Mercaptopurina-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MERCAPTOPURINA-VISTA MERCAPTOPURINE-VISTA

Composición:

Principio activo: 6-mercaptopurina;

1 tableta contiene 6-mercaptopurina (en forma de monohidrato de mercaptopurina) 50 mg;

Excipientes: lactosa anhidra, almidón de maíz, maltodextrina, ácido esteárico, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas redondas de color amarillento con una línea.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la purina. Mercaptopurina. Código ATC L01BB02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

La 6-mercaptopurina es un análogo sulfhidrilo de la base púrica hipoxantina. Actúa como un antimetabolito citotóxico.

La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo que actúa como antagonista de las purinas, pero para ejercer su efecto citotóxico requiere ser absorbido por las células y sufrir un anabolismo intracelular hasta convertirse en nucleótidos de tioguanina (NTG). Los NTG y otros metabolitos (por ejemplo, ribonucleótidos de 6-metilmercaptopurina) interfieren con la síntesis de novo de purinas y con la interconversión de nucleótidos de purina. Los NTG también se incorporan al ácido nucleico, lo que contribuye a los efectos citotóxicos del medicamento. El efecto citotóxico de la 6-mercaptopurina puede estar relacionado con los niveles de nucleótidos derivados de 6-mercaptopurina, como la tioguanina, en los eritrocitos, pero no con la concentración plasmática de 6-mercaptopurina.

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad de la 6-mercaptopurina por vía oral varía considerablemente entre individuos. Tras la administración oral de una dosis de 75 mg/m² de superficie corporal en 7 niños, la biodisponibilidad media de la mercaptopurina fue del 16 % de la dosis administrada (rango entre 5 % y 37 %). Esta variabilidad en la biodisponibilidad puede deberse al metabolismo extenso de la 6-mercaptopurina durante el metabolismo presistémico en el hígado. Tras la administración oral de 6-mercaptopurina a una dosis de 75 mg/m² de superficie corporal en 14 niños con leucemia linfoblástica aguda, la concentración máxima media (Cmáx) fue de 0,89 µM (rango: 0,29–1,82 µM) y el tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 2,2 horas (rango: 0,5–4 horas). La biodisponibilidad relativa media de la 6-mercaptopurina fue aproximadamente un 26 % menor tras la ingestión con alimentos y leche, en comparación con la administración tras ayuno nocturno. La 6-mercaptopurina es inestable en la leche debido a la presencia de xantinoxidasa (degradación del 30 % en 30 minutos) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reparto. Las concentraciones de 6-mercaptopurina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tras administración intravenosa u oral son bajas o insignificantes (la relación LCR/plasma oscila entre 0,05 y 0,27). Tras la administración intratecal se observan concentraciones más elevadas en el LCR.

Biometabolismo. La 6-mercaptopurina se metaboliza intensamente en metabolitos activos e inactivos mediante varios procesos en múltiples etapas. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de una sola enzima no puede explicar todos los casos de eficacia insuficiente y/o marcada mielosupresión. Las enzimas predominantes responsables del metabolismo de la 6-mercaptopurina o de sus metabolitos son: la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), la xantinoxidasa, la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) y la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Además, participan otras enzimas en la formación de metabolitos activos e inactivos, como la guanosin monofosfato sintetasa (GMPS, que produce NTG) y la inosin trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). Asimismo, a través de otras vías se generan numerosos metabolitos inactivos adicionales. Existen datos que indican que los polimorfismos en los genes que codifican para los distintos sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo de la 6-mercaptopurina pueden predisponer al desarrollo de reacciones adversas al tratamiento con este fármaco. Por ejemplo, en personas con deficiencia de TPMT se alcanzan concentraciones citotóxicas muy elevadas de nucleótidos de tioguanina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Eliminación. En un estudio con 22 pacientes adultos, se determinó que el aclaramiento medio de la 6-mercaptopurina y el período de semivida tras infusión intravenosa fueron 864 ml/min/m² y 0,9 horas, respectivamente. El aclaramiento renal medio en 16 de estos pacientes fue de 191 ml/min/m². Tras la administración intravenosa, solo aproximadamente el 20 % de la dosis administrada se excretó en orina sin cambios. En un estudio con 7 niños, el aclaramiento medio de la 6-mercaptopurina y el período de semivida tras infusión intravenosa fueron 719 (±610) ml/min/m² y 0,9 (±0,3) horas, respectivamente.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios específicos sobre el uso de 6-mercaptopurina en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función renal. Los estudios con profármacos de 6-mercaptopurina no mostraron diferencias en la farmacocinética de la 6-mercaptopurina entre pacientes con uremia y pacientes con trasplante renal. Dado que se sabe poco sobre los metabolitos activos de la 6-mercaptopurina en caso de alteración de la función renal, se recomienda administrar dosis reducidas de 6-mercaptopurina a pacientes con disfunción renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). La 6-mercaptopurina y sus metabolitos se eliminan durante la hemodiálisis: aproximadamente el 45 % de los metabolitos radiactivos se excretan durante 8 horas de diálisis.

Alteraciones de la función hepática. Se realizó un estudio con profármacos de 6-mercaptopurina en tres grupos de pacientes con trasplante renal: sin enfermedad hepática, con alteración de la función hepática (pero sin cirrosis) y con alteración de la función hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a la 6-mercaptopurina fue 1,6 veces mayor en pacientes con alteración de la función hepática (pero sin cirrosis) y 10 veces mayor en pacientes con alteración de la función hepática y cirrosis, en comparación con pacientes sin enfermedad hepática (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de la leucemia aguda en adultos, adolescentes y niños con:

• leucemia linfoblástica aguda (LLA);
• leucemia promielocítica aguda (LPA) / leucemia mieloide aguda M3 (LMA M3).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Debido a la gravedad de las indicaciones, no existen otras contraindicaciones absolutas.

Uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la vacunación con vacunas vivas en pacientes inmunocomprometidos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración de 6-mercaptopurina junto con alimentos puede reducir ligeramente su exposición sistémica. La 6-mercaptopurina puede tomarse con alimentos o en ayunas, pero el paciente debe estandarizar su método de administración para evitar fluctuaciones significativas en la exposición. El medicamento no debe tomarse con leche ni productos lácteos, ya que contienen xantina oxidasa, una enzima que metaboliza la 6-mercaptopurina, lo que podría provocar una disminución de la concentración plasmática de mercaptopurina.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la acción de la 6-mercaptopurina.
Ribavirina: inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo que conduce a una reducción en la producción de nucleótidos activos de 6-tioguanina. Se han notificado casos de mielosupresión grave con el uso concomitante de 6-mercaptopurina y ribavirina; por ello, no se recomienda el uso concomitante de ribavirina y 6-mercaptopurina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
Medicamentos mielosupresores. Debe tenerse precaución al combinar la 6-mercaptopurina con otros medicamentos mielosupresores; según los resultados del monitoreo hematológico, se tomará la decisión sobre la conveniencia de reducir las dosis del medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa. Allopurinol, oxipurinol y tiopurinol bloquean la actividad de la xantina oxidasa, lo que conduce a la inhibición de la conversión del ácido 6-tiinósico biológicamente activo en ácido 6-tiourico biológicamente inactivo. Al administrarse simultáneamente con allopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol, solo debe administrarse el 25 % de la dosis habitual de 6-mercaptopurina (ver sección «Vía de administración y dosis»), ya que allopurinol reduce el metabolismo del monohidrato de mercaptopurina por la xantina oxidasa.

Otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat, podrían retrasar el metabolismo de la 6-mercaptopurina. No se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos, ya que no se dispone de datos suficientes para establecer un régimen adecuado de reducción de la dosis de 6-mercaptopurina.

Sales de aminosalicilato. Datos in vitro e in vivo indican que los derivados de aminosalicilato (por ejemplo, olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT; por lo tanto, al administrarse conjuntamente con derivados de aminosalicilato, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de 6-mercaptopurina (ver sección «Precauciones de uso»).
Metotrexato. El metotrexato en dosis orales de 20 mg/m² provocó un aumento del AUC de la 6-mercaptopurina de aproximadamente el 31 %, mientras que dosis de 2 o 5 g/m² administradas por vía intravenosa aumentaron el AUC de la 6-mercaptopurina en un 69 % y un 93 %, respectivamente. Por ello, cuando se administre 6-mercaptopurina simultáneamente con altas dosis de metotrexato, debe ajustarse la dosis del medicamento para mantener un recuento normal de leucocitos en sangre.
Infliximab. Se ha observado una interacción entre la azatioprina, profármaco de la 6-mercaptopurina, y el infliximab. En pacientes que reciben azatioprina durante un período prolongado, se observó un aumento temporal de los niveles de 6-TGN (nucleótido de tioguanina 6, metabolito activo de la azatioprina) y una disminución del recuento medio de leucocitos durante las primeras semanas tras la infusión de infliximab. Los parámetros regresaron a niveles previos al cabo de 3 meses. Por lo tanto, al administrar conjuntamente este medicamento e infliximab, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos.

Efecto de la 6-mercaptopurina sobre otros medicamentos.

Anticoagulantes. Se han notificado casos de supresión del efecto anticoagulante de la warfarina y la acenocumarol con el uso concomitante de 6-mercaptopurina, por lo que podrían requerirse dosis más altas del anticoagulante. Se recomienda un seguimiento cuidadoso de las pruebas de coagulación al administrar conjuntamente anticoagulantes y 6-mercaptopurina.
Medicamentos antiepilépticos.

Los agentes citotóxicos pueden reducir la absorción intestinal de fenitoína. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de fenitoína. También pueden producirse cambios en los niveles de otros medicamentos antiepilépticos. Debe controlarse cuidadosamente el nivel de medicamentos antiepilépticos en suero sanguíneo durante el tratamiento con monohidrato de mercaptopurina. Si fuera necesario, debe ajustarse la dosis.

Características de uso.

El 6-mercaptopurina es un medicamento citostático activo, por lo tanto, solo debe administrarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el uso de estos fármacos. La vacunación con vacunas vivas en pacientes con inmunodeficiencia puede provocar infección. Por esta razón, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas en pacientes con LGL (leucemia linfocítica crónica) o LMC (leucemia mielógena crónica). En cualquier caso, a los pacientes en fase de remisión no se les debe administrar vacunas vivas hasta que se considere que son capaces de responder a la vacunación. El intervalo entre la finalización de la quimioterapia y la recuperación de la capacidad del paciente para responder a las vacunas depende de la intensidad y tipo de medicamentos que causaron la inmunosupresión, la enfermedad subyacente y otros factores.

No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y 6-mercaptopurina. La ribavirina puede reducir la eficacia y potenciar los efectos tóxicos de la 6-mercaptopurina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Monitorización.

Debido a que la 6-mercaptopurina ejerce un fuerte efecto mielosupresor, durante la inducción de remisión es necesario realizar un hemograma completo diariamente. Durante el tratamiento, el paciente debe ser cuidadosamente vigilado.

Supresión de la médula ósea.

El tratamiento con 6-mercaptopurina provoca supresión de la médula ósea y conduce a leucopenia, trombocitopenia y, más raramente, anemia. Durante la inducción de remisión, es necesario realizar frecuentemente un hemograma completo. Durante la terapia de mantenimiento, los parámetros hematológicos, incluido el nivel de plaquetas, deben monitorizarse regularmente y con mayor frecuencia si se administran dosis altas o si el paciente tiene enfermedad renal y/o hepática grave. Se recomienda una monitorización hematológica más intensiva al cambiar de formas farmacéuticas de mercaptopurina. La cantidad de leucocitos y plaquetas continúa disminuyendo incluso después de la interrupción del tratamiento; por lo tanto, ante los primeros signos de reducción excesiva del número de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Si se interrumpe oportunamente la 6-mercaptopurina, la supresión de la médula ósea es reversible. Durante la inducción de remisión en la leucemia mielógena aguda, debe garantizarse la posibilidad de realizar terapia de apoyo adecuada con frecuencia durante el posible período de aplasia medular relacionada con el tratamiento, y es importante contar con el equipo adecuado. La dosis de 6-mercaptopurina puede necesitar reducirse cuando se administre simultáneamente con medicamentos cuya toxicidad primaria o secundaria se manifieste como mielosupresión (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hepatotoxicidad.

La 6-mercaptopurina es hepatotóxica, por lo tanto, durante el tratamiento es necesario controlar semanalmente los parámetros de función hepática. Los niveles plasmáticos de gamma-glutamiltransferasa (GGT) son el factor pronóstico más importante para la interrupción del fármaco debido a hepatotoxicidad. En pacientes con enfermedad hepática o en aquellos que reciben otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, se recomienda realizar este control con mayor frecuencia. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de suspender inmediatamente la toma de 6-mercaptopurina si aparece ictericia.

Síndrome de lisis tumoral.

Durante la inducción de remisión, cuando ocurre una lisis celular rápida, es necesario controlar los niveles de ácido úrico en sangre y orina, ya que existe riesgo de hiperuricemia y/o hiperuricosuria, con el consiguiente peligro de nefropatía por ácido úrico.

Déficit de TPMT.

En algunas personas se observa un déficit congénito de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT). Estos pacientes pueden ser extremadamente sensibles al efecto mielosupresor de la 6-mercaptopurina, desarrollando así una supresión de la médula ósea muy rápida tras iniciar el tratamiento. Este problema puede agravarse aún más si se administran simultáneamente medicamentos que inhiben la tiopurina metiltransferasa, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Además, se ha informado de una posible relación entre la actividad reducida de TPMT y el desarrollo de leucemias secundarias y mielodisplasia en pacientes que recibieron 6-mercaptopurina en combinación con otros medicamentos citotóxicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Aproximadamente el 0,3 % (1:300) de los pacientes tienen actividad enzimática débil o ausente. Aproximadamente el 10 % de los pacientes tienen actividad baja o intermedia de TPMT y el 90 % tienen actividad normal de TPMT. También existe un grupo, que representa aproximadamente el 2 %, con alta actividad de TPMT. Algunos laboratorios realizan análisis para detectar el déficit de TPMT, aunque estas pruebas no siempre identifican a todos los pacientes con riesgo de efectos tóxicos graves. Por esta razón, es necesario monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos.

Pacientes con variante NUDT15.

Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos tóxicos graves con el tratamiento con 6-mercaptopurina, como leucopenia precoz y alopecia, incluso con dosis habituales de terapia tiopurínica. Estos pacientes generalmente requieren dosis reducidas, especialmente los pacientes homocigotos con variante NUDT15 (véase la sección «Posología y forma de administración»). La frecuencia del alelo NUDT15 c.415C>T presenta variabilidad étnica: aproximadamente el 10 % en poblaciones del Este de Asia, el 4 % en América Latina, el 0,2 % en Europa y el 0 % en África. En cualquier caso, deben monitorizarse cuidadosamente los parámetros hematológicos.

Resistencia cruzada.

Generalmente se observa resistencia cruzada entre la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina. Hipersensibilidad.

No se recomienda administrar azatioprina, precursora de la 6-mercaptopurina, a pacientes en los que se sospeche una reacción de hipersensibilidad previa a la 6-mercaptopurina, excepto en casos en que pruebas alergológicas confirmen hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina pero den resultado negativo para azatioprina. Dado que la azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina, en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la azatioprina debe realizarse evaluación de hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina antes de iniciar el tratamiento. Alteración de la función hepática y/o renal.

Debe tenerse precaución al administrar 6-mercaptopurina a pacientes con alteración de la función renal y/o hepática. Se recomienda administrar dosis reducidas a estos pacientes y monitorizar cuidadosamente la respuesta hematológica (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Mutagenicidad y carcinogenicidad.

Se ha observado un aumento en el número de aberraciones cromosómicas en linfocitos periféricos en pacientes con leucemia, en un paciente con hipernefroma que recibió una dosis no especificada de 6-mercaptopurina y en pacientes con enfermedad renal crónica que recibieron dosis de 0,4–1,0 mg/kg/día.

Se han registrado dos casos de leucemia mieloide aguda en pacientes que recibieron 6-mercaptopurina en combinación con otros medicamentos para enfermedades no malignas. Se ha descrito un caso en el que un paciente recibió 6-mercaptopurina para tratar pioderma gangrenoso y posteriormente desarrolló leucemia mieloide aguda, aunque no se ha aclarado si esto fue consecuencia del curso natural de la enfermedad o del uso de 6-mercaptopurina. En un paciente con linfoma de Hodgkin que recibió 6-mercaptopurina y múltiples citostáticos, se desarrolló leucemia mieloide aguda.

Doce años y medio después del tratamiento con 6-mercaptopurina por miastenia gravis, una paciente desarrolló leucemia mieloide crónica.

Se han notificado casos de linfoma T hepatoesplénico en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (indicación no aprobada) que recibieron 6-mercaptopurina en combinación con medicamentos anti-factor de necrosis tumoral (FNT) (véase la sección «Reacciones adversas»).

En pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluyendo mercaptopurina, existe un mayor riesgo de desarrollar enfermedades linfoproliferativas y otros tumores malignos, especialmente cáncer de piel (melanoma y formas no melanoma), sarcomas (de Kaposi y otros tipos) y carcinoma de cuello uterino in situ. Este mayor riesgo probablemente esté relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión. Se ha informado que la suspensión de medicamentos inmunosupresores puede favorecer la regresión parcial de los trastornos linfoproliferativos. Por lo tanto, los regímenes de tratamiento que incluyan múltiples medicamentos inmunosupresores (incluyendo tiopurinas) deben usarse con precaución, ya que pueden provocar trastornos linfoproliferativos, incluyendo formas fatales. La combinación de múltiples medicamentos inmunosupresores administrados simultáneamente aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB).

Síndrome de activación de macrófagos.

El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno grave y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con estados autoinmunes, especialmente con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (indicación no aprobada), quienes podrían tener una sensibilidad aumentada a la mercaptopurina. Ante la aparición o sospecha de SAM, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado y debe suspenderse la mercaptopurina. Los médicos deben estar alerta ante infecciones como el VEB o citomegalovirus (CMV), ya que son factores conocidos desencadenantes del SAM.

Trastornos del metabolismo y nutrición.

La administración de análogos de purina — azatioprina y mercaptopurina — puede alterar el metabolismo de la niacina, lo que potencialmente conduce a deficiencia de ácido nicotínico (pelagra). Se han notificado varios casos con el uso de azatioprina y mercaptopurina, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). El diagnóstico de pelagra debe considerarse en pacientes con erupción pigmentada localizada (dermatitis), gastroenteritis (diarrea) o alteraciones neurológicas, incluyendo deterioro cognitivo (demencia). Debe iniciarse el tratamiento adecuado con suplementación de niacina/nicotinamida, y debe considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de azatioprina.

Pediatría.

En niños con LGL que recibieron tratamiento con 6-mercaptopurina, se observó hipoglucemia sintomática (véase la sección «Reacciones adversas»). Generalmente, estos fueron niños menores de 6 años o con bajo índice de masa corporal.

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Los análogos de purina (azatioprina y mercaptopurina) pueden afectar la vía de la niacina, potencialmente provocando deficiencia de ácido nicotínico (pelagra). Se han notificado casos de pelagra con el uso de análogos de purina, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica. El diagnóstico de pelagra debe considerarse en pacientes con erupción pigmentada localizada (dermatitis), gastroenteritis o déficit neurológico, incluyendo deterioro cognitivo. Debe iniciarse la asistencia médica adecuada con suplementación de niacina/nicotinamida.

Infecciones.

En pacientes que recibieron tratamiento con 6-mercaptopurina, sola o en combinación con otros medicamentos inmunosupresores, incluyendo corticosteroides, se ha observado mayor susceptibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas, así como reactivación de infecciones virales. El curso de la infección y sus complicaciones en estos pacientes puede ser más grave que en aquellos que no reciben tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento, debe considerarse el contacto previo o la infección por varicela. Si es necesario, deben seguirse las recomendaciones locales al respecto, incluyendo tratamiento profiláctico. Antes de iniciar el tratamiento, debe considerarse la realización de pruebas serológicas para el virus de la hepatitis B. Si las pruebas serológicas son positivas, deben seguirse las recomendaciones locales, incluyendo tratamiento profiláctico. En pacientes que reciben 6-mercaptopurina para el tratamiento de LGL, se han observado casos de sepsis neutrópénica. Si un paciente desarrolla infección durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antiviral y tratamiento de apoyo.

Síndrome de Lesch-Nyhan.

Datos aislados indican que ni la 6-mercaptopurina ni su precursora azatioprina muestran eficacia en pacientes con el raro estado congénito de deficiencia completa de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). No se recomienda administrar 6-mercaptopurina o azatioprina a estos pacientes.

Radiación ultravioleta.

Los pacientes que reciben 6-mercaptopurina son más sensibles al sol. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta. Se debe recomendar a los pacientes usar ropa protectora y aplicar productos cosméticos con alto factor de protección UV.

Inhibidores de la xantina oxidasa.

Al administrarse concomitantemente con inhibidores de la xantina oxidasa, como allopurinol, oxipurinol o tiopurinol, los pacientes deben tomar solo el 25 % de la dosis habitual de 6-mercaptopurina, ya que el allopurinol reduce la velocidad del catabolismo de la 6-mercaptopurina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Anticoagulantes.

Se ha informado de supresión del efecto anticoagulante de warfarina y acenocumarol al administrarse concomitantemente con 6-mercaptopurina, por lo que podrían requerirse dosis más altas de anticoagulantes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Manejo seguro de las tabletas de 6-mercaptopurina.

Al manipular tabletas de 6-mercaptopurina, se recomienda seguir las recomendaciones y normas locales vigentes sobre el manejo y eliminación de medicamentos citotóxicos.

Eliminación de medicamentos no utilizados o caducados. La entrada del medicamento al medio ambiente debe minimizarse. No debe desecharse el medicamento en aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación, debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible. Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Información importante sobre excipientes.

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Las pruebas de teratogenicidad del monohidrato de mercaptopurina en humanos son ambiguas. Tanto hombres como mujeres sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante tres meses después de la última dosis. Estudios en animales han demostrado efectos embriotóxicos y embrioletales.

Función reproductiva. El efecto del tratamiento con 6-mercaptopurina sobre la fertilidad humana es desconocido.

Se han notificado nacimientos de niños sanos en padres/madres que fueron tratados en la infancia o juventud.

Se han notificado casos de oligospermia transitoria tras el tratamiento con 6-mercaptopurina. Embarazo. Se ha demostrado una significativa transferencia de 6-mercaptopurina y sus metabolitos de la madre embarazada al feto a través de la placenta y del líquido amniótico.

Siempre que sea posible, debe evitarse el uso de 6-mercaptopurina durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso particular, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial para el feto frente al beneficio esperado para la madre.

En relación con el tratamiento con azatioprina (profármaco de 6-mercaptopurina), ocasionalmente se ha notificado colestasis durante el embarazo. Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio para la madre y el impacto sobre el feto si se confirma colestasis gestacional.

Como con otros tipos de quimioterapia citotóxica, si alguno de los miembros de la pareja recibe tabletas de 6-mercaptopurina, debe aconsejarse a los pacientes el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de la última dosis.

Estudios en animales con 6-mercaptopurina indican toxicidad reproductiva del fármaco. El riesgo potencial en humanos no está completamente aclarado.

Efecto del tratamiento materno. Tras el tratamiento con 6-mercaptopurina como monoterapia quimioterapéutica, se han registrado nacimientos de niños sanos, especialmente cuando el tratamiento se administró antes de la concepción o después del primer trimestre.

Se han descrito casos de abortos espontáneos y partos prematuros en mujeres que recibieron el fármaco. Se han notificado nacimientos de niños con múltiples malformaciones congénitas tras el uso de 6-mercaptopurina en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos en mujeres embarazadas.

Efecto del tratamiento paterno. Se han notificado casos de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en hijos tras exposición del padre a 6-mercaptopurina.

Lactancia. Se ha detectado 6-mercaptopurina en la leche materna de pacientes tras trasplante renal que recibieron terapia inmunosupresora con azatioprina (profármaco de 6-mercaptopurina). Por lo tanto, las mujeres que reciben 6-mercaptopurina no deben amamantar.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No hay datos sobre el efecto de la 6-mercaptopurina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a las propiedades farmacológicas del medicamento, no puede predecirse su efecto sobre estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con 6-mercaptopurina debe realizarse únicamente bajo la supervisión de un médico u otro profesional sanitario con experiencia en el manejo de pacientes con LGL (leucemia linfática crónica) y LMA (leucemia mielóide aguda M3). La 6-mercaptopurina puede tomarse con alimentos o en ayunas, pero el paciente debe estandarizar la forma de administración. No se debe tomar el medicamento con leche ni productos lácteos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La 6-mercaptopurina debe tomarse al menos una hora antes o dos horas después de la ingesta de leche o productos lácteos.

En adultos y niños, la dosis habitual es de 2,5 mg/kg de peso corporal al día, o bien de 50-75 mg/m² de superficie corporal al día; sin embargo, la dosis y la duración del tratamiento dependen del tipo y la dosis de otros agentes citostáticos que se administren conjuntamente con la 6-mercaptopurina. Las dosis deben ajustarse según las características individuales del paciente. La 6-mercaptopurina se ha utilizado en diversos regímenes de tratamiento combinado para la leucemia aguda. Estudios realizados en niños con leucemia linfoblástica aguda indican que la administración de 6-mercaptopurina por la tarde reduce el riesgo de recidiva de la enfermedad en comparación con la administración por la mañana.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada se recomienda controlar la función renal y hepática, y en caso de alteración de estas funciones, se debe reducir la dosis de 6-mercaptopurina.

Alteración de la función renal.

Dado que la farmacocinética del monohidrato de mercaptopurina no ha sido estudiada oficialmente en pacientes con alteración de la función renal, no es posible ofrecer recomendaciones específicas sobre la dosificación. Dado que la alteración de la función renal puede provocar una eliminación más lenta del monohidrato de mercaptopurina y de sus metabolitos, y por tanto un efecto acumulativo mayor, se debe considerar la conveniencia de reducir las dosis iniciales en pacientes con alteración renal. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar reacciones adversas relacionadas con la dosis del fármaco.

Alteración de la función hepática.

Dado que la farmacocinética del monohidrato de mercaptopurina no ha sido estudiada oficialmente en pacientes con alteración de la función hepática, no es posible ofrecer recomendaciones específicas sobre la dosificación. Dado que existe una posible reducción en la eliminación del monohidrato de mercaptopurina, se debe considerar la conveniencia de reducir las dosis iniciales en pacientes con alteración hepática. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar reacciones adversas relacionadas con la dosis del fármaco (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Interacciones con otros medicamentos.

Al administrarse simultáneamente con inhibidores de la xantina oxidasa, como el alopurinol, oxipurinol o tiopurinol, se debe administrar únicamente el 25 % de la dosis habitual de 6-mercaptopurina, ya que estos medicamentos reducen la velocidad del catabolismo de la 6-mercaptopurina. Se debe evitar la administración concomitante con otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con deficiencia de TPMT.

En pacientes con deficiencia hereditaria parcial o total de la enzima S-metiltransferasa (TPMT), existe un mayor riesgo de desarrollar efectos tóxicos graves con la 6-mercaptopurina a dosis habituales, lo que generalmente requiere una reducción significativa de la dosis. La dosis inicial óptima para pacientes homocigotos con deficiencia de esta enzima no ha sido establecida. La mayoría de los pacientes heterocigotos para deficiencia de TPMT toleran las dosis recomendadas de 6-mercaptopurina, aunque en algunos casos puede ser necesario reducir la dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La genotipificación o fenotipificación de TPMT puede utilizarse para identificar pacientes con ausencia o actividad reducida de TPMT. La prueba de TPMT no puede sustituir el monitoreo hematológico en pacientes que reciben monohidrato de mercaptopurina (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con variante NUDT15.

Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 presentan un mayor riesgo de desarrollar efectos tóxicos graves con el tratamiento con 6-mercaptopurina (véase la sección «Precauciones de uso»). Estos pacientes generalmente requieren dosis reducidas, especialmente los pacientes homocigotos con variante NUDT15 (véase la sección «Precauciones de uso»). Se recomienda realizar pruebas genotípicas para las variantes NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con 6-mercaptopurina. En todo caso, es necesario un monitoreo hematológico cuidadoso.

Pacientes pediátricos.

El medicamento se utiliza en la práctica pediátrica.

Sobredosificación.

Síntomas. Los síntomas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y anorexia, pueden ser signos tempranos de sobredosificación. El principal efecto tóxico es el impacto sobre la médula ósea, lo que conduce a mielosupresión. La toxicidad hematológica es más pronunciada en casos de sobredosificación crónica que tras la ingestión única de una dosis elevada. También pueden observarse alteraciones en la función hepática y del tracto gastrointestinal. El riesgo de sobredosificación aumenta si se administra alopurinol junto con la 6-mercaptopurina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento. Dado que no existe un antídoto conocido para este medicamento, se debe controlar cuidadosamente el perfil sanguíneo y proporcionar terapia de soporte adecuada, incluyendo, si es necesario, transfusiones de sangre. Métodos activos (como el uso de carbón activado) podrían ser eficaces únicamente si se administran dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión del medicamento. El tratamiento posterior de la sobredosificación debe basarse en indicaciones clínicas o en las recomendaciones del centro nacional de toxicología (si está disponible).

Efectos adversos.

Actualmente, falta información clínica moderna sobre la mercaptopurina para determinar con precisión la frecuencia de aparición de efectos adversos. La categoría de frecuencia se ha estimado para las reacciones adversas indicadas a continuación; para la mayoría de las reacciones, el cálculo de la frecuencia no es posible. Los efectos adversos pueden variar en frecuencia dependiendo de la dosis administrada, así como del uso concomitante con otros medicamentos. El efecto adverso principal asociado con la mercaptopurina es la supresión de la médula ósea, que conduce a leucopenia y trombocitopenia.

Para la clasificación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías convencionales: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia desconocida (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

#En niños.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Alteraciones del sistema hepatobiliar.

La 6-mercaptopurina es hepatotóxica tanto en animales como en seres humanos. Según datos histológicos en humanos se han observado necrosis de células hepáticas y estasis biliar. Los casos de hepatotoxicidad son muy variables y pueden desarrollarse con cualquier dosis, aunque con mayor frecuencia cuando se superan las dosis recomendadas de 2,5 mg/kg de peso corporal o 75 mg/m2 de superficie corporal por día.

La monitorización de los parámetros de función hepática permite detectar el efecto tóxico del medicamento en fases tempranas. Los niveles de gamma-glutamil transferasa (GGT) en plasma sanguíneo son el factor pronóstico más importante para la interrupción del medicamento debido a hepatotoxicidad. Si se suspende oportunamente el tratamiento con 6-mercaptopurina, los signos de hepatotoxicidad son reversibles, aunque existen informes de daño hepático letal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua/

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

25 comprimidos en un frasco, 1 frasco en una caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ardena Pamplona S.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Polígono Mocholí, C/ Noain, nº 1, Noain, 31110 Navarra, España