Merkaptopuryna-Wista

ULOTKA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MERCAPTOPURINE-WISTA MERCAPTOPURINE-WISTA

Skład:

substancja czynna: 6-merkaptoopuryna;

1 tabletka zawiera merkaptopurynę (w postaci monohydratu merkaptopuryny) 50 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, skrobia kukurydziana, małtodewstryna, kwas stearynowy, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, żółtawe, z rowkiem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne puryny. Merkaptopuryna. Kod ATX L01B B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

6-merkaptopuryna — to sulfohydrowy analog zasady purynowej hipoksantyny. Działa jako cytotoksyczny antymetabolit.

6-merkaptopuryna jest nieaktywnym lekiem prolekowym, który działa jako antagonist puryn, jednakże do wywołania cytotoksyczności wymaga wchłonięcia przez komórki oraz wewnątrzkomórkowego anabolizmu do nukleotydów tioguaniny (NTG). NTG oraz inne metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-merkaptopuryny) zakłócają syntezę puryn de novo oraz wzajemne przekształcanie nukleotydów purynowych. NTG są również wbudowywane do kwasów nukleinowych, co odgrywa swoją rolę w efektach cytotoksycznych leku. Efekt cytotoksyczny 6-merkaptopuryny może być związany z poziomem pochodnych nukleotydów tioguaniny 6-merkaptopuryny w erytrocytach, a nie z stężeniem 6-merkaptopuryny w osoczu krwi.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Biologiczna dostępność 6-merkaptopuryny po doustnym przyjęciu różni się znacznie u różnych osób. Po przyjęciu leku w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała u 7 dzieci biologiczna dostępność merkaptopuryny wynosiła średnio 16% przyjętej dawki (wahań od 5% do 37%). Wahania dostępności biologicznej mogą być tłumaczone metabolizmem znacznej części 6-merkaptopuryny podczas presystemowego metabolizmu w wątrobie. Po doustnym podaniu 6-merkaptopuryny w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała u 14 dzieci z ostrym białaczkiem limfoblastycznym średni poziom Cmax wynosił 0,89 µM (zakres 0,29–1,82 µM), a wartość Tmax — 2,2 godziny (zakres od 0,5 do 4 godzin). Średnia względna biologiczna dostępność 6-merkaptopuryny była o około 26% niższa po przyjęciu z pożywieniem i mlekiem w porównaniu z podaniem po nocnym postzie. 6-merkaptopuryna jest niestabilna w mleku z powodu obecności ksyntynooksydazy (rozpad 30% w ciągu 30 minut) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Stężenia 6-merkaptopuryny w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) po podaniu i.v. lub doustnym są niskie lub wręcz nieznaczne (stosunek PMR/osocze krwi wynosi od 0,05 do 0,27). Po podaniu do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych stwierdza się wyższe stężenia w PMR.

Biologiczna transformacja. 6-merkaptopuryna jest intensywnie metabolizowana do metabolitów aktywnych i nieaktywnych za pomocą kilku wieloetapowych szlaków. Ze względu na złożony metabolizm zablokowanie pojedynczego enzymu nie może wyjaśnić wszystkich przypadków niewystarczającej skuteczności leczenia i/lub wyraźnej mielosupresji. Głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm 6-merkaptopuryny lub jej metabolitów są: polimorficzny enzym tiopuryna S-metylotransferaza (TPMT), ksyntynooksydaza, inozynomonofosforanodwodegeneraza (IMPDeH) oraz hipoksantynoguaninofosforibozylotransferaza (HGPRT). Dodatkowo w tworzeniu metabolitów aktywnych i nieaktywnych biorą udział takie enzymy jak: guanozynomonofosfata synteza (GMP-S, która tworzy NTG) oraz inozynotrifosfata pirofosfataza (ITPaza). Ponadto powstaje wiele innych nieaktywnych metabolitów poprzez inne szlaki. Pewne dane wskazują, że polimorfizmy genów kodujących systemy różnych enzymów biorących udział w metabolizmie 6-merkaptopuryny mogą sprzyjać rozwojowi niepożądanych reakcji na leczenie 6-merkaptopuryną. Na przykład u osób z niedoborem TPMT rozwijają się bardzo wysokie cytotoksyczne stężenia nukleotydów tioguaniny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Eliminacja. W badaniu z udziałem 22 dorosłych pacjentów stwierdzono, że średni klirens 6-merkaptopuryny oraz okres półtrwania po wewnątrzżylnej infuzji wynosił odpowiednio 864 ml/min/m² oraz 0,9 godziny. Średni klirens nerkowy u 16 z tych pacjentów wynosił 191 ml/min/m². Po wewnątrzżylowym podaniu tylko około 20% podanej dawki wydalało się z moczem w niezmienionej formie. W badaniu u 7 dzieci średni klirens 6-merkaptopuryny oraz okres półtrwania po wewnątrzżylowej infuzji wynosił odpowiednio 719 (±610) ml/min/m² oraz 0,9 (±0,3) godziny.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania 6-merkaptopuryny u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenie funkcji nerek. Badania proleków 6-merkaptopuryny nie wykazały różnic w farmakokinetyce 6-merkaptopuryny u pacjentów z uremią w porównaniu z pacjentami z przeszczepioną nerką. Ze względu na niewielką wiedzę na temat aktywnych metabolitów 6-merkaptopuryny u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek 6-merkaptopuryny u tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). 6-merkaptopuryna i jej metabolity są usuwane podczas hemodializy: około 45% radioaktywnych metabolitów wydala się w ciągu 8 godzin podczas dializy.

Naruszenie funkcji wątroby. Przeprowadzono badanie proleków 6-merkaptopuryny u trzech grup pacjentów z przeszczepioną nerką: bez chorób wątroby, z zaburzeniem funkcji wątroby (ale bez marskości) oraz z zaburzeniem funkcji wątroby i marskością. Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy wyższa u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (ale bez marskości) oraz 10 razy wyższa u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez chorób wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Do leczenia ostrej białaczki u dorosłych, nastolatków i dzieci w przypadku:

• ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL);
• ostrej białaczki promielocytarnej (APL) / ostrej białaczki mieloidalnej M3 (AML M3).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Ze względu na powagę wskazań nie ma innych przeciwwskazań absolutnych.

Jednoczesne stosowanie z szczepionką przeciw żółtej gorączce (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami u pacjentów z immunosupresją (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Stosowanie 6-merkaptopuryny z posiłkiem może nieco obniżać jej ekspozycję systemową. 6-merkaptopurynę można przyjmować z posiłkiem lub na czczo, jednak pacjent powinien standaryzować sposób przyjmowania w celu zapobiegania znaczącym wahaniom ekspozycji. Leku nie należy przyjmować z mlekiem ani produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one ksantynooksydazę, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, co może prowadzić do obniżenia stężenia merkaptopuryny w osoczu krwi.

Wpływ współstosowanych leków na działanie 6-merkaptopuryny. Ryбавiryna hamuje enzym inozynomonofosforan dehydrogenazę (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia produkcji aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Opisywano rozwój ciężkiej mielosupresji przy jednoczesnym stosowaniu leków zawierających 6-merkaptopurynę i ryбавirynę; z tego względu jednoczesne stosowanie ryбавiryny i 6-merkaptopuryny nie jest zalecane (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). Leki mielosupresyjne. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu 6-merkaptopuryny z innymi lekami mielosupresyjnymi; decyzję o możliwej redukcji dawki leku podejmuje się na podstawie wyników monitorowania hematologicznego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Allopurinol/oksyipurynol/tiopurynol oraz inne inhibitory ksantynooksydazy. Allopurinol, oksyipurynol i tiopurynol blokują aktywność ksantynooksydazy, co prowadzi do hamowania przekształcania biologicznie aktywnej 6-tioinozynowej kwasu w biologicznie nieaktywny 6-tiomoczowy kwas. Przy jednoczesnym stosowaniu z allopurinolem, oksyipurynolem i/lub tiopurynolem należy stosować jedynie 25 % standardowej dawki 6-merkaptopuryny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), ponieważ allopurinol obniża poziom metabolizmu merkaptopuryny monohydratu przez ksantynooksydazę.

Inne inhibitory ksantynooksydazy, np. febuksostat, mogą opóźniać metabolizm 6-merkaptopuryny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków, ponieważ nie zgromadzono wystarczającej ilości danych, aby ustalić odpowiedni tryb redukcji dawki 6-merkaptopuryny.

Aminosalicylany. Dane in vitro i in vivo wskazują, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują enzym TPMT, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnymi aminosalicylanów należy rozważyć redukcję dawki 6-merkaptopuryny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Metotreksat. Metotreksat w dawce 20 mg/m2 podany doustnie powodował zwiększenie AUC 6-merkaptopuryny o około 31%, natomiast dawki 2 lub 5 g/m2 podane dożylnie zwiększały AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69 i 93%. Z tego względu, jeśli 6-merkaptopuryna jest stosowana jednoczesnie z wysokimi dawkami metotreksatu, należy skorygować dawkę leku, aby utrzymać normalny poziom leukocytów we krwi. Infliximab. Obserwowano interakcję między azatiopryną, lekiem zawierającym 6-merkaptopurynę, a infliximabem. U pacjentów długoterminowo przyjmujących azatioprynę obserwowano tymczasowy wzrost stężenia 6-TGN (6-tioguaninonukleotydu, aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz spadek średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliximabu. Wskaźniki wracały do poprzedniego poziomu po 3 miesiącach. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu leku i infliximabu zaleca się staranne monitorowanie parametrów hematologicznych.

Wpływ 6-merkaptopuryny na inne leki.

Antykoagulants. Opisywano osłabienie działania przeciwkrzepliwego warfaryny i acenokumarolu przy jednoczesnym stosowaniu z 6-merkaptopuryną, co może wymagać stosowania wyższych dawek antykoagulanta. Zaleca się staranne monitorowanie testów krzepnięcia przy jednoczesnym stosowaniu antykoagulantów i 6-merkaptopuryny. Leki przeciwpadaczkowe

Środki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie fenytoiny w przewodzie pokarmowym. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi. Możliwe są również zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych. Należy starannie kontrolować stężenie leków przeciwpadaczkowych w surowicy krwi w trakcie leczenia merkaptopuryną monohydratem. W razie potrzeby należy dostosować dawkę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

6-merkaptoopuryna to aktywny lek cytotoksyczny, dlatego należy go stosować wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w przepisywaniu takich leków. U pacjentów z niedoborem odporności szczepienie żywymi szczepionkami może prowadzić do rozwoju infekcji. Z tego powodu nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów z CLL lub CML. W każdym przypadku żywych szczepionek nie wolno podawać pacjentom w okresie remisji wcześniej niż wtedy, gdy uważa się, że pacjent jest zdolny do reakcji na szczepienie. Okres między zakończeniem chemioterapii a przywróceniem zdolności pacjenta do reagowania na szczepionki zależy od intensywności i rodzaju leków powodujących immunosupresję, podstawowego schorzenia oraz innych czynników.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i 6-merkaptopuryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i nasilać objawy toksyczne 6-merkaptopuryny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Monitorowanie.

Ponieważ 6-merkaptopuryna wywiera silny wpływ mielosupresyjny, podczas indukcji remisji konieczne jest codzienne wykonywanie rozwiniętego badania krwi. Podczas leczenia należy dokładnie obserwować pacjenta.

Ucisk szpiku kostnego.

Leczenie 6-merkaptopuryną powoduje ucisk szpiku kostnego i prowadzi do leukopenii, trombocytopenii, rzadziej – do anemii. Podczas indukcji remisji konieczne jest częste wykonywanie rozwiniętego badania krwi. Podczas leczenia wspierającego wskaźniki hematologiczne, w tym poziom trombocytów, należy monitorować regularnie, a częściej w przypadku stosowania wysokich dawek lub u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek i/lub wątroby. Zalecane jest wzmocnione monitorowanie hematologiczne przy zmianie form lekarskich merkaptopuryny. Liczba leukocytów i trombocytów może nadal spadać po zakończeniu leczenia, dlatego przy pierwszych oznakach nadmiernej redukcji liczby leukocytów lub trombocytów leczenie należy natychmiast przerwać. Przy odpowiednim czasie odstawienia 6-merkaptopuryny ucisk szpiku kostnego jest odwracalny. Podczas indukcji remisji w ostrym białaczce szpikowej należy zapewnić możliwość częstego prowadzenia odpowiedniego leczenia wspierającego w okresie potencjalnego rozwoju aplazji szpiku kostnego spowodowanego leczeniem, a także zapewnić odpowiednie wyposażenie. Dawkę 6-merkaptopuryny może być konieczne zmniejszyć przy jednoczesnym stosowaniu leków, których toksyczność pierwotna lub wtórna objawia się mielosupresją (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Heptatotoksyczność.

6-merkaptopuryna jest hepatotoksyczna, dlatego w czasie leczenia należy co tydzień kontrolować wskaźniki funkcji wątroby. Poziomy gamma-glutamylotransferazy (GGT) we krwi są najważniejszym czynnikiem prognostycznym odstępowania leku z powodu hepatotoksyczności. U pacjentów z chorobami wątroby lub u pacjentów otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki zaleca się częstsze monitorowanie. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania przyjmowania 6-merkaptopuryny w przypadku wystąpienia żółtaczki.

Zespół lizy guza.

Podczas indukcji remisji, gdy dochodzi do szybkiej lizy komórek, należy kontrolować poziom kwasu moczowego we krwi i w moczu, ponieważ istnieje niebezpieczeństwo rozwoju hiperurykemii i/lub hiperurykurię z ryzykiem rozwoju nefropatii kwasu moczowego.

Deficyt TPMT.

U niektórych osób występuje wrodzony deficyt enzymu tiopurynometilotransferazy (TPMT). Takie osoby mogą okazać się nadzwyczajnie wrażliwe na działanie mielosupresyjne 6-merkaptopuryny, wskutek czego bardzo szybko rozwija się u nich ucisk szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia 6-merkaptopuryną. Ten problem może być dodatkowo nasilony przy jednoczesnym stosowaniu leków hamujących tiopurynometilotransferazę, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto donoszono o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a rozwojem wtórnych białaczek i mielodysplazji u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Około 0,3 % (1:300) pacjentów ma słabe lub brak aktywności tego enzymu. Około 10 % pacjentów ma niską lub pośrednią aktywność TPMT, a 90 % ma normalną aktywność TPMT. Istnieje również grupa stanowiąca około 2 %, która ma wysoką aktywność TPMT. W niektórych laboratoriach przeprowadza się badanie w celu wykrycia deficytu TPMT, choć takie testy nie zawsze wykrywają wszystkich pacjentów zagrożonych ciężkimi objawami toksyczności. Z tego powodu konieczne jest dokładne monitorowanie wskaźników hematologicznych.

Pacjenci z wariantem NUDT15.

Pacjenci z dziedziczną mutacją genu NUDT15 mają zwiększony ryzyko rozwoju ciężkich objawów toksycznych leczenia 6-merkaptopuryną, takich jak wczesna leukopenia i łysienie, przy standardowych dawkach terapii tiopurynowej. Takich pacjentów zazwyczaj wymaga się stosowania zmniejszonych dawek, szczególnie dotyczy to pacjentów homozygotycznych z wariantem NUDT15 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Częstość występowania NUDT15 c.415 > T ma cechy etniczne: około 10 % u przedstawicieli ludności Wschodniej Azji, 4 % – Ameryki Łacińskiej, 0,2 % – Europy i 0 % – Afryki. W każdym przypadku należy dokładnie monitorować wskaźniki hematologiczne.

Rezystencja krzyżowa.

Zazwyczaj obserwuje się rezystencję krzyżową między 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Nadwrażliwość.

Pacjentom, u których podejrzewa się wcześniejsze wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie zaleca się stosowania jej prekursora – aza tioprynu, z wyjątkiem przypadków, gdy testy alergologiczne u pacjenta potwierdziły nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę, ale dały wynik negatywny na aza tioprynę. Ponieważ aza tioprynę jest prolekami 6-merkaptopuryny, u pacjentów z wywiadem nadwrażliwości na aza tioprynę należy przeprowadzić badania nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę przed rozpoczęciem leczenia. Zaburzenia funkcji wątroby i/lub nerek.

Przy przepisywaniu 6-merkaptopuryny pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby należy zachować ostrożność. Zaleca się przepisywanie zmniejszonych dawek tym pacjentom i dokładne monitorowanie odpowiedzi hematologicznej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Mutagenność i kancerogenność.

Obserwowano zwiększoną liczbę aberracji chromosomowych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczkami, u pacjenta z nadnerczowym, który otrzymał nieokreśloną dawkę 6-merkaptopuryny, oraz u pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, którzy otrzymywali dawki 0,4–1,0 mg/kg masy ciała na dobę.

Zanotowano dwa przypadki rozwoju ostrej białaczki nielimitycznej u pacjentów, którzy otrzymywali 6-merkaptopurynę w połączeniu z innymi lekami przy chorobach niezłośliwych. Opisano jeden przypadek, w którym pacjent otrzymywał 6-merkaptopurynę w celu leczenia gangrenoznej piodermy, a później rozwinęła się u niego ostra białaczka nielimityczna, ale pozostaje niejasne, czy było to skutkiem naturalnego przebiegu choroby, czy przyczyną była aplikacja 6-merkaptopuryny. U pacjenta z chorobą Hodgkina na tle leczenia 6-merkaptopuryną i wieloma innymi cytostatykami rozwinęła się ostra białaczka szpikowa.

Po 12,5 roku od leczenia 6-merkaptopuryną miastenii gravis u pacjentki rozwinął się przewlekły białaczka szpikowa.

Otrzymano doniesienia o rozwoju wątrobowo-śledzionowej limfomy T-komórkowej u pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD) (niezatwierdzone wskazanie), którzy otrzymywali 6-merkaptopurynę w połączeniu z lekami przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu (TNF) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym merkaptopurynę, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, szczególnie raka skóry (melanoma i inne typy raka), sarkom (Kaposiego i inne typy) oraz raka szyjki macicy in situ. Zwiększony ryzyko prawdopodobnie wiąże się ze stopniem i długością immunosupresji. Donoszono, że odstawienie leków immunosupresyjnych może sprzyjać częściowej regresji zaburzeń limfoproliferacyjnych. W związku z tym schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryn) należy stosować ostrożnie, ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, w tym śmiertelnych. Kombinacja wielu leków immunosupresyjnych stosowanych jednocześnie zwiększa ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV).

Zespół aktywacji makrofagów.

Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znanym stanem zagrożującym życie, który może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z chorobą zapalną jelit (IBD) (niezatwierdzone wskazanie), którzy potencjalnie mogą mieć zwiększoną wrażliwość na merkaptopurynę. W przypadku rozwoju lub podejrzenia MAS należy jak najszybciej rozpocząć odpowiednie leczenie, a merkaptopurynę należy odstawić. Lekarze powinni być czujni wobec takich infekcji, jak EBV lub cytomegalowirus (CMV), ponieważ są one znanymi czynnikami wywołującymi MAS.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Podawanie analogów puryny – aza tioprynu i merkaptopuryny – może zaburzać metabolizm niacyny, co potencjalnie prowadzi do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagra). Donoszono o kilku takich przypadkach przy stosowaniu aza tioprynu i merkaptopuryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Diagnozę pelagry należy rozważyć u pacjenta z lokalizowanym hiperpigmentowanym wysypem (dermatyt), gastroenteritem (biegunką) lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym obniżeniem zdolności poznawczych (demencja). Należy rozpocząć odpowiednie działania lecznicze z dodatkiem niacyny/niakotynamidu, a także rozważyć kwestię zmniejszenia dawki lub przerwania przyjmowania aza tioprynu.

Dzieci.

U dzieci z CLL, które otrzymywały terapię 6-merkaptopuryną, obserwowano hipoglikemię objawową (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zazwyczaj były to dzieci w wieku do 6 lat lub z niskim wskaźnikiem masy ciała.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Analogi puryny (aza tiopryn i merkaptopuryna) mogą wpływać na szlak niacyny, potencjalnie prowadząc do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagra). Donoszono o przypadkach pelagry przy stosowaniu analogów puryny, szczególnie u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit. Diagnozę pelagry należy rozważyć u pacjentów z lokalizowanym hiperpigmentowanym wysypem (dermatyt), gastroenteritem lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym pogorszeniem funkcji poznawczych. Należy rozpocząć odpowiednią pomoc medyczną z dodatkiem niacyny/niakotynamidu.

Infekcje.

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie 6-merkaptopuryną samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, obserwowano zwiększoną wrażliwość na infekcje wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe infekcje, a także reaktywację infekcji wirusowych. Przebieg infekcji i powikłania u tych pacjentów mogą być cięższe niż u tych, którzy nie otrzymywali leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy wziąć pod uwagę wcześniejszy kontakt lub zakażenie wirusem ospy wietrznej. W razie potrzeby należy przestrzegać lokalnych zaleceń w tym zakresie, w tym leczenia profilaktycznego. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć kwestię przeprowadzenia badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby typu B. Jeśli badania serologiczne wykażą wynik pozytywny, należy przestrzegać lokalnych zaleceń w tym zakresie, w tym leczenia profilaktycznego. U pacjentów, którzy otrzymują 6-merkaptopurynę w celu leczenia CLL, obserwowano przypadki sepsy neutropenicznej. Jeśli u pacjenta wystąpi infekcja podczas leczenia, należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować terapię przeciwwirusową i leczenie wspierające.

Zespół Lescha-Nyhana.

Odrębne dane wskazują, że ani 6-merkaptopuryna, ani jej prekursor aza tiopryn nie wykazują skuteczności u pacjentów z rzadkim wrodzonym stanem – pełnym deficytem hipoksantynoguaninofosforibozylotransferazy (zespół Lescha-Nyhana). Takim pacjentom nie zaleca się stosowania 6-merkaptopuryny ani aza tioprynu.

Narażenie na promieniowanie ultrafioletowe.

Pacjenci, którzy otrzymują 6-merkaptopurynę, są bardziej wrażliwi na działanie słońca. Należy ograniczyć przebywanie pod wpływem światła słonecznego i promieniowania UV. Pacjentom należy zalecić noszenie odzieży ochronnej i stosowanie środków kosmetycznych z wysokim współczynnikiem ochrony przed UV.

Inhibitory ksantynooksydazy.

Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ksantynooksydazy, takimi jak allopurinol, oksypurinol lub tiopurinol, pacjenci powinni przyjmować tylko 25 % standardowej dawki 6-merkaptopuryny, ponieważ allopurinol zmniejsza szybkość katabolizmu 6-merkaptopuryny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Antykoagulanty.

Donoszono o osłabieniu działania antykoagulacyjnego warfaryny i acenokumarolu przy jednoczesnym stosowaniu z 6-merkaptopuryną, dlatego mogą być konieczne wyższe dawki antykoagulantów (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Bezpieczne obchodzenie się z tabletkami 6-merkaptopuryny.

Podczas obchodzenia się z tabletkami 6-merkaptopuryny zaleca się przestrzeganie obowiązujących lokalnych zaleceń i/lub zasad dotyczących obchodzenia się i utylizacji leków cytotoksycznych.

Utylizacja nieużywanego leku lub z wygasłym terminem ważności. Należy zminimalizować wpływanie leku na środowisko zewnętrzne. Leku nie należy wyrzucać do kanalizacji i odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje. Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Skład leku zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, pełnym deficytem laktozy lub zespolem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Dane dotyczące teratogenności monohydratu merkaptopuryny u ludzi są niejednoznaczne. Zarówno aktywni seksualnie mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i embrioletnalne.

Funkcja rozrodcza. Wpływ terapii 6-merkaptopuryną na płodność człowieka nie jest znany.

Otrzymano doniesienia o urodzeniu zdrowych dzieci u rodziców/matek, którzy byli leczeni w dzieciństwie lub młodości.

Znane są przypadki przemijającej oligospermi po leczeniu 6-merkaptopuryną. Ciąża. Wykazano istotne przenikanie 6-merkaptopuryny i jej metabolitów od ciężarnej do płodu przez łożysko i płyn owodniowy.

Należy, o ile to możliwe, unikać stosowania 6-merkaptopuryny w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze. W każdym konkretnym przypadku należy zważyć potencjalne niebezpieczeństwo dla płodu i oczekiwaną korzyść dla matki.

W związku z terapią aza tioprynu (prolek 6-merkaptopuryny) czasem donoszono o cholestazie w czasie ciąży. Należy dokładnie ocenić korzyść dla matki i wpływ na płód, jeśli stwierdzono cholestazę ciążową.

Tak jak przy innych formach cytotoksycznej chemioterapii, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje tabletki 6-merkaptopuryny, należy doradzić pacjentom stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki leku.

Badania 6-merkaptopuryny na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą leku. Potencjalne ryzyko dla człowieka nie zostało ostatecznie wyjaśnione.

Wpływ leczenia matki. Po leczeniu 6-merkaptopuryną w formie jednoskładnikowej chemioterapii u kobiet urodziły się zdrowe dzieci, szczególnie gdy leczenie przeprowadzono przed zapłodnieniem lub po pierwszym trymestrze.

Opisano przypadki poronień samoistnych i przedwczesnych porodów u kobiet, które otrzymywały lek. Donoszono o urodzeniu dzieci z wieloma wadami wrodzonymi po zastosowaniu 6-merkaptopuryny w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi u ciężarnych kobiet.

Wpływ leczenia ojca. Donoszono o przypadkach samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci po oddziaływaniu 6-merkaptopuryny na ojca.

Karmienie piersią. 6-merkaptopurynę wykryto w mleku matki u pacjentek po przeszczepie nerki, które otrzymywały terapię immunosupresyjną aza tiopryny (prolek 6-merkaptopuryny). Dlatego kobiety, które otrzymują 6-merkaptopurynę, nie powinny karmić piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie ma danych dotyczących wpływu 6-merkaptopuryny na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne leku, nie można przewidzieć jego wpływu na te rodzaje aktywności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie 6-merkaptoopuryną należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza lub innego pracownika ochrony zdrowia posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CLL lub AML (AML M3). 6-Merkaptoopurynę można przyjmować razem z posiłkiem lub na czczo, jednak pacjent powinien standaryzować sposób przyjmowania. Nie należy przyjmować leku z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). 6-Merkaptoopurynę należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych.

Dla dorosłych i dzieci dawkowanie standardowe wynosi 2,5 mg/kg masy ciała dziennie lub 50–75 mg/m² powierzchni ciała dziennie, jednak dawka i długość trwania leczenia zależą od rodzaju i dawki innych leków cytotoksycznych stosowanych razem z 6-merkaptoopuryną. Dawki należy dobierać indywidualnie, uwzględniając cechy pacjenta. 6-Merkaptoopurynę stosowano w różnych schematach leczenia skojarzonego białaczki ostrych. Badania przeprowadzone u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną wskazują, że przyjmowanie 6-merkaptoopuryny wieczorem zmniejsza ryzyko nawrotu choroby w porównaniu z przyjmowaniem jej rano.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym zaleca się kontrolę funkcji nerek i wątroby, a w przypadku ich zaburzenia należy rozważyć zmniejszenie dawki 6-merkaptoopuryny.

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ farmakokinetykę monohydratu merkaptoopuryny oficjalnie nie badano u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do spowolnienia wydalania merkaptoopuryny monohydratu i jej metabolitów, a tym samym do większego efektu kumulacyjnego, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki leku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ farmakokinetykę monohydratu merkaptoopuryny oficjalnie nie badano u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ze względu na potencjalną możliwość spowolnienia wydalania merkaptoopuryny monohydratu, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki leku (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z lekami.

Podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ksantynooksydazy, takimi jak alopurynol, oksypurynol lub tiopurynol, należy stosować tylko 25% standardowej dawki 6-merkaptoopuryny, ponieważ leki te zmniejszają szybkość katabolizmu 6-merkaptoopuryny. Jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami ksantynooksydazy, takimi jak febuksostat, należy unikać (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z niedoborem TPMT.

U pacjentów z dziedzicznie obniżoną lub całkowicie brakującą aktywnością S-metylotransferazy (TPMT) występuje zwiększone ryzyko ciężkich objawów toksycznych leczenia 6-merkaptoopuryną przy stosowaniu standardowych dawek, co zwykle wymaga istotnego zmniejszenia dawki leku. Optymalna dawka początkowa dla homozigotycznych pacjentów z niedoborem tego enzymu nie została ustalona. Większość heterozygotycznych pacjentów z niedoborem TPMT może tolerować zalecane dawki 6-merkaptoopuryny, jednak niektórzy pacjenci wymagają czasem zmniejszenia dawek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”). Genotypowanie lub fenotypowanie TPMT może być stosowane w celu wykrycia pacjentów z brakiem lub obniżoną aktywnością TPMT. Testowanie TPMT nie może zastąpić monitorowania hematologicznego u pacjentów otrzymujących merkaptoopurynę monohydrat (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci z wariantem NUDT15.

Pacjenci z dziedziczną mutacją genu NUDT15 mają zwiększone ryzyko ciężkich objawów toksycznych leczenia 6-merkaptoopuryną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Takich pacjentów zazwyczaj wymaga się stosowania zmniejszonych dawek, szczególnie dotyczy to pacjentów homozigotycznych z wariantem NUDT15 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii 6-merkaptoopuryną zaleca się wykonanie testu genotypowego wariantów NUDT15. W każdym przypadku konieczny jest staranny monitoring hematologiczny.

Dzieci.

Lek stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegunka oraz anoreksja, mogą być wczesnymi objawami przedawkowania. Głównym efektem toksycznym jest działanie na szpik kostny, prowadzące do mielosupresji. Toksyczność hematologiczna jest bardziej nasilona przy przewlekłym przedawkowaniu niż po jednorazowym przyjęciu dużej dawki leku. Obserwuje się również zaburzenia funkcji wątroby i przewodu pokarmowego. Ryzyko przedawkowania zwiększa się, gdy 6-merkaptoopurynę stosuje się jednocześnie z alopurynolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leczenie. Ponieważ nieznany jest antydotum na ten lek, należy dokładnie monitorować parametry krwi i stosować odpowiednią terapię wspomagającą, w razie potrzeby przetaczanie krwi. Aktywne metody (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) w przypadku przedawkowania 6-merkaptoopuryny mogą być skuteczne tylko w ciągu 60 minut od przyjęcia leku. Dalsze leczenie przedawkowania powinno opierać się na wskazaniach klinicznych lub zaleceniach krajowego ośrodka toksykologicznego (jeśli taki istnieje).

Niepożądane reakcje.

Obecnie brakuje nowoczesnych danych klinicznych dotyczących 6-merkapto-6-puryny umożliwiających dokładne określenie częstości występowania działań niepożądanych. Kategoria częstości została oszacowana dla poniżej wymienionych niepożądanych reakcji; w przypadku większości z nich nie można obliczyć częstości. Działania niepożądane mogą różnić się pod względem częstości w zależności od dawki podanej substancji leczniczej oraz w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami. Głównym niepożądanym działaniem przy stosowaniu 6-merkapto-6-puryny jest supresja szpiku kostnego, prowadząca do leukopenii i trombocytopenii.

Do klasyfikacji częstości występowania niepożądanych reakcji stosuje się następujące umowne kategorie: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

#U dzieci.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

6-merkaptoopuryna jest hepatotoksyczna zarówno dla zwierząt, jak i dla ludzi. Dane histologiczne u ludzi wykazały martwicę komórek wątrobowych oraz zastój żółci. Przypadki hepatotoksyczności są bardzo zróżnicowane i mogą rozwijać się podczas stosowania każdej dawki, jednak częściej występują przy przekroczeniu zalecanych dawek 2,5 mg/kg masy ciała lub 75 mg/m² powierzchni ciała dziennie.

Monitorowanie wskaźników funkcji wątroby pozwala wykryć toksyczne działanie leku we wczesnym stadium. Poziomy gammaglutamylotransferazy (GGT) we krwi są najważniejszym czynnikiem prognostycznym odstępowania leku z powodu hepatotoksyczności. W przypadku wcześniejszego przerwania przyjmowania 6-merkaptoopuryny objawy hepatotoksyczności są odwracalne, jednak istnieją doniesienia o śmiertelnych uszkodzeniach wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

25 tabletek w fiolce, 1 fiolka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Ardena Pamplona S.L.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Poligono Mocholi, C/ Noain, nr 1, Noain, 31110 Nawarra, Hiszpania