Меркаптопурин-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕРКАПТОПУРИН-ВИСТА MERCAPTOPURINE-VISTA

Состав:

действующее вещество: 6-mercaptopurine;

1 таблетка содержит меркаптопурина (в виде меркаптопурина моногидрата) 50 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кислота стеариновая, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки с риской желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пуринов. Меркаптопурин. Код АТХ L01B B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

6-меркаптопурин — сульфгидрильный аналог пуринового основания гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит.

6-меркаптопурин представляет собой неактивные пролекарства, которые действуют как антагонисты пуринов, однако для проявления цитотоксичности требуют проникновения в клетки и внутриклеточного анаболизма до нуклеотидов тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды 6-метилмеркаптопурина) нарушают синтез пуринов de novo и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что вносит свой вклад в цитотоксические эффекты препарата. Цитотоксическое действие 6-меркаптопурина может быть связано с уровнем производных 6-меркаптопурина — нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, а не с концентрацией 6-меркаптопурина в плазме крови.

Фармакокинетика.

Всасывание. Биодоступность 6-меркаптопурина при пероральном приёме сильно варьирует у разных людей. После приёма препарата в дозе 75 мг/м² площади тела у 7 детей биодоступность меркаптопурина в среднем составляла 16 % принятой дозы (в диапазоне от 5 % до 37 %). Колебания биодоступности, возможно, объясняются метаболизмом значительной части 6-меркаптопурина при пре-системном метаболизме в печени. После перорального введения 6-меркаптопурина в дозе 75 мг/м² площади тела у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель C_max составлял 0,89 мкМ (диапазон 0,29–1,82 мкМ), а показатель T_max — 2,2 часа (диапазон от 0,5 до 4 часов). Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурина была примерно на 26 % ниже после приёма с пищей и молоком по сравнению с приёмом натощак после ночного голодания. 6-меркаптопурин нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (разрушение 30 % в течение 30 минут) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Концентрации 6-меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после внутривенного или перорального введения низкие или вообще незначительные (соотношение СМЖ / плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). После интратекального введения в СМЖ определяются более высокие концентрации.

Биотрансформация. 6-меркаптопурин интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких многоступенчатых путей. Из-за сложного метаболизма блокирование одного отдельного фермента не может объяснить все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии. Основными ферментами, ответственными за метаболизм 6-меркаптопурина или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Дополнительно в образовании активных и неактивных метаболитов участвуют такие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется множество других неактивных метаболитов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что полиморфизмы в генах, кодирующих различные ферментные системы, участвующие в метаболизме 6-меркаптопурина, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение 6-меркаптопурином. Например, у лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие цитотоксические концентрации нуклеотидов тиогуанина (см. раздел «Особенности применения»).

Элиминация. В исследовании с участием 22 взрослых пациентов было установлено, что средний клиренс 6-меркаптопурина и период полувыведения после внутривенной инфузии составляют 864 мл/мин/м² и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составлял 191 мл/мин/м². После внутривенного введения лишь около 20 % полученной дозы выводилось с мочой в неизменённом виде. В исследовании у 7 детей средний клиренс 6-меркаптопурина и период полувыведения после внутривенной инфузии составляли 719 (±610) мл/мин/м² и 0,9 (±0,3) часа соответственно.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. Специальные исследования применения 6-меркаптопурина у пожилых пациентов не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Исследования пролекарства 6-меркаптопурина не выявили различий в фармакокинетике 6-меркаптопурина у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку данные об активных метаболитах 6-меркаптопурина при нарушении функции почек ограничены, рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). 6-меркаптопурин и его метаболиты выводятся при гемодиализе: примерно 45 % радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов диализа. Нарушение функции печени. Проведено исследование пролекарства 6-меркаптопурина в трёх группах пациентов с трансплантированной почкой: без заболеваний печени, с нарушением функции печени (но без цирроза) и с нарушением функции печени и циррозом. Исследование показало, что экспозиция 6-меркаптопурина была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 10 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения острого лейкоза у взрослых, подростков и детей при:

• остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ);
• остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) / остром миелоидном лейкозе М3 (ОМЛ М3).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

С учётом тяжести показаний других абсолютных противопоказаний нет.

Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами иммунокомпрометированным пациентам (см. раздел «Особенности применения»).

