольку метадон, применяемый пациентами с толерантностью к нему в постоянных поддерживающих дозах, не является транквилизатором, у пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном, развиваются тревожные состояния в ответ на стресс и жизненные проблемы. Метадон не действует против страха; поэтому симптомы беспокойства, тревожности, появляющиеся во время курса терапии, не следует лечить за счет увеличения дозы метадона. Не следует путать эти симптомы с абстинентными симптомами и пытаться лечить такие состояния путем повышения дозы метадона. Действие метадона при проведении поддерживающей терапии ограничено контролем опиоидных симптомов и не распространяется на купирование тревожных состояний.

Травмы головы и повышенное внутричерепное давление. При травмах головы угнетение дыхания и повышение давления спинномозковой жидкости, которые могут быть вызваны метадоном, проявляются значительно сильнее. Такая же опасность существует и при других внутричерепных патологиях или при ранее наблюдавшемся повышении внутричерепного давления. Побочные эффекты опиоидов могут маскировать неврологические симптомы у пациентов с черепно-мозговыми травмами. Противопоказан пациентам с повышенным внутричерепным давлением и пациентам с черепно-мозговой травмой.

Бронхиальная астма и другие нарушения дыхания. Главная опасность при применении метадона заключается в возможном угнетении дыхания. Эта проблема имеет особое значение для пожилых пациентов, ослабленных больных, а также при гипоксии или гиперкапнии, когда даже умеренные терапевтические дозы препарата могут значительно уменьшить легочную вентиляцию. Поэтому метадон противопоказан пациентам с гиперкапнией, больным бронхиальной астмой в стадии обострения, пациентам с обструктивными заболеваниями легких, при угнетении дыхания (в случае отсутствия необходимого реанимационного оборудования). Назначать с особой осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоксией или сниженным дыхательным резервом, при бронхиальной астме в стадии ремиссии, выраженной избыточной массе тела, синдроме апноэ во сне, микседеме, кифосколиозе, угнетении деятельности центральной нервной системы, коме. У этих больных даже обычные терапевтические дозы метадона могут вызвать угнетение дыхательного центра при одновременном повышении сопротивления дыхательных путей, что может привести к остановке дыхания. В подобных случаях рекомендовано применять неопиоидные анальгетики, а в случае их недостаточной эффективности применение метадона возможно только при обеспечении надлежащего наблюдения за больным.

Острые абдоминальные состояния. Применение метадона или других наркотических средств может помешать установлению правильного диагноза или назначению надлежащего курса лечения больным с симптомами «острого» живота.

Гипотензивный эффект. Применение метадона может привести к выраженной артериальной гипотензии у пациентов с нарушением способности поддержания артериального давления вследствие снижения объема крови или одновременного приема таких препаратов, как фенотиазины или некоторые анестетики. Применять с особой осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.

Надпочечниковая недостаточность. Опиоидные анальгетики могут вызывать обратимую надпочечниковую недостаточность, требующую мониторинга и заместительной терапии глюкокортикостероидами. Симптомы надпочечниковой недостаточности могут включать тошноту, рвоту, потерю аппетита, усталость, слабость, головокружение или снижение артериального давления.

Снижение уровня половых гормонов и повышение уровня пролактина. Длительное применение опиоидных анальгетиков может сопровождаться снижением уровня половых гормонов и повышением уровня пролактина. Симптомы могут включать снижение либидо, импотенцию или аменорею.

Гипогликемия. Гипогликемия наблюдалась в контексте передозировки метадоном или повышения его дозы. Рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови при повышении дозы (см. раздел «Передозировка и Побочные реакции»).

Применение в амбулаторных условиях. Применение метадона может нарушать умственные и физические способности, необходимые для выполнения деятельности, связанной с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием). Метадон, как и другие опиоиды, может вызывать ортостатическую гипотензию у амбулаторных больных.

Применение при острой боли. В случае физической травмы, послеоперационных болей или других случаев острой боли у пациентов, получающих поддерживающие дозы метадона, эти малые дозы не будут эффективны для анальгезии. В таких случаях необходимо назначить анальгетики, включая опиаты, показанные для купирования аналогичного болевого синдрома у других больных. Поскольку метадон индуцирует толерантность к опиатам, могут потребоваться более высокие дозы этих препаратов.

Повторное применение Метадона гидрохлорида Молтени для купирования боли может привести к расстройствам, связанным с употреблением опиоидов (РСО). Более высокая доза и более длительная продолжительность лечения опиоидами могут увеличить риск развития РСО.

Перед началом и во время лечения Метадоном гидрохлоридом Молтени следует обсудить с пациентом цели лечения и схему прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом и во время лечения также следует информировать пациента о рисках и признаках РСО. Пациентам следует порекомендовать обратиться к врачу в случае появления таких признаков.

Злоупотребление или преднамеренное неправильное применение Метадона гидрохлорида Молтени может привести к передозировке и/или смерти.

Риск развития РСО повышен у пациентов с наличием в анамнезе (личном или семейном — у родителей или братьев и сестер) расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (включая расстройства, связанные с употреблением алкоголя), у тех, кто в настоящее время употребляет табачные изделия, или у пациентов с наличием других психических расстройств (например, тяжелая депрессия, тревога и расстройства личности).

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков наркозависимого поведения (например, просьбы о более раннем назначении). Это включает пересмотр сопутствующей терапии опиоидами и психоактивными лекарственными средствами (например, бензодиазепинами). Пациентам с признаками и симптомами РСО необходима консультация нарколога.

Риск рецидива у наркозависимых, получающих поддерживающую терапию метадоном. Резкое прекращение приема опиатов может привести к развитию синдрома отмены. При этом возникает риск возврата к нелегальному употреблению наркотиков, что следует учитывать при оценке соотношения риск-польза при назначении поддерживающей метадоновой терапии.

Расстройства употребления опиоидов (злоупотребление и зависимость).

Толерантность проявляется в том, что для поддержания определенного эффекта, например анальгетического, требуются возрастающие дозы опиатов. Физическая зависимость проявляется в виде синдрома отмены после резкого прекращения приема препарата или при применении его антагониста. И толерантность, и физическая зависимость возможны при длительной терапии опиоидными препаратами.

При резком прекращении терапии метадоном у физически зависимых пациентов может развиться абстинентный синдром. И абстинентный синдром, и синдром отмены характеризуются такими признаками: беспокойство, повышенное слезотечение, ринорея, потливость, ощущение холода, зевота, миалгия, мидриаз. Могут развиваться и другие симптомы: раздражительность, боль в спине, боль в суставах, слабость, спазмы желудка, бессонница, тошнота, анорексия, рвота, диарея, повышение артериального давления, повышение частоты сердечных сокращений, повышение частоты дыхания.

Как правило, при длительном применении метадона не рекомендуется резкое прекращение приема препарата.

Как и в случае с другими опиоидами, при повторном приеме метадона может развиться толерантность, физическая и/или психическая зависимость.

Особенности применения пациентам отдельных категорий. С осторожностью и при низкой начальной дозе применять пожилым пациентам, ослабленным больным, пациентам с нарушениями функции печени или почек, при гипотиреозе, болезни Аддисона, гиперплазии предстательной железы, стриктуре уретры, гипопитуитаризме, шоке, с осторожностью применять пациентам с судорогами; воспалительными или обструктивными заболеваниями кишечника, пациентам с длительным/тяжелым запором, миастенией гравис, пациентам с врожденными пороками сердца, некомпенсированным диабетом, олигемией, гематопорфирией, частыми астматическими приступами, нарушениями деятельности органов дыхания, пациентам с легочным сердцем, с осторожностью применять препарат больным с ишемической болезнью сердца; с наличием мгновенной сердечной смерти в семейном анамнезе. Особой осторожности следует придерживаться в отношении пациентов с феохромоцитомой; сообщалось об усилении симптомов артериальной гипертензии в результате приема с диаморфином.

Следует также учитывать, что применение метадона может привести к угнетению дыхания.

Метадон назначают прежде всего тем больным, у которых польза опиоидной анальгезии превышает известный потенциальный риск, связанный с применением этого препарата (нарушения сердечной проводимости, угнетение дыхания, изменение психического статуса, постуральная гипотензия).

Применение пациентам пожилого возраста. Как правило, необходимо тщательно подбирать дозу препарата, начиная с сравнительно низких доз, с учетом того, что у многих пожилых пациентов возможны те или иные нарушения работы печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Данных о безопасности применения метадона при наличии почечной недостаточности нет.

Применение пациентам с нарушениями функции печени. Данных о применении метадона пациентам с нарушениями функции печени недостаточно. Однако следует учитывать, что метадон метаболизируется в печени. Поэтому при нарушениях функции печени существует риск накопления метадона.

Влияние на сердечную проводимость. Метадон является ингибитором калиевых каналов сердца и удлиняет интервал QT. При применении метадона отмечались случаи тяжелой аритмии (мерцание и трепетание желудочков). Чаще всего, но не всегда, эти случаи отмечались при применении высоких доз метадона (свыше 200 мг в сутки). В большинстве случаев такие осложнения наступали при приеме доз, применяемых для купирования боли, хотя известны случаи, когда осложнения развивались при применении поддерживающей терапии опиоидным наркоманам.

В случае повышенного риска удлинения интервала QT метадон следует применять с особой осторожностью (при гипертрофии сердца, при сопутствующем применении диуретиков, при гипокалиемии и гипомагниемии). Применение метадона больным с нарушениями проводимости в анамнезе или с риском нарушения ритма возможно только при тщательном мониторинге состояния таких больных. В некоторых случаях удлинение интервала QT при применении метадона наблюдалось и у больных, у которых в анамнезе нарушений функционирования сердца не отмечалось, особенно при применении высоких доз препарата. При удлинении интервала QT в процессе применения метадона необходимо попытаться устранить известные факторы риска, в частности, обратить внимание на сопутствующие препараты, которые могут влиять на сердечную деятельность, на препараты, которые могут изменить электролитный баланс, а также препараты, которые могут ингибировать метаболизм метадона. При назначении метадона для купирования боли необходимо учитывать риск удлинения интервала QT и нарушения сердечного ритма. Такой риск необходимо сопоставить с возможными преимуществами лечения для устранения болевого синдрома, а также учесть наличие альтернативных средств терапии. С осторожностью применять пациентам с риском развития удлиненного интервала QT: наличие в анамнезе удлиненного интервала QT, прогрессирующие заболевания сердца, ишемическая болезнь сердца, заболевания печени, одновременное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.

Лечение метадоном с целью анальгезии при острых или хронических болях следует начинать только тогда, когда потенциальный благоприятный анальгетический или паллиативный эффект сопоставим с вероятным риском потенциально опасных для жизни осложнений, возможных при применении высоких доз этого препарата.

При применении метадона необходим индивидуальный подход в сопоставлении возможной пользы от лечения и потенциального риска с учетом как анамнеза, так и данных клинического обследования больного. При выявлении факторов риска необходим тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая интервал QT и возникновение аритмий.

Препарат содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или сахарозно-изомальтазной недостаточностью не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Метадон проникает в слюну, грудное молоко, амниотическую жидкость и плазму пуповинной крови.

Беременность

Метадон можно применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

У беременных значительно ниже концентрация метадона в плазме крови, сокращено время полувыведения и повышен клиренс метадона по сравнению с состоянием после родов, поэтому применение препарата в период беременности может привести к синдрому отмены у некоторых пациенток. Может потребоваться повышение дозы или сокращение интервала между приемами доз, или разделение дозы на несколько приемов.

При назначении метадона беременной необходимо информировать о возможных последствиях применения препарата как для нее самой, так и для ребенка. Применение метадона беременным следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Новорожденные, родившиеся у женщин, применявших опиаты в течение четырех недель до родов, потенциально могут быть зависимыми от этих препаратов. Поэтому необходим тщательный наблюдение таких детей как минимум две недели с целью выявления возможных симптомов синдрома отмены (раздражительность, судороги, отсутствие аппетита, диарея, пронзительный плач).

Роды и рождение

Как и для всех опиоидов, применение метадона незадолго до родов может привести к угнетению дыхания новорожденного, особенно при применении высоких доз, поэтому метадон не рекомендуется для анальгезии в акушерстве. Наркотики со смешанными свойствами агонистов и антагонистов не следует применять для обезболивания при родах пациенткам, которые длительное время применяют метадон, поскольку применение этих препаратов может спровоцировать острый синдром отмены.

Кормление грудью

Метадон выделяется в грудное молоко в низких концентрациях. Решение о возможности грудного вскармливания следует принимать с учетом клинической оценки специалиста, включая состояние женщины (находится ли она на стабильной поддерживающей дозе метадона) и наличие или отсутствие продолжения употребления несанкционированных психоактивных веществ.

В случае принятия решения в пользу грудного вскармливания доза метадона должна быть максимально низкой. Женщинам, кормящим грудью во время терапии метадоном, следует рекомендовать внимательно наблюдать за новорожденным на предмет возможных признаков седации или нарушений дыхания и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения. Хотя количество метадона, попадающего в грудное молоко, недостаточно для полного подавления симптомов отмены у новорожденных, оно может смягчать течение неонатального абстинентного синдрома.

В случае необходимости прекращения грудного вскармливания это следует делать постепенно, поскольку резкое прекращение кормления может усилить симптомы отмены у новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение метадона может нарушать умственные и физические способности, необходимые для выполнения деятельности, связанной с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием).

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен исключительно для перорального приема.

Пациенты, принимающие Метадон гидрохлорид Молтени, должны находиться под тщательным наблюдением и получать надлежащую психологическую и социальную поддержку.

Лечение наркотической зависимости

Что касается лечения опиатной зависимости, данный препарат предназначен для ежедневного приема в соответствии с медицинским заключением, изложенным в протоколе лечения. Продолжительность одного лечебного цикла детоксикации не превышает 21 день; следующий цикл не следует начинать ранее чем через 4 недели после завершения предыдущего. Нижеуказанные схемы дозирования рекомендованы, однако могут варьироваться в зависимости от клинической оценки. На начальном этапе однократной дозы 20–30 мг метадона, как правило, будет достаточно для уменьшения выраженности симптомов абстиненции. Более высокую дозу метадона можно назначить, если симптомы отмены не устранены или вновь возникают. Если пациенты физически зависимы от высоких доз, может возникнуть необходимость в увеличении уровня дозирования. Как правило, адекватный уровень дозирования составляет 40 мг ежедневно в виде однократной дозы или в несколько приемов. Стабилизация может продолжаться 2–3 дня, после чего количество метадона следует постепенно уменьшать.

Частоту приема метадона после снижения его дозы определять индивидуально для каждого пациента. Ежедневное уменьшение общей суточной дозы на 10 %, как правило, хорошо переносится пациентами, проходящими лечение в стационаре. Для амбулаторных пациентов может потребоваться более длительное снижение дозы. Если метадон назначается на период, превышающий три недели, такая процедура уже считается не детоксикацией или лечением острого синдрома отмены, а поддерживающей терапией, даже если целью является окончательная полная отмена.

Пациентам, у которых установлена стойкая привычка к опиоидным наркотикам, может применяться поддерживающая терапия, если предыдущие комплексные разносторонние вмешательства не дали положительных результатов.

Такое лечение также может быть назначено пациентам, у которых подтверждена привычка к приему опиоидных наркотиков, или в случае ВИЧ-инфицированных пациентов при угрожающих иммунных состояниях или пациентов с СПИДом, если врач считает, что другие виды программ лечения менее перспективны с точки зрения отказа от опиоидных наркотиков. При надлежащем выполнении заместительная терапия также способна устранить так называемую ломку, связанную с вынужденным поиском героина, поскольку наркозависимый пациент страстно желает получить этот наркотик.

Нет необходимости в проведении проверок с использованием системного теста с налоксоном у пациентов с сильной героиновой зависимостью, известных в лечебном центре, однако, очевидно, главной является проверка наличия морфина в биологических жидкостях. Анализ мочи является обязательным во время лечения с применением метадона для контроля наличия наркотических препаратов и психотропных веществ в соответствии с назначениями врача. Также необходимо проверить наличие избыточного количества алкоголя. Если в моче будет обнаружено наличие опиоидных веществ, данный случай подлежит обязательной переоценке.

В каждом отдельном случае дозирование определяет врач с целью предотвращения потребности в героине, учитывая психофизическое состояние и соответствующие патологические изменения у данного пациента.

Поддерживающая терапия направлена на устранение угнетения дыхания или других эффектов острой интоксикации.

Если взрослый пациент принимал значительные дозы героина до дня поступления в лечебное учреждение, начальная доза препарата может составлять 20 мг, а через 4 или 8 часов — еще 20 мг или 40 мг Метадона гидрохлорида Молтени однократно. Если же до начала лечения степень толерантности к опиатам низкая, начальная доза может быть вдвое меньше. При возникновении любых сомнений начальную дозу лучше уменьшить. При появлении симптомов абстиненции пациенту можно дать еще 10 мг препарата. В дальнейшем дозу необходимо подбирать индивидуально в пределах до 80 мг в сутки с учетом переносимости и потребности. В большинстве случаев для взрослых достаточной является доза ниже 80 мг в сутки.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 120 мг в сутки.

Для беременных женщин с опиатной зависимостью поддерживающие дозы метадона должны быть минимальными, предотвращающими развитие синдрома отмены (обычно ниже 80 мг в сутки). На поздних сроках может потребоваться увеличение дозы на 10–20 мг или разделение дозы на 2 приема.

Болевой синдром

Дозу Метадона гидрохлорида Молтени необходимо тщательно подбирать в зависимости от выраженности болевых ощущений и реакции пациента на препарат. Начинать лечение и титрование дозы метадона безопаснее всего с малой начальной дозы с постепенной коррекцией дозы.

Как правило, для купирования сильной боли метадон не следует применять пациентам, которые ранее не принимали других опиатных препаратов.

Обычно взрослым следует назначать препарат перорально в дозе 2,5–10 мг каждые 4 часа в течение первых 3–5 дней; дозу медленно титровать до достижения соответствующего эффекта, далее применять фиксированную дозу препарата каждые 8–12 часов в зависимости от состояния пациента и его ответа на лечение.

Пациентам пожилого возраста препарат следует применять 1 раз в сутки.

Цели лечения и его прекращение

Перед началом лечения Метадоном гидрохлоридом Молтени следует согласовать со пациентом стратегию лечения, включая продолжительность и цели терапии, в соответствии с протоколом лечения боли. Во время терапии врачу следует поддерживать частый контакт с пациентом, чтобы оценить необходимость продолжения лечения, рассмотреть вопрос о прекращении терапии и, при необходимости, скорректировать дозы. Когда пациенту больше не требуется терапия метадоном, можно рекомендовать постепенно снижать дозу для предотвращения возникновения симптомов отмены (см. раздел «Особенности применения»). При отсутствии адекватного контроля боли следует рассмотреть возможность развития толерантности и прогрессирования основного заболевания (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения метадона у детей не изучались.

Передозировка.

При значительной передозировке метадона наблюдаются угнетение дыхания (снижение частоты дыхания и/или уменьшение дыхательного объема, дыхание Чейна-Стокса, цианоз), чрезмерная сонливость, прогрессирующая до развития ступорозного или коматозного состояния, сужение зрачков, мидриаз может сменять миоз, мышечная слабость, холодная и влажная липкая кожа, иногда развивается брадикардия и артериальная гипотензия. У детей при передозировке сообщалось о сонливости, вялости, сужении зрачков, одышке. При значительной передозировке, особенно при внутреннем приеме, возможна остановка дыхания, циркуляторный коллапс или шок, а также остановка сердца и смерть. Токсическая лейкоэнцефалопатия наблюдалась при передозировке метадоном. Отмечалась гипогликемия.

Лечение

Прежде всего необходимо обеспечить надлежащий ритм дыхания, поступление свежего воздуха, надлежащую поддерживающую вентиляцию, проведение ЭКГ-контроля. Для случаев, когда речь идет о нетерпеливом пациенте, особенно о ребенке, случайно принявшем большую дозу метадона, эффективны опиоидные антагонисты, противодействующие дыхательной недостаточности, которая потенциально может привести к летальному исходу.

Врач всегда должен помнить, что метадон — это депрессант с длительным действием (от 36 до 48 часов), тогда как антагонисты, применяемые для лечения последствий передозировки, действуют в течение более короткого времени (от 1 до 3 часов). Поэтому пациент должен находиться под постоянным наблюдением для предотвращения развития повторной дыхательной недостаточности, и при необходимости пациент должен пройти повторный курс лечения с применением антагонистов опиоидов. Применение других респираторных стимуляторов не показано, если диагноз поставлен точно, а угнетение дыхания вызвано исключительно передозировкой метадона.

При отсутствии клинически выраженной значительной дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности не следует назначать препараты-антагонисты. Опиоидные антагонисты, предназначенные для внутривенных инъекций (налоксон, налорфин и левалорфан), являются основными лечебными средствами для устранения симптомов интоксикации.

Эти лечебные средства следует назначать повторно, пока состояние пациента не станет удовлетворительным. При применении налоксона риск того, что антагонист опиоидов в дальнейшем вызовет угнетение дыхания, менее вероятен.

При соответствующих назначениях следует применять кислород, жидкости для внутривенного введения, сосудосуживающие средства, а также другие поддерживающие меры.

При наличии физической зависимости от опиатов применение антагониста опиоидов может способствовать развитию острого синдрома отмены, выраженность которого зависит от степени физической зависимости и дозы применяемого антагониста. Применение антагонистов при выраженном угнетении дыхания у физически зависимых пациентов следует проводить крайне осторожно, причем при титровании назначать дозы антагониста, меньшие, чем обычно принятые (10–20 % от рекомендованной дозы).

Применение антагонистов опиоидов в обычных дозах у пациентов с физической зависимостью от опиатов может спровоцировать острый синдром отмены. Без особой необходимости следует избегать применения антагонистов опиоидов физически зависимым лицам.

Подкисление мочи повысит экскрецию метадона.

Метадон не выводится при перитонеальном диализе или гемодиализе.

Побочные реакции.

Отмена героина. На начальной стадии поддерживающей терапии с применением метадона пациенты прекращают прием героина, в результате чего возникают типичные признаки синдрома отмены. Их следует отличать от побочных эффектов, связанных с применением метадона. Наиболее характерные признаки синдрома отмены (как для героина, так и для других опиатов): повышенное слезотечение, ринорея, чихание, зевота, усиленное потоотделение, повышение температуры, «гусиная» кожа, ощущение жара и холода, сменяющих друг друга, тревожность, раздражительность, слабость, депрессия, расширение зрачков, тремор, тахикардия, боли в животе, болезненные ощущения в теле, непроизвольные подергивания, анорексия, тошнота, диарея, спазмы кишечника, снижение массы тела.

Начальная доза. Необходимо уделить особое внимание индивидуальному подбору начальной дозы. Слишком высокие дозы в начальный период могут вызвать побочные явления.

Основная опасность при применении метадона заключается в угнетении дыхания и артериальной гипотензии. При применении метадона возможна остановка сердца, остановка дыхания, шок. Зарегистрированы летальные исходы.

Наиболее часто наблюдаются следующие побочные реакции: головокружение, тревожность, ощущение пустоты в голове, седативный эффект, тошнота, рвота, усиленное потоотдел游戏副本