Metadone cloridrato Molteni

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Metadone cloridrato Molteni (METHADONE HYDROCHLORIDE MOLTENI)

Composizione:

principio attivo: methadone;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di metadone 5 mg;

eccipienti: saccarosio, glicerina, benzoato di sodio (E 211), acido citrico monoidrato, aroma di limone, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o giallastra, di aspetto sciropposo, con odore di limone.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Codice ATC N07BC02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Metadone – sostanza sintetica con effetto sedativo e analgesico simile a quello della morfina. Il metadone, legandosi ai recettori oppioidi, sostituisce in modo competitivo gli oppioidi ad azione breve (morfina, eroina, ecc.). Il metadone agisce principalmente sul sistema nervoso centrale e sugli organi contenenti muscolatura liscia. Esso esercita un effetto analgesico e sedativo e manifesta anche un effetto disintossicante o di mantenimento nella dipendenza da oppiacei. I segni di analgesia compaiono entro 30-60 minuti dall'assunzione.

Il metadone provoca un sindrome da astinenza simile a quella indotta dalla morfina, caratterizzata tuttavia da insorgenza più graduale, durata moderatamente più prolungata e sintomi meno gravi.

Farmacocinetica

Il metadone viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale (entro 30 minuti dopo somministrazione orale), raggiungendo la concentrazione massima (Cmax) nel sangue dopo 3-4 ore.

Circa l'85% del metadone presente nel plasma sanguigno è legato alle proteine, di cui il 44% all'albumina e il 17% ai globulini. Il metadone viene biotrasformato nel fegato con il coinvolgimento del CYP3A4 ed eliminato dall'organismo sotto forma di metaboliti attraverso le urine e le feci. Nei pazienti precedentemente non esposti agli oppioidi, la semivita media apparente è di circa 15 ore dopo una singola dose, mentre con l'uso cronico la semivita apparente è di 22 ore. Le variazioni individuali sono notevoli e possono variare da 10 a 80 ore, consentendo l'uso del farmaco una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio del metadone può essere raggiunta dopo 2-9 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la disintossicazione nel trattamento della dipendenza da oppiacei (dipendenza da eroina e da altre sostanze simili alla morfina), nonché per il trattamento di mantenimento dei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppiacei;
• Per il trattamento del dolore di intensità elevata (non controllabile con analgesici non narcotici) nei pazienti con neoplasie maligne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; presenza di controindicazioni all’uso degli oppioidi, ad esempio depressione respiratoria (in assenza dell’equipaggiamento di rianimazione necessario); fasi acute di asma bronchiale, accumulo ematico di CO₂ in eccesso, malattie ostruttive delle vie respiratorie; presenza o sospetto di ostruzione intestinale; colite ulcerosa; diarrea associata a colite pseudomembranosa indotta da cefalosporine, lincomicina, clindamicina, penicilline; diarrea sviluppatasi in seguito ad avvelenamento (finché le sostanze tossiche non vengono eliminate dal tratto gastrointestinale); ipertensione intracranica, trauma cranico; grave insufficienza epatica e renale, spasmo delle vie biliari e urinarie, trattamento di tossicodipendenti da oppiacei deboli (petidina, codeina) e trattamento di pazienti dipendenti da farmaci non oppioidi; alcolismo acuto; somministrazione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (incluso moclobemide) e nei 2 settimane successive alla loro sospensione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Forme di interazione farmacocinetica

Il metadone è un substrato della glicoproteina-P; pertanto tutti i farmaci che ne inibiscono l’attività (chinidina, verapamil) possono aumentare la concentrazione di metadone.

Il metadone è metabolizzato dall’isoenzima CYP3A4.

Gli induttori di questo isoenzima (barbiturici, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni, nevirapina, rifampicina) possono stimolare il metabolismo epatico del metadone. L’uso concomitante di Metadone cloridrato Molteni con induttori dell’isoenzima CYP3A4 può portare allo sviluppo di sindrome da astinenza. Poiché sono stati riportati casi di tale interazione, in presenza di sintomi di astinenza può rendersi necessario aumentare la dose di metadone. Alla sospensione della terapia con induttori dell’isoenzima CYP3A4, la dose di metadone deve essere ridotta. Gli inibitori del CYP3A4 (cannabinoidi, claritromicina, delavirdina, eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo, inibitori selettivi della serotonina (sertralina, fluvoxamina), itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone) possono causare un aumento della concentrazione di metadone.

L’escrezione del metadone è ridotta con l’uso concomitante di inibitori del CYP3A4, come alcuni farmaci anti-HIV, macrolidi, cimetidina e agenti antifungini (poiché il metadone è metabolizzato dall’isoenzima CYP3A4).

Il metadone riduce l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax della didanosina e della stavudina, diminuendone la biodisponibilità. Inoltre, il metadone può rallentare l’assorbimento e aumentare il metabolismo dopo il primo passaggio dei suddetti farmaci.

Il metadone aumenta la concentrazione plasmatica della zidovudina sia per via orale che endovenosa, e aumenta l’AUC della zidovudina per via orale in misura maggiore rispetto alla somministrazione endovenosa. Tali effetti sono dovuti all’inibizione della coniugazione della zidovudina con acido glucuronico, che riduce il suo chiarimento renale. Durante il trattamento con metadone, è necessario monitorare la possibile tossicità della zidovudina e, in caso di tossicità, ridurre la dose di zidovudina. Nei pazienti che assumono contemporaneamente questi due farmaci possono svilupparsi sintomi tipici da astinenza (forte mal di testa, dolore muscolare, stanchezza e irritabilità). Un inibitore della proteasi antiretrovirale può inibire il metabolismo del metadone. Le reazioni più significative si verificano con l’assunzione di ritonavir; con l’uso concomitante di ritonavir/lopinavir e metadone si osserva una riduzione della concentrazione plasmatica di metadone. Tuttavia, la sindrome da astinenza non si verifica sempre. Nonostante ciò, l’uso concomitante di questi farmaci con metadone richiede cautela. Allo stesso tempo, l’interazione con abacavir di solito non richiede aggiustamenti della dose.

La nevirapina può ridurre la concentrazione di metadone aumentandone il metabolismo epatico. Sono stati descritti casi di sviluppo di sindrome da astinenza con l’uso concomitante di metadone e nevirapina. Se la nevirapina viene somministrata a pazienti in trattamento con Metadone cloridrato Molteni, è necessario un monitoraggio attento per rilevare la sindrome da astinenza e, se necessario, aggiustare la dose di metadone.

L’efavirenz stimola il metabolismo del metadone attraverso il citocromo P450 3A4. Dopo 3 settimane di trattamento con efavirenz, i valori medi di Cmax e AUC del metadone sono ridotti rispettivamente del 48% e del 57%. Si ritiene che l’aggiunta di efavirenz a un trattamento con metadone possa causare la comparsa di sindrome da astinenza, che di solito inizia dopo due settimane di terapia con efavirenz, ma può protrarsi fino a 28 giorni. Per questo motivo, potrebbe essere necessario aggiustare la dose.

Il metadone è una base debole. Gli agenti acidificanti delle urine (cloruro di ammonio) possono aumentare il chiarimento renale del metadone. In questi casi, potrebbe essere necessario aumentare la dose di metadone.

L’uso concomitante di metadone con metamizolo, che è un induttore degli enzimi del metabolismo, compresi CYP2B6 e CYP3A4, può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di metadone con potenziale riduzione dell’efficacia clinica. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di metamizolo e metadone, con un adeguato controllo della risposta clinica e/o dei livelli del farmaco. L’assunzione ripetuta per via orale di voriconazolo aumenta la Cmax e l’AUC dell’enantiomero farmacologicamente attivo del metadone (R-metadone) nei pazienti in trattamento con dosi di mantenimento di metadone (30-100 mg una volta al giorno). L’aumento della concentrazione plasmatica di metadone può causare effetti tossici legati all’allungamento dell’intervallo QT. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di metadone.

L’uso concomitante di oppioidi e gabapenoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte.

L’uso concomitante di cannabidiolo può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di metadone.

L’uso concomitante di Metadone cloridrato Molteni con farmaci sedativi, come benzodiazepine o farmaci affini, aumenta il rischio di sedazione, sonnolenza, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto additivo di inibizione del sistema nervoso centrale. Alla luce di questi rischi, la dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati e considerati solo nei casi in cui alternative terapeutiche non siano disponibili.

Altri farmaci. L’uso di meperidina a dosi terapeutiche in pazienti che assumono inibitori della monoaminoossidasi può causare gravi reazioni avverse. Sebbene tali reazioni non siano state descritte per il metadone, in caso di necessità di somministrare metadone a pazienti in trattamento con inibitori della monoaminoossidasi, è necessario effettuare un test di sensibilità, somministrando piccole dosi del farmaco per alcune ore, aumentandole gradualmente e monitorando lo stato del paziente.

L’uso concomitante di metadone aumenta il livello plasmatico di desipramina.

Forme di interazione farmacodinamica

Gli antagonisti oppioidi (naloxone e naltrexone) esercitano un’azione farmacologica opposta a quella del metadone. Questi farmaci possono bloccare gli effetti del metadone e indurre la sindrome da astinenza.

Gli agonisti/antagonisti (butorfanolo, nalbufina, pentazocina) possono parzialmente bloccare l’analgesia, la depressione respiratoria e i disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) indotti dal metadone. Se somministrati contemporaneamente, possono causare e aggravare effetti neurologici, respiratori e ipotensivi. Gli effetti additivi o antagonisti dipendono dalla dose di metadone e si verificano più frequentemente con dosi basse o medie. Questi farmaci possono indurre la sindrome da astinenza in pazienti sottoposti a terapia prolungata.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente metadone e farmaci che alterano la conduzione cardiaca o l’equilibrio elettrolitico, possono insorgere disturbi cardiaci. In tali casi, è necessario monitorare i parametri dell’elettrocardiogramma.

L’uso concomitante di metadone e farmaci antidiarroici (difenossilato e loperamide) può causare stitichezza grave e aumentare l’effetto depressivo sul SNC. Gli analgesici oppioidi in combinazione con farmaci antimuscarinici possono causare stitichezza grave o, con l’uso prolungato, paralisi dell’intestino tenue. L’octreotide, un analogo sintetico della somatostatina, può ridurre l’effetto analgesico di metadone e morfina; pertanto, in caso di riduzione o perdita del controllo del dolore, si deve considerare la possibilità di sospensione dell’octreotide.

Domperidone e metoclopramide possono aumentare la velocità di eliminazione del metadone, ma non il grado di assorbimento. Per quanto riguarda l’effetto del metadone sul tratto gastrointestinale, esso può esercitare un’azione antagonista nei confronti di domperidone/metoclopramide.

L’uso concomitante di Metadone cloridrato Molteni con agenerase determina una riduzione della Cmax e dell’AUC nel plasma per il R-metadone rispettivamente del 25% e del 13%. Nell’uso concomitante di Metadone cloridrato Molteni e agenerase è necessario un attento monitoraggio dei pazienti per evitare una riduzione della dose effettiva di Metadone cloridrato Molteni, specialmente se viene anche somministrato ritonavir. L’uso concomitante di Metadone cloridrato Molteni e agenerase determina una riduzione dell’AUC, della concentrazione massima e minima di agenerase rispettivamente del 30%, 27% e 25%.

Con l’uso concomitante di viracept con Metadone cloridrato Molteni sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica di metadone. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone cloridrato Molteni.

Nell’uso concomitante di Metadone cloridrato Molteni con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa rescriptor potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di Metadone cloridrato Molteni.

Particolare cautela deve essere esercitata nell’uso di agenti che possono allungare l’intervallo QT quando somministrati in concomitanza con metadone. Tali agenti includono farmaci antiaritmici di classe I e III, alcuni neurolettici e antidepressivi triciclici, bloccanti dei canali del calcio. Si deve prestare cautela anche nell’uso concomitante con metadone di farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico, che può favorire l’allungamento dell’intervallo QT (ipomagnesemia, ipokaliemia). Tra questi agenti rientrano diuretici, lassativi e, raramente, mineralcorticoidi.

Il metadone riduce l’assorbimento della mexiletina.

Metadone cloridrato Molteni deve essere usato con cautela nei pazienti ai quali vengono contemporaneamente somministrati altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, sedativi, ipnotici, antidepressivi triciclici e altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, nonché nell’assunzione di alcol, poiché tale combinazione può causare depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo e persino coma.

Con l’uso concomitante di ciprofloxacina e metadone è possibile lo sviluppo di uno stato sedativo, confusione mentale e depressione respiratoria.

Il metadone può influenzare i risultati del test di gravidanza.

Farmaci serotoninergici: il sindrome serotoninergico può verificarsi con l’uso concomitante di metadone con petidina, inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e farmaci serotoninergici come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e noradrenalina (SNRI) e antidepressivi triciclici (TCA). I sintomi del sindrome serotoninergico possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomico-vegetativa, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Caratteristiche d'uso.

Se dopo l'interruzione del trattamento è necessario riprendere l'assunzione del medicinale, la dose iniziale deve essere bassa e l'aumento della dose deve essere effettuato gradualmente per evitare fenomeni tossici gravi e depressione respiratoria.

Il medicinale è indicato solo per uso orale. Non deve essere utilizzato per somministrazione per via iniettabile.

Il passaggio brusco da altri oppioidi al metadone comporta un rischio significativo di depressione respiratoria; pertanto, il passaggio al metadone deve essere effettuato con cautela.

L'uso del metadone può causare dipendenza di tipo morfinico. L'uso ripetuto del metadone può portare a dipendenza psichica e fisica, nonché a sviluppo di tolleranza. Pertanto, il metadone deve essere prescritto e utilizzato con la stessa cautela richiesta per la morfina.

Disturbi respiratori durante il sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, in particolare apnea centrale del sonno (ACS) e ipossiemia notturna. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACS ed è dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Tolleranza incrociata incompleta tra metadone e altri oppioidi

In presenza di tolleranza ad altri oppioidi, può verificarsi una tolleranza parziale al metadone, specialmente nei pazienti non sensibili ad altri agonisti dei recettori µ-opioidi. In caso di tale tolleranza, è difficile determinare la dose di metadone. Sono noti casi letali dopo passaggio al metadone a seguito di un uso prolungato di altri antagonisti oppioidi.

Un elevato grado di tolleranza agli oppioidi non elimina il rischio di effetti tossici con l'uso di Metadone cloridrato Molteni.

Interazione con alcol e sostanze stupefacenti

Il metadone ha un effetto additivo quando somministrato insieme ad alcol o ad altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale. Il metadone deve essere somministrato con cautela e a dosi ridotte ai pazienti che assumono contemporaneamente altri analgesici narcotici. Sono noti casi letali in soggetti che abusano di benzodiazepine e assumono metadone.

Interazione con altri depressori del sistema nervoso centrale

La somministrazione contemporanea con anestetici generali, fenotiazine, altri farmaci ipnosedativi, antidepressivi triciclici, altri medicinali che deprimono l'attività del sistema nervoso centrale e con l'alcol può causare depressione, stato di profonda sedazione o coma.

Rischio associato all'uso concomitante di medicinali sedativi, come benzodiazepine o farmaci affini

L'uso concomitante di Metadone cloridrato Molteni e di medicinali sedativi, come benzodiazepine o farmaci affini, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma o morte. Data tale rischio, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere limitata ai pazienti per i quali non esistono alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere contemporaneamente Metadone cloridrato Molteni e medicinali sedativi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e di effetto sedativo. Per questo motivo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che li assistono sulla necessità di osservare tali sintomi (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi d'ansia

Poiché il metadone, somministrato a pazienti tolleranti in dosi di mantenimento costanti, non ha proprietà ansiolitiche, nei pazienti in trattamento di mantenimento con metadone possono manifestarsi disturbi d'ansia in risposta a stress o problemi di vita. Il metadone non agisce contro la paura; pertanto, i sintomi di ansia e agitazione che si manifestano durante il trattamento non devono essere trattati aumentando la dose di metadone. Tali sintomi non devono essere confusi con sintomi da astinenza e non devono essere trattati aumentando la dose di metadone. L'effetto del metadone nel trattamento di mantenimento è limitato al controllo dei sintomi da oppioidi e non si estende al trattamento dei disturbi d'ansia.