Приём 6-меркаптопурина с пищей может несколько снижать его системную экспозицию. 6-меркаптопурин можно принимать с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать способ приёма, чтобы избежать значительных колебаний экспозиции. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу — фермент, метаболизирующий 6-меркаптопурин, что может привести к снижению концентрации меркаптопурина в плазме крови.

Влияние сопутствующих лекарственных средств на действие 6-меркаптопурина. Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к уменьшению образования активных нуклеотидов 6-тиогуанина. Сообщалось о развитии тяжёлой миелосупрессии при одновременном применении 6-меркаптопурина и рибавирина; в связи с этим совместное применение рибавирина и 6-меркаптопурина не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Миелосупрессивные лекарственные средства. С осторожностью следует применять комбинацию 6-меркаптопурина с другими миелосупрессивными лекарственными средствами; по результатам гематологического мониторинга принимается решение о целесообразности снижения дозы препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы. Аллопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к подавлению превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиомочевую кислоту. При одновременном применении с аллопуринолом, оксипуринолом и/или тиопуринолом следует применять только 25 % от обычной дозы 6-меркаптопурина (см. раздел «Способ применения и дозы»), поскольку аллопуринол снижает уровень метаболизма меркаптопурина моногидрата ксантиноксидазой.

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут замедлять метаболизм 6-меркаптопурина. Не рекомендуется совместное применение этих лекарственных средств, поскольку накоплено недостаточно данных для установления адекватного режима снижения дозы 6-меркаптопурина.

Аминосалицилаты. Данные in vitro и in vivo показывают, что производные аминосалицилатов (например, олсалазин, месалазин или сульфасалазин) ингибируют фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов целесообразно рассмотреть вопрос о снижении дозы 6-меркаптопурина (см. раздел «Особенности применения»). Метотрексат. Метотрексат в дозе 20 мг/м² перорально приводил к увеличению AUC 6-меркаптопурина примерно на 31 %, тогда как дозы 2 или 5 г/м² внутривенно увеличивали AUC 6-меркаптопурина на 69 и 93 % соответственно. В связи с этим, если 6-меркаптопурин вводят одновременно с высокими дозами метотрексата, дозу препарата необходимо скорректировать, чтобы поддерживать нормальный уровень лейкоцитов в крови. Инфликсимаб. Отмечалась взаимодействие между азатиоприном — пролекарством 6-меркаптопурина — и инфликсимабом. У пациентов, длительно получающих азатиоприн, наблюдалось временное повышение уровней 6-TГН (6-тиогуанинового нуклеотида — активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба. Показатели восстанавливались до предыдущего уровня в течение 3 месяцев. Таким образом, при одновременном применении препарата и инфликсимаба рекомендуется тщательный гематологический мониторинг.

Влияние 6-меркаптопурина на другие лекарственные средства.

Антикоагулянты. Сообщалось о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при совместном применении с 6-меркаптопурином, вследствие чего могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянта. Рекомендуется тщательно отслеживать коагуляционные пробы при одновременном применении антикоагулянтов и 6-меркаптопурина. Противоэпилептические средства

Цитотоксические средства могут уменьшать абсорбцию фенитоина в кишечнике. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови. Также возможны изменения уровня других противоэпилептических лекарственных средств. Следует тщательно контролировать уровень противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови в ходе лечения меркаптопурином моногидратом. При необходимости следует корректировать дозу.

Особенности применения.

6-меркаптопурин — это активный цитостатический лекарственный препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств. При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. В связи с этим не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ХЛЛ или ОМЛ. Во всех случаях живые вакцины пациентам в стадии ремиссии разрешается вводить не ранее, чем когда пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, вызвавших иммуносупрессию, основного заболевания и других факторов.

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мониторинг.

Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно проводить развернутый анализ крови. В ходе лечения необходимо тщательно наблюдать за пациентом.

Супрессия костного мозга.

Лечение 6-меркаптопурином вызывает супрессию костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже — к анемии. Во время индукции ремиссии необходимо часто проводить развернутый анализ крови. В ходе поддерживающей терапии гематологические показатели, включая уровень тромбоцитов, необходимо отслеживать регулярно и чаще, если применяются высокие дозы или у пациента тяжелые заболевания почек и/или печени. Усиленный гематологический мониторинг рекомендуется при смене лекарственных форм меркаптопурина. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить. При своевременной отмене 6-меркаптопурина супрессия костного мозга обратима. Во время индукции ремиссии при остром миелоидном лейкозе следует обеспечить возможность частого проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование. Дозу 6-меркаптопурина может потребоваться уменьшить при одновременном назначении лекарственных средств, у которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность.

6-меркаптопурин гепатотоксичен, поэтому необходимо еженедельно в ходе лечения контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены лекарственного средства вследствие гепатотоксичности. У пациентов с заболеваниями печени или у пациентов, получающих другие потенциально гепатотоксичные лекарственные средства, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного прекращения приема 6-меркаптопурина в случае появления желтухи.

Синдром лизиса опухоли.

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии с риском развития мочекислой нефропатии.

Дефицит ТПМТ.

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказаться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию 6-меркаптопурина, в результате чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может дополнительно усугубляться при одновременном назначении лекарственных средств, которые ингибируют тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между сниженной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами (см. раздел «Побочные реакции»). Примерно у 0,3 % (1:300) пациентов отмечается слабая или отсутствующая активность этого фермента. Примерно у 10 % пациентов наблюдается низкая или промежуточная активность ТПМТ и у 90 % — нормальная активность ТПМТ. Также существует группа, составляющая около 2 %, у которой высокая активность ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые проявления токсичности. В связи с этим необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.

Пациенты с вариантом NUDT15.

Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновой терапии. Такие пациенты обычно нуждаются в применении сниженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 с.415 > Т имеет этническую вариабельность: примерно 10 % у представителей народов Восточной Азии, 4 % — Латинской Америки, 0,2 % — Европы и 0 % — Африки. В любом случае следует тщательно мониторить гематологические показатели.

Перекрестная резистентность.

Обычно наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанином. Гиперчувствительность.

Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6-меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник — азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические пробы у пациента подтвердили гиперчувствительность к 6-меркаптопурину, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина, у пациентов с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на гиперчувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения. Нарушения функции печени и/или почек.

При назначении 6-меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек и/или печени следует быть осторожными. Рекомендуется назначать сниженные дозы таким пациентам и тщательно отслеживать гематологический ответ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Мутагенность и канцерогенность.

Наблюдалось увеличение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, получавшего неустановленную дозу 6-меркаптопурина, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4–1,0 мг/кг массы тела в сутки.

Зарегистрированы два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими лекарственными средствами при заболеваниях доброкачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и позже у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, однако остается неясным, было ли это следствием естественного течения заболевания или причиной этого стало применение 6-меркаптопурина. У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и множеством других цитостатиков развился острый миелоидный лейкоз.

Через 12,5 года после лечения 6-меркаптопурином миастении gravis у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.

Поступали сообщения о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание), получавших 6-меркаптопурин в комбинации с лекарственными средствами против фактора некроза опухоли (ФНО) (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные виды рака), сарком (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных лекарственных средств может способствовать частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств. Таким образом, схему лечения, содержащую несколько иммуносупрессивных лекарственных средств (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, в т. ч. летальным. Комбинация нескольких иммуносупрессивных лекарственных средств, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).

Синдром активации макрофагов.

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным состоянием, угрожающим жизни, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание), которые потенциально могут иметь повышенную чувствительность к меркаптопурину. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать соответствующее лечение, а меркаптопурин необходимо отменить. Врачам следует быть внимательными к таким инфекциям, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ.

Расстройства метаболизма и питания

Введение аналогов пуринов — азатиоприна и меркаптопурина — может нарушать метаболизм ниацина, что потенциально приводит к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). Сообщалось о нескольких таких случаях при применении азатиоприна и меркаптопурина, особенно у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Диагноз пеллагры следует рассматривать у пациента с локализованным пигментированным высыпанием (дерматит), гастроэнтеритом (диарея) или неврологическими нарушениями, включая снижение когнитивных способностей (деменция). Необходимо начать соответствующие лечебные мероприятия с добавлением ниацина/никотинамида, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема азатиоприна.

Дети.

