Mercaptopurina-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MERCAPTOPURINA-VISTA MERCAPTOPURINE-VISTA

Composizione:

Principio attivo: 6-mercaptopurina;

1 compressa contiene 50 mg di mercaptopurina (in forma di mercaptopurina monoidrato);

Eccipienti: lattosio anidro, amido di mais, maltodestrina, acido stearico, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore giallastro con riga.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali delle purine. Mercaptopurina. Codice ATC L01B B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mercaptopurina è un analogo sulfidrilico della base purinica ipoxantina. Agisce come antimetabolita citotossico.

La mercaptopurina è un profarmaco inattivo che agisce come antagonista delle purine, ma per esercitare il suo effetto citotossico richiede l'assorbimento cellulare e l'anabolismo intracellulare a nucleotidi di tioguanina (NTG). I NTG e altri metaboliti (ad esempio i ribonucleotidi della 6-metilmercaptopurina) interferiscono con la sintesi de novo delle purine e con l'interconversione dei nucleotidi purinici. I NTG vengono inoltre incorporati negli acidi nucleici, contribuendo agli effetti citotossici del farmaco. L'effetto citotossico della mercaptopurina può essere correlato ai livelli di nucleotidi derivati dalla 6-mercaptopurina, ovvero i nucleotidi di tioguanina, nei globuli rossi, ma non alla concentrazione plasmatica della mercaptopurina.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità della mercaptopurina dopo somministrazione orale varia notevolmente tra i soggetti. Dopo somministrazione di 75 mg/m2 di superficie corporea in 7 bambini, la biodisponibilità media della mercaptopurina è stata del 16% della dose assunta (con oscillazioni tra il 5% e il 37%). Queste variazioni di biodisponibilità possono essere spiegate dal metabolismo epatico di primo passaggio, che coinvolge una frazione significativa della mercaptopurina. Dopo somministrazione orale di 75 mg/m2 di superficie corporea in 14 bambini con leucemia linfoblastica acuta, la concentrazione massima media (Cmax) è stata di 0,89 µM (intervallo 0,29–1,82 µM) e il tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) è stato in media di 2,2 ore (intervallo 0,5–4 ore). La biodisponibilità relativa media della mercaptopurina è risultata approssimativamente il 26% inferiore quando assunta con cibo e latte rispetto all'assunzione a digiuno notturno. La mercaptopurina è instabile nel latte a causa della presenza di xantinossidasi (degradazione del 30% entro 30 minuti) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Le concentrazioni di mercaptopurina nel liquido cerebrospinale (LCS) dopo somministrazione endovenosa o orale sono basse o trascurabili (rapporto LCS/plasma compreso tra 0,05 e 0,27). Dopo somministrazione intratecale si riscontrano concentrazioni più elevate nel LCS.

Biocinetica. La mercaptopurina viene ampiamente metabolizzata in metaboliti attivi e inattivi attraverso diversi percorsi enzimatici complessi. A causa del metabolismo complesso, il blocco di un singolo enzima non può spiegare tutti i casi di insufficiente efficacia terapeutica e/o marcata mielosoppressione. Gli enzimi principali coinvolti nel metabolismo della mercaptopurina o dei suoi metaboliti sono: la tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) polimorfica, la xantinossidasi, l'inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH) e l'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT). Altri enzimi coinvolti nella formazione di metaboliti attivi e inattivi includono la guanosina monofosfato sintetasi (GMPS, che produce NTG) e l'inosina trifosfato pirofosfatasi (ITPasi). Inoltre, attraverso altri percorsi metabolici si formano numerosi altri metaboliti inattivi. Alcuni dati indicano che i polimorfismi nei geni che codificano per i diversi enzimi coinvolti nel metabolismo della mercaptopurina possono predisporre allo sviluppo di reazioni avverse al trattamento con mercaptopurina. Ad esempio, nei soggetti con carenza di TPMT si sviluppano concentrazioni citotossiche molto elevate di nucleotidi di tioguanina (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Eliminazione. In uno studio condotto su 22 pazienti adulti, la clearance media della mercaptopurina e il tempo di emivita dopo infusione endovenosa sono risultati rispettivamente di 864 ml/min/m2 e 0,9 ore. La clearance renale media nei 16 pazienti di questo studio è stata di 191 ml/min/m2. Dopo somministrazione endovenosa, solo circa il 20% della dose somministrata viene escreta invariata nelle urine. In uno studio su 7 bambini, la clearance media della mercaptopurina e il tempo di emivita dopo infusione endovenosa sono stati rispettivamente di 719 (±610) ml/min/m2 e 0,9 (±0,3) ore.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti anziani. Non sono stati condotti studi specifici sull'uso della mercaptopurina nei pazienti anziani (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale. Studi con il profarmaco mercaptopurina non hanno evidenziato differenze nella farmacocinetica della mercaptopurina tra pazienti con uremia e pazienti con trapianto renale. Poiché le informazioni sui metaboliti attivi della mercaptopurina in caso di insufficienza renale sono limitate, si raccomanda di somministrare dosi ridotte di mercaptopurina ai pazienti con alterata funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La mercaptopurina e i suoi metaboliti vengono eliminati durante l'emodialisi: circa il 45% dei metaboliti radioattivi viene eliminato entro 8 ore di dialisi.