Traumi cranici e aumento della pressione intracranica

Nei traumi cranici, la depressione respiratoria e l'aumento della pressione del liquido cerebrospinale, che possono essere causati dal metadone, si manifestano in modo molto più marcato. Lo stesso rischio sussiste anche in caso di altre patologie intracraniche o di aumento della pressione intracranica già presente in precedenza. Gli effetti collaterali degli oppioidi possono mascherare i sintomi neurologici nei pazienti con lesioni craniche. È controindicato nei pazienti con aumento della pressione intracranica e nei pazienti con trauma cranico.

Asma bronchiale e altri disturbi respiratori

Il rischio principale nell'uso del metadone è la possibile depressione respiratoria. Questo problema è particolarmente rilevante negli anziani, nei pazienti debilitati e in caso di ipossia o ipercapnia, in cui anche dosi terapeutiche moderate del medicinale possono ridurre significativamente la ventilazione polmonare. Pertanto, il metadone è controindicato nei pazienti con ipercapnia, nei pazienti con asma bronchiale in fase di riacutizzazione, nei pazienti con malattie ostruttive polmonari e in caso di depressione respiratoria (in assenza di adeguata attrezzatura di rianimazione). Deve essere prescritto con estrema cautela in condizioni associate a ipossia o ridotta riserva respiratoria, asma bronchiale in fase di remissione, grave sovrappeso, sindrome da apnea notturna, mixedema, cifoscoliosi, depressione del sistema nervoso centrale, coma. In questi pazienti, anche dosi terapeutiche normali di metadone possono causare depressione del centro respiratorio con contemporaneo aumento della resistenza delle vie aeree, che può portare all'arresto respiratorio. In tali casi, si raccomanda l'uso di analgesici non oppioidi; se questi non sono sufficientemente efficaci, l'uso del metadone è possibile solo con un adeguato monitoraggio del paziente.

Stati addominali acuti

L'uso di metadone o di altri farmaci narcotici può ostacolare la diagnosi corretta o l'indicazione di un trattamento adeguato nei pazienti con sintomi da "addome acuto".

Effetto ipotensivo

L'uso del metadone può causare una marcata ipotensione arteriosa nei pazienti con alterata capacità di mantenere la pressione arteriosa, dovuta a riduzione del volume ematico o all'assunzione concomitante di farmaci come fenotiazine o alcuni anestetici. Deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con ipotensione arteriosa.

Insufficienza surrenalica

Gli analgesici oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, vertigini o riduzione della pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina

L'uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato a riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. I sintomi possono includere riduzione del desiderio sessuale, impotenza o amenorrea.

Ipopglicemia

L'ipoglicemia è stata osservata in contesti di sovradosaggio di metadone o aumento della sua dose. Si raccomanda un regolare monitoraggio della glicemia durante l'aumento della dose (vedi sezione «Sovradosaggio e Reazioni avverse»).

Uso in ambito ambulatoriale

L'uso del metadone può alterare le capacità mentali e fisiche necessarie per svolgere attività a rischio elevato (guida di veicoli, lavoro con macchinari). Il metadone, come altri oppioidi, può causare ipotensione ortostatica nei pazienti ambulatoriali.

Uso nel dolore acuto

In caso di trauma fisico, dolore postoperatorio o altri casi di dolore acuto in pazienti che ricevono dosi di mantenimento di metadone, queste dosi ridotte non saranno efficaci per l'analgesia. In tali casi, è necessario prescrivere analgesici, inclusi oppioidi, indicati per il trattamento di sindromi dolorose analoghe in altri pazienti. Poiché il metadone induce tolleranza agli oppioidi, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di questi farmaci.

L'uso ripetuto di Metadone cloridrato Molteni per il trattamento del dolore può portare a disturbi correlati all'uso di oppioidi (DCO). Dosi più elevate e una durata più lunga del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare DCO.

Prima dell'inizio e durante il trattamento con Metadone cloridrato Molteni, si deve discutere con il paziente gli obiettivi della terapia e il piano di sospensione del trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima dell'inizio e durante il trattamento, si deve informare il paziente sui rischi e sui segni di DCO. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Metadone cloridrato Molteni può causare sovradosaggio e/o morte.

Il rischio di sviluppare DCO è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli e sorelle) di disturbi correlati all'uso di sostanze psicoattive (inclusi disturbi correlati all'uso di alcol), nei soggetti che fumano tabacco o nei pazienti con disturbi psichici concomitanti (ad esempio depressione grave, ansia e disturbi di personalità).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di comportamento da dipendenza (ad esempio richiesta anticipata di rinnovo della prescrizione). Ciò include la revisione del trattamento concomitante con oppioidi e farmaci psicoattivi (ad esempio benzodiazepine). I pazienti con segni e sintomi di DCO necessitano di una consulenza specialistica da parte di un tossicologo.

Rischio di recidiva nei pazienti dipendenti in trattamento di mantenimento con metadone

L'interruzione brusca dell'assunzione di oppioidi può causare la comparsa del sindrome da astinenza. In tale contesto, sussiste il rischio di ritorno all'uso illegale di sostanze, che deve essere considerato nella valutazione del rapporto rischio-beneficio della terapia di mantenimento con metadone.

Disturbi da uso di oppioidi (abuso e dipendenza)

La tolleranza si manifesta con la necessità di dosi crescenti di oppioidi per mantenere un certo effetto, ad esempio analgesico. La dipendenza fisica si manifesta con il sindrome da astinenza dopo l'interruzione brusca del farmaco o con l'uso del suo antagonista. Sia la tolleranza che la dipendenza fisica sono possibili con un trattamento prolungato con oppioidi.

L'interruzione brusca del trattamento con metadone in pazienti fisicamente dipendenti può causare il sindrome da astinenza. Il sindrome da astinenza e il sindrome da sospensione sono caratterizzati da: agitazione, lacrimazione, rinorrea, sudorazione, sensazione di freddo, sbadigli, mialgia, midriasi. Possono manifestarsi anche altri sintomi: irritabilità, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca e della frequenza respiratoria.

In generale, dopo un uso prolungato di metadone, non si raccomanda l'interruzione brusca del farmaco.

Come per altri oppioidi, con l'uso ripetuto di metadone può svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e/o psichica.

Caratteristiche d'uso in categorie specifiche di pazienti

Usare con cautela e con una bassa dose iniziale nei pazienti anziani, nei pazienti debilitati, nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale, ipotiroidismo, malattia di Addison, ipertrofia prostatica, stenosi uretrale, ipopituitarismo, shock, nei pazienti con crisi epilettiche, malattie infiammatorie o ostruttive intestinali, pazienti con stitichezza cronica/severa, miastenia grave, pazienti con malformazioni cardiache congenite, diabete non compensato, oligoemia, porfiria, attacchi asmatici frequenti, disturbi respiratori, pazienti con cuore polmonare, con cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica; con cautela nei pazienti con anamnesi familiare di morte cardiaca improvvisa. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con feocromocitoma; sono stati riportati casi di peggioramento dei sintomi di ipertensione arteriosa con l'uso di diammorfina.

Si deve inoltre considerare che l'uso di metadone può causare depressione respiratoria.

Il metadone è indicato principalmente per pazienti in cui il beneficio dell'analgesia oppioide supera il noto rischio potenziale associato all'uso di questo medicinale (disturbi della conduzione cardiaca, depressione respiratoria, alterazioni dello stato psichico, ipotensione ortostatica).

Uso nei pazienti anziani

In generale, la dose deve essere attentamente titolata, iniziando con dosi relativamente basse, considerando che molti pazienti anziani possono presentare alterazioni della funzionalità epatica, renale e cardiovascolare.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di metadone in caso di insufficienza renale.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

I dati sull'uso di metadone nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono insufficienti. Tuttavia, si deve considerare che il metadone è metabolizzato nel fegato. Pertanto, in caso di alterazioni della funzionalità epatica, esiste il rischio di accumulo di metadone.

Effetto sulla conduzione cardiaca

Il metadone è un inibitore dei canali del potassio cardiaci e prolunga l'intervallo QT. Con l'uso di metadone sono stati riportati casi di aritmie gravi (fibrillazione e flutter ventricolare). Tali casi si verificano più frequentemente, ma non esclusivamente, con dosi elevate di metadone (oltre 200 mg al giorno). Nella maggior parte dei casi, tali complicanze si verificano con dosi utilizzate per il trattamento del dolore, anche se sono noti casi in cui si sono verificate durante terapia di mantenimento per tossicodipendenza da oppioidi.

In caso di rischio aumentato di prolungamento dell'intervallo QT, il metadone deve essere usato con particolare cautela (ipertrofia cardiaca, uso concomitante di diuretici, ipokaliemia e ipomagnesiemia). L'uso di metadone in pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione o a rischio di aritmie è possibile solo con un monitoraggio accurato. In alcuni casi, il prolungamento dell'intervallo QT si è verificato anche in pazienti senza anamnesi di disturbi cardiaci, specialmente con dosi elevate del farmaco. In caso di prolungamento dell'intervallo QT durante il trattamento con metadone, si deve tentare di eliminare i fattori di rischio noti, in particolare considerando farmaci concomitanti che possono influenzare l'attività cardiaca, farmaci che alterano l'equilibrio elettrolitico e farmaci che possono inibire il metabolismo del metadone. Nella prescrizione di metadone per il trattamento del dolore, si deve considerare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie. Tale rischio deve essere confrontato con i potenziali benefici del trattamento per il controllo del dolore e con la disponibilità di alternative terapeutiche. Usare con cautela nei pazienti a rischio di prolungamento dell'intervallo QT: anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, malattie cardiache progressive, cardiopatia ischemica, malattia epatica, uso concomitante di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT.

Il trattamento con metadone per analgesia in caso di dolore acuto o cronico deve essere iniziato solo quando il potenziale beneficio analgesico o palliativo è paragonabile al rischio probabile di complicanze potenzialmente letali legate all'uso di dosi elevate di questo farmaco.

Nell'uso del metadone è necessario un approccio individuale, bilanciando il possibile beneficio del trattamento con il rischio potenziale, considerando sia l'anamnesi che i dati dell'esame clinico del paziente. In presenza di fattori di rischio, è necessario un monitoraggio accurato dello stato cardiovascolare, compreso l'intervallo QT e l'insorgenza di aritmie.

Il medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Il metadone attraversa la saliva, il latte materno, il liquido amniotico e il plasma del sangue del cordone ombelicale.

Gravidanza

Il metadone può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Durante la gravidanza, la concentrazione plasmatica di metadone è significativamente più bassa, il tempo di dimezzamento è ridotto e il clearance aumentato rispetto al periodo post-partum; pertanto, l'uso del farmaco durante la gravidanza può causare il sindrome da astinenza in alcune pazienti. Potrebbe essere necessario aumentare la dose, ridurre l'intervallo tra le assunzioni o frazionare la dose in più somministrazioni.

Quando si prescrive metadone a una donna incinta, si deve informarla sui possibili effetti del farmaco sia per sé che per il bambino. L'uso di metadone in gravidanza deve essere effettuato sotto stretto controllo medico.

Neonati nati da donne che hanno assunto oppioidi nelle quattro settimane precedenti il parto possono essere potenzialmente dipendenti da tali farmaci. È quindi necessario un attento monitoraggio di tali neonati per almeno due settimane per rilevare possibili sintomi da astinenza (irritabilità, crisi convulsive, mancanza di appetito, diarrea, pianto acuto).

Parto e nascita

Come per tutti gli oppioidi, l'uso di metadone poco prima del parto può causare depressione respiratoria nel neonato, specialmente con dosi elevate; pertanto, il metadone non è raccomandato per analgesia ostetrica. I farmaci con proprietà miste di agonisti e antagonisti non devono essere usati per analgesia in travaglio in donne che assumono metadone da lungo tempo, poiché il loro uso può provocare un acuto sindrome da astinenza.

Allattamento

Il metadone è escreto nel latte materno in basse concentrazioni. La decisione sulla possibilità di allattamento deve essere presa considerando la valutazione clinica dello specialista, inclusi lo stato della donna (se è in dose di mantenimento stabile di metadone) e la presenza o assenza di uso continuato di sostanze psicoattive non autorizzate.

Se si decide a favore dell'allattamento, la dose di metadone deve essere la più bassa possibile. Alle donne che allattano durante la terapia con metadone si deve raccomandare di osservare attentamente il neonato per segni di sedazione o disturbi respiratori e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi. Sebbene la quantità di metadone presente nel latte materno non sia sufficiente per sopprimere completamente i sintomi da astinenza nei neonati, può attenuare il decorso del sindrome da astinenza neonatale.

In caso di necessità di interrompere l'allattamento, ciò deve essere fatto gradualmente, poiché l'interruzione improvvisa dell'allattamento può aggravare i sintomi da astinenza nel neonato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

L'uso del metadone può alterare le capacità mentali e fisiche necessarie per svolgere attività a rischio elevato (guida di autoveicoli, lavoro con macchinari).

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato esclusivamente all'assunzione orale.

I pazienti che assumono Metadone cloridrato Molteni devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e ricevere adeguato supporto psicologico e sociale.

Trattamento della dipendenza da oppiacei

Per quanto riguarda il trattamento della dipendenza da oppiacei, questo medicinale è indicato per l'assunzione giornaliera in conformità alla valutazione medica riportata nel protocollo terapeutico. La durata di un singolo ciclo terapeutico di disintossicazione non deve superare i 21 giorni; il ciclo successivo non deve essere avviato prima di almeno 4 settimane dal termine del precedente. Le seguenti indicazioni posologiche sono raccomandate, ma possono comunque essere modificate in base alla valutazione clinica. Nella fase iniziale, una dose singola di 20-30 mg di metadone è generalmente sufficiente per ridurre i sintomi da astinenza. Una dose maggiore di metadone può essere somministrata se i sintomi da astinenza non sono controllati o se ricompaiono. Nei pazienti fisicamente dipendenti da alte dosi, può essere necessario aumentare progressivamente il dosaggio. Generalmente, un dosaggio adeguato è di 40 mg al giorno, somministrati in dose singola o frazionati in più assunzioni. La stabilizzazione può richiedere da 2 a 3 giorni; successivamente, la quantità di metadone deve essere gradualmente ridotta.

La frequenza di somministrazione del metadone, dopo la riduzione della dose, deve essere stabilita individualmente per ogni paziente. Una riduzione giornaliera della dose totale giornaliera del 10% è generalmente ben tollerata dai pazienti in trattamento ospedaliero. Per i pazienti ambulatoriali, potrebbe essere necessaria una riduzione più lenta nel tempo. Se il metadone viene somministrato per un periodo superiore a tre settimane, tale procedura è considerata terapia di mantenimento e non più disintossicazione o trattamento del sindrome acuta da astinenza, anche qualora l'obiettivo finale sia la sospensione completa.

Nei pazienti con consolidata dipendenza da oppiacei, la terapia di mantenimento può essere applicata se precedenti interventi terapeutici multidisciplinari non hanno prodotto risultati positivi.

Tale trattamento può essere prescritto anche a pazienti nei quali è stata dimostrata l'abitudine all'assunzione di oppiacei, oppure in caso di pazienti sieropositivi in condizioni immunologiche critiche o affetti da AIDS, qualora il medico ritenga che altre forme di programma terapeutico siano meno promettenti per quanto riguarda l'astinenza dagli oppiacei. Se correttamente applicata, la terapia sostitutiva è in grado di eliminare anche la cosiddetta "sindrome da astinenza", caratterizzata dalla ricerca compulsiva di eroina, poiché il paziente tossicodipendente desidera fortemente ottenere questa sostanza.

Non è necessario eseguire test sistemici con naloxone nei pazienti con forte dipendenza da eroina noti al centro terapeutico, ma è fondamentale verificare la presenza di morfina nei fluidi corporei. L'analisi delle urine è obbligatoria durante il trattamento con metadone, per controllare la presenza di sostanze stupefacenti e psicotrope in conformità alle indicazioni del medico. È inoltre necessario verificare la presenza di quantità eccessive di alcol. Se nelle urine viene rilevata la presenza di sostanze oppiacee, il caso deve essere obbligatoriamente rivalutato.

In ogni singolo caso, il dosaggio deve essere stabilito dal medico al fine di prevenire il desiderio di eroina, tenendo conto dello stato psicofisico e delle eventuali alterazioni patologiche del paziente.

La terapia di mantenimento è volta ad alleviare la depressione respiratoria o altri effetti dell'intossicazione acuta.

Se un paziente adulto ha assunto dosi elevate di eroina fino al giorno dell'ammissione in struttura, la dose iniziale del medicinale può essere di 20 mg, seguiti da ulteriori 20 mg o da una singola dose di 40 mg di Metadone cloridrato Molteni dopo 4 o 8 ore. Se invece, al momento dell'inizio del trattamento, il grado di tolleranza agli oppiacei è basso, la dose iniziale può essere dimezzata. In caso di dubbi, è preferibile ridurre la dose iniziale. In presenza di sintomi da astinenza, al paziente può essere somministrato un ulteriore 10 mg di medicinale. Successivamente, la dose deve essere adattata individualmente, fino a un massimo di 80 mg al giorno, in base alla tollerabilità e alle esigenze del paziente. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti adulti una dose inferiore a 80 mg al giorno è sufficiente.

La dose massima giornaliera per adulti è di 120 mg al giorno.

Per le donne in gravidanza con dipendenza da oppiacei, le dosi di mantenimento di metadone devono essere le più basse possibili, ma sufficienti a prevenire lo sviluppo del sindrome da astinenza (generalmente inferiori a 80 mg al giorno). Nelle fasi avanzate della gravidanza, potrebbe essere necessario aumentare la dose di 10-20 mg o frazionarla in due assunzioni.

Sindrome dolorosa

La dose di Metadone cloridrato Molteni deve essere attentamente titolata in base all'intensità del dolore e alla risposta del paziente al medicinale. È più sicuro iniziare il trattamento e la titolazione della dose con una piccola dose iniziale, seguita da un'adeguata correzione graduale.

Generalmente, il metadone non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore intenso in pazienti che non hanno precedentemente assunto altri farmaci oppioidi.

Di norma, negli adulti il medicinale deve essere somministrato per via orale in dosi di 2,5-10 mg ogni 4 ore durante i primi 3-5 giorni; la dose deve essere titolata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, dopodiché si deve passare a una dose fissa ogni 8-12 ore, in base allo stato del paziente e alla sua risposta al trattamento.

Nei pazienti anziani, il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Obiettivi terapeutici e sospensione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Metadone cloridrato Molteni, è necessario concordare con il paziente la strategia terapeutica, comprese la durata e gli obiettivi del trattamento, in conformità al protocollo per il trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve mantenere un contatto frequente con il paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare la possibilità di sospenderlo e, se necessario, correggere le dosi. Quando il paziente non ha più bisogno della terapia con metadone, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose per prevenire l'insorgenza di sintomi da astinenza (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In assenza di un adeguato controllo del dolore, si deve considerare la possibilità di sviluppo di tolleranza o di progressione della malattia di base (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pediatria

Sicurezza ed efficacia del metadone nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

In caso di grave sovradosaggio di metadone, si osserva depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria e/o del volume corrente, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), sonnolenza eccessiva che può progredire fino a uno stato di stordimento o coma, miosi (restringimento delle pupille), con possibile alternanza tra miosi e midriasi, debolezza muscolare, cute fredda e umida, talvolta bradicardia e ipotensione arteriosa. Nei bambini, in caso di sovradosaggio, sono stati riportati sonnolenza, letargia, miosi e dispnea. In caso di grave sovradosaggio, specialmente per via orale, è possibile l'arresto respiratorio, il collasso circolatorio o lo shock, nonché l'arresto cardiaco e la morte. È stata osservata leucoencefalopatia tossica in seguito a sovradosaggio di metadone. È stata segnalata ipoglicemia.

Trattamento

In primo luogo, è necessario garantire un'adeguata frequenza respiratoria, l'apporto di aria fresca e un'opportuna ventilazione di supporto, nonché il monitoraggio ECG. Nei casi di ingestione accidentale, specialmente in bambini o in soggetti non tolleranti, sono disponibili antagonisti oppioidi efficaci contro l'insufficienza respiratoria potenzialmente letale.

Il medico deve sempre ricordare che il metadone è un depressivo a lunga durata d'azione (da 36 a 48 ore), mentre gli antagonisti utilizzati per trattare il sovradosaggio hanno un'azione più breve (da 1 a 3 ore). Pertanto, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio continuo per prevenire il rischio di recidiva dell'insufficienza respiratoria e, se necessario, deve ricevere un trattamento ripetuto con antagonisti oppioidi. Non sono indicati altri stimolanti respiratori se la diagnosi è certa e la depressione respiratoria è causata esclusivamente dal sovradosaggio di metadone.

In assenza di sintomi clinici gravi di insufficienza respiratoria o cardiovascolare, non è necessario somministrare antagonisti. Gli antagonisti oppioidi somministrati per via endovenosa (naloxone, nalorfine e levallorfan) sono i trattamenti principali per alleviare i sintomi di intossicazione.

Questi trattamenti devono essere ripetuti finché lo stato del paziente non sia soddisfacente. L'uso del naloxone riduce il rischio che l'antagonista oppioide provochi successivamente una depressione respiratoria.

Nei casi appropriati, devono essere somministrati ossigeno, liquidi per via endovenosa, agenti vasopressori e altre misure di supporto.

In caso di dipendenza fisica da oppiacei, l'uso di un antagonista oppioide può indurre un sindrome da astinenza acuto, la cui intensità dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. L'uso di antagonisti in caso di marcata depressione respiratoria in pazienti fisicamente dipendenti deve essere effettuato con estrema cautela, titolando dosi di antagonista inferiori rispetto a quelle solitamente raccomandate (10-20% della dose raccomandata).

L'uso di antagonisti oppioidi alle dosi abituali in pazienti con dipendenza fisica da oppiacei può provocare un sindrome da astinenza acuto. L'uso di antagonisti oppioidi in pazienti fisicamente dipendenti deve essere evitato, salvo in caso di particolare necessità.

L'acidificazione delle urine aumenta l'escrezione del metadone.

Il metadone non viene eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sindrome da astinenza da eroina. Nella fase iniziale della terapia di mantenimento con metadone, i pazienti smettono di assumere eroina, con conseguente insorgenza dei sintomi tipici della sindrome da astinenza. Tali sintomi devono essere distinti dagli effetti collaterali legati all’uso del metadone. I sintomi più caratteristici della sindrome da astinenza (sia da eroina che da altri oppiacei) sono: lacrimazione intensa, rinorrea, starnuti, sbadigli, sudorazione eccessiva, aumento della temperatura corporea, pelle d’oca, sensazioni alterne di caldo e freddo, ansia, irritabilità, debolezza, depressione, midriasi, tremore, tachicardia, crampi addominali, dolori corporei, contrazioni involontarie, anoressia, nausea, diarrea, spasmi intestinali, perdita di peso.

Dose iniziale. È necessario prestare particolare attenzione alla scelta individuale della dose iniziale. Dosi troppo elevate nelle prime fasi possono causare effetti indesiderati.

Il principale rischio nell’uso del metadone consiste nell’insorgenza di depressione respiratoria e ipotensione arteriosa. Durante il trattamento con metadone sono possibili arresto cardiaco, arresto respiratorio e shock. Sono stati riportati casi con esito fatale.

Gli effetti indesiderati più frequenti sono: vertigini, ansia, sensazione di vuoto nella testa, effetto sedativo, nausea, vomito, sudorazione intensa, ipotensione ortostatica. In tali casi può rendersi necessaria una riduzione della dose di metadone.

Alcuni di questi effetti, soprattutto nei pazienti ambulatoriali, possono essere attenuati ponendo il paziente in posizione orizzontale.

Altri effetti indesiderati osservati durante il trattamento con metadone:

Reazioni generali: astenia, debolezza, vampate di calore, sviluppo di tolleranza, ipotermia;

Sistema cardiovascolare: aritmia, bradicardia, extrasistoli, tachicardia, palpitazioni, battito cardiaco irregolare, fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare, allungamento dell’intervallo QT, aritmia di tipo torsade de pointes (in particolare con dosi elevate di metadone), cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa, flebite, sincope, inversione dell’onda T;

Sistema gastrointestinale: dolore addominale, anoressia, spasmi delle vie biliari, spasmo della colecisti, discinesia biliare, stitichezza, secchezza della bocca (xerostomia), glossite;

Sistema nervoso: cefalea, eccitazione, insonnia, confusione mentale, crisi convulsive, alterazioni dell’orientamento, disforia, euforia, disturbi visivi, offuscamento della vista, miosi, secchezza oculare, vertigini, allucinazioni, irritabilità;

Ematologia: in tossicodipendenti da oppiacei con epatite cronica è stata descritta una trombocitopenia transitoria;

Metabolismo: edema, ritenzione idrica, edema degli arti inferiori, ipokaliemia, ipomagnesemia, perdita o aumento di peso, ipoglicemia;

Sistema respiratorio: edema polmonare, peggioramento del decorso dell’asma bronchiale, secchezza nasale, depressione respiratoria (in particolare con dosi elevate di metadone), sindrome da apnea centrale del sonno;

Pelle: orticaria, eruzioni cutanee, orticaria emorragica, scabbia, prurito, edema;

Apparato urinario e genitale: effetto antidiuretico, dismenorrea, amenorrea, ritenzione urinaria, problemi legati all’emissione dell’urina, riduzione del libido e della potenza, impotenza, aumento dei livelli di prolattina con uso prolungato, galattorrea;

Disturbi psichici: dipendenza.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica: durante la terapia di mantenimento prolungata con metadone, gli effetti indesiderati tendono a diminuire gradualmente nel corso di alcune settimane, anche se possono persistere sintomi come sudorazione intensa e stitichezza.

Il metadone è un agonista dei recettori degli oppiacei. Pertanto, durante il trattamento con questo farmaco può svilupparsi una dipendenza simile a quella provocata dall’uso della morfina.

Durante l’uso del metadone sono possibili reazioni di ipersensibilità, compresi shock e dispnea.

Sono possibili effetti indesiderati legati agli eccipienti: il medicinale contiene glicerina, che in dosi elevate può causare cefalea, disturbi gastrici e diarrea.

Sindrome da astinenza: ansia, lacrimazione intensa, rinorrea, starnuti, sudorazione, sensazione di freddo, tremore, pelle d’oca, sbadigli, mialgia, midriasi, irritabilità, dolori generalizzati, alla schiena e alle articolazioni, debolezza, crampi addominali, disturbi del sonno, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca, aumento della frequenza respiratoria, aumento della temperatura corporea.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nel flacone originale, in luogo protetto dalla luce, a temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il soluzione deve essere utilizzata entro 2 mesi dall’apertura del flacone.

Confezionamento.

1000 ml di medicinale in un flacone con tappo a vite di sicurezza antimanomissione, sigillato con guarnizione in polietilene, accompagnato da un tappo misurino.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

L. Molteni e C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

S.S. 67 (Tosco Romagnola) Località Granatico – 50018 Scandicci, Italia.