У детей с ХЛЛ, получавших терапию 6-меркаптопурином, наблюдали симптоматическую гипогликемию (см. раздел «Побочные реакции»). Чаще всего это были дети в возрасте до 6 лет или с низким индексом массы тела.

Расстройства обмена веществ и питания.

Аналоги пуринов (азатиоприн и меркаптопурин) могут влиять на путь ниацина, потенциально приводя к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). Сообщалось о случаях пеллагры при применении аналогов пуринов, особенно у пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника. Диагноз пеллагры следует рассматривать у пациентов с локализованной пигментной сыпью (дерматит), гастроэнтеритом или неврологическим дефицитом, включая когнитивное ухудшение. Необходимо начать соответствующую медицинскую помощь с добавлением ниацина/никотинамида.

Инфекции.

У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая кортикостероиды, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечения. Перед началом лечения следует учитывать предыдущий контакт или заражение вирусом ветряной оспы. При необходимости следует соблюдать местные рекомендации по этому поводу, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует соблюдать местные рекомендации по этому поводу, включая профилактическое лечение. У пациентов, получавших 6-меркаптопурин для лечения ХЛЛ, наблюдали случаи нейтропенического сепсиса. Если у пациента развивается инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную терапию и поддерживающее лечение.

Синдром Леша-Нихана.

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с редким врожденным состоянием — полным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн.

Ультрафиолетовое облучение.

Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения. Пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.

Ингибиторы ксантиноксидазы.

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, пациентам следует принимать только 25 % обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антикоагулянты.

Сообщалось о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасное обращение с таблетками 6-меркаптопурина.

При обращении с таблетками 6-меркаптопурина рекомендуется соблюдать действующие местные рекомендации и/или правила обращения и утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов» при ее наличии. Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Важная информация о вспомогательных веществах.

В состав лекарственного средства входит лактоза. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

Доказательства тератогенности меркаптопурина моногидрата для человека неоднозначны. Как сексуально активные мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум трех месяцев после приема последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали эмбриотоксические и эмбриолетальные эффекты.

Репродуктивная функция. Влияние терапии 6-меркаптопурином на фертильность человека неизвестно.

Поступали сообщения о рождении здоровых детей у родителей/матерей, лечившихся в детстве или юности.

Известны случаи транзиторной олигоспермии после лечения 6-меркаптопурином. Беременность. Продемонстрирована значимая передача 6-меркаптопурина и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость.

По возможности следует избегать применения 6-меркаптопурина во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом конкретном случае следует взвесить потенциальную опасность для плода и ожидаемую пользу для матери.

В связи с терапией азатиоприном (пролекарством 6-меркаптопурина) иногда сообщалось о холестазе во время беременности. Следует тщательно оценить пользу для матери и влияние на плод, если холестаз беременности подтвержден.

Как и при других видах цитотоксической химиотерапии, если кто-либо из партнеров получает таблетки 6-меркаптопурина, необходимо рекомендовать пациентам применять адекватные методы контрацепции в течение лечения и как минимум 3 месяца после получения последней дозы лекарственного средства.

Исследования 6-меркаптопурина на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности лекарственного средства. Потенциальный риск для человека окончательно не выяснен.

Влияние лечения матери. После лечения 6-меркаптопурином в виде монотерапии химиотерапией у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводилось до зачатия или после первого триместра.

Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших лекарственное средство. Сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками после применения 6-меркаптопурина в сочетании с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами беременным женщинам.

Влияние лечения отца. Сообщалось о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после воздействия 6-меркаптопурина на отца.

Кормление грудью. 6-меркаптопурин обнаруживали в грудном молоке пациенток после трансплантации почки, получавших иммуносупрессивную терапию азатиоприном (пролекарством 6-меркаптопурина). Поэтому женщины, получающие 6-меркаптопурин, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии 6-меркаптопурина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая фармакологические свойства лекарственного средства, нельзя предсказать его влияние на эти виды деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение 6-меркаптопурином следует проводить только под наблюдением врача или другого медицинского работника, имеющего опыт ведения пациентов с ХЛЛ и ОМЛ (ГМЛ М3). 6-меркаптопурин можно принимать вместе с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать способ приёма. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 6-меркаптопурин следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма молока или молочных продуктов.

Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в день или 50–75 мг/м² площади тела в день, однако доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, применяемых совместно с 6-меркаптопурином. Дозы следует подбирать с учётом индивидуальных особенностей пациента. 6-меркаптопурин применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза. Исследования у детей с острым лимфобластным лейкозом показывают, что приём 6-меркаптопурина вечером снижает риск возникновения рецидива заболевания по сравнению с приёмом утром.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени, и при их нарушении дозу 6-меркаптопурина следует снижать.

Нарушение функции почек

Поскольку фармакокинетику меркаптопурина моногидрата официально не изучали у пациентов с нарушением функции почек, отсутствует возможность дать конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению выведения меркаптопурина моногидрата и его метаболитов и, следовательно, к более выраженному кумулятивному эффекту, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения побочных реакций, зависящих от дозы препарата.

Нарушение функции печени

Поскольку фармакокинетику меркаптопурина моногидрата официально не изучали у пациентов с нарушением функции печени, отсутствует возможность дать конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку существует потенциальная возможность замедления выведения меркаптопурина моногидрата, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций, зависящих от дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Взаимодействия с лекарственными средствами.

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, следует применять только 25 % от обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку эти препараты снижают скорость катаболизма 6-меркаптопурина. Одновременного применения с другими ингибиторами ксантиноксидазы, такими как фебуксостат, следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с дефицитом ТПМТ.

У пациентов с наследственной низкой или полностью отсутствующей активностью S-метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений при лечении 6-меркаптопурином в обычных дозах, что обычно требует существенного снижения дозы препарата. Оптимальная начальная доза для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена. Большинство гетерозиготных по дефициту ТПМТ пациентов могут переносить рекомендуемые дозы 6-меркаптопурина, однако некоторым пациентам иногда приходится снижать дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Генотипирование или фенотипирование ТПМТ можно использовать для выявления пациентов с отсутствующей или сниженной активностью ТПМТ. Тестирование ТПМТ не может заменить гематологический мониторинг у пациентов, получающих меркаптопурин моногидрат (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с вариантом NUDT15.

Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений при лечении 6-меркаптопурином (см. раздел «Особенности применения»). Такие пациенты обычно нуждаются в применении сниженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии 6-меркаптопурином рекомендуется провести генотипическое тестирование вариантов NUDT15. В любом случае необходим тщательный гематологический мониторинг.

Дети.

Препарат применяется в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы. Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию, могут быть ранними признаками передозировки. Основным токсическим эффектом является влияние на костный мозг, приводящее к миелосупрессии. Гематологическая токсичность более выражена при хронической передозировке, чем при однократном приёме большой дозы препарата. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта. Риск передозировки повышается, если 6-меркаптопурин применяется одновременно с аллопуринолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение. Поскольку антидот для препарата неизвестен, следует тщательно контролировать показатели крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, при необходимости — переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) при передозировке 6-меркаптопурина могут быть эффективными только в течение 60 минут после приёма препарата. Дальнейшее лечение передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).

Побочные реакции.

На сегодняшний день отсутствуют современные клинические данные по 6-меркаптопурину для точного определения частоты развития побочных эффектов. Категория частоты оценена для указанных ниже побочных реакций, для большинства реакций расчет частоты невозможен. Побочные эффекты могут различаться по частоте в зависимости от полученной дозы, а также при применении в сочетании с другими лекарственными средствами. Основным побочным эффектом при применении 6-меркаптопурина является супрессия костного мозга, приводящая к лейкопении и тромбоцитопении.

Для классификации частоты развития побочных реакций применяют следующие условные категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

#У детей.

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

6-меркаптопурин гепатотоксичен как для животных, так и для людей. По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный застой. Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, однако чаще они возникают при превышении рекомендуемых доз 2,5 мг/кг массы тела или 75 мг/м² поверхности тела в день.

Наблюдение за показателями функции печени позволяет выявить токсическое действие лекарственного средства на ранних стадиях. Уровни гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены лекарственного средства вследствие гепатотоксичности. При своевременном прекращении приема 6-меркаптопурина явления гепатотоксичности являются обратимыми, однако имеются сообщения о летальных поражениях печени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 25 таблеток во флаконе, 1 флакон в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ардена Памплона С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Полигон Мочоли, Улица Ноайн, № 1, Ноайн, 31110 Наварра, Испания