Insufficienza epatica. È stato condotto uno studio con il profarmaco mercaptopurina in tre gruppi di pazienti con trapianto renale: senza malattie epatiche, con alterata funzionalità epatica (ma senza cirrosi) e con alterata funzionalità epatica e cirrosi. Lo studio ha dimostrato che l'esposizione alla mercaptopurina era 1,6 volte maggiore nei pazienti con alterata funzionalità epatica (ma senza cirrosi) e 10 volte maggiore nei pazienti con alterata funzionalità epatica e cirrosi, rispetto ai pazienti senza malattie epatiche (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento della leucemia acuta negli adulti, negli adolescenti e nei bambini in caso di:

• leucemia linfoblastica acuta (LLA);
• leucemia promielocitica acuta (LPA) / leucemia mieloide acuta M3 (LMA M3).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Data la gravità delle indicazioni, non esistono altre controindicazioni assolute.

Associazione con il vaccino contro la febbre gialla (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti immunocompromessi (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed avvertenze di impiego»).

L’assunzione di 6-mercaptopurina con il cibo può ridurre leggermente la sua esposizione sistemica. La 6-mercaptopurina può essere assunta con o senza cibo, tuttavia il paziente deve standardizzare il metodo di assunzione per evitare fluttuazioni significative dell’esposizione. Il medicinale non deve essere assunto con latte o prodotti lattiero-caseari poiché contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina, il che potrebbe portare a una riduzione della concentrazione plasmatica della mercaptopurina.

Effetto di altri medicinali concomitanti sull’azione della 6-mercaptopurina.
Ribavirina: inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), determinando una riduzione della produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. Sono stati riportati casi di grave mielosoppressione in seguito all’uso concomitante di 6-mercaptopurina e ribavirina; pertanto, l’associazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è raccomandata (vedere le sezioni «Speciali avvertenze ed avvertenze di impiego» e «Farmacocinetica»).
Farmaci mielosoppressori. L’associazione della 6-mercaptopurina con altri farmaci mielosoppressori deve essere utilizzata con cautela; in base ai risultati del monitoraggio ematologico, si deciderà se ridurre la dose del medicinale (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi. Allopurinolo, oxipurinolo e tiopurinolo inibiscono l’attività della xantina ossidasi, riducendo così la trasformazione dell’acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiossico biologicamente inattivo. Quando si utilizza in associazione con allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo, si deve somministrare solo il 25% della dose normale di 6-mercaptopurina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), poiché l’allopurinolo riduce il metabolismo della mercaptopurina monoidrato da parte della xantina ossidasi.

Altri inibitori della xantina ossidasi, come ad esempio febuxostat, possono ritardare il metabolismo della 6-mercaptopurina. L’associazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata, poiché non sono disponibili dati sufficienti per stabilire un adeguato regime di riduzione della dose di 6-mercaptopurina.

Acidosalicilati. Dati in vitro e in vivo indicano che i derivati degli acidosalicilati (ad esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT; pertanto, in caso di somministrazione concomitante con derivati degli acidosalicilati, è opportuno considerare una riduzione della dose di 6-mercaptopurina (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed avvertenze di impiego»).
Metotrexato. Una dose orale di metotrexato pari a 20 mg/m² ha determinato un aumento dell’AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31%, mentre dosi di 2 o 5 g/m² somministrate per via endovenosa hanno aumentato l’AUC della 6-mercaptopurina rispettivamente del 69% e del 93%. Per questo motivo, se la 6-mercaptopurina viene somministrata contemporaneamente a dosi elevate di metotrexato, è necessario aggiustare la dose del medicinale per mantenere un conteggio normale dei leucociti nel sangue.
Infliximab. È stata osservata un’interazione tra azatioprina, un profarmaco della 6-mercaptopurina, e infliximab. In pazienti in trattamento prolungato con azatioprina, si è osservato un aumento temporaneo dei livelli di 6-TGN (nucleotide di tioguanina, metabolita attivo dell’azatioprina) e una riduzione del conteggio medio dei leucociti nelle prime settimane dopo l’infusione di infliximab. I valori si sono ripristinati al livello precedente entro 3 mesi. Pertanto, quando si somministra contemporaneamente il medicinale e infliximab, si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematologici.

Effetto della 6-mercaptopurina su altri medicinali.

Anticoagulanti. È stato riportato un effetto inibitorio dell’azione anticoagulante di warfarin e acenocumarolo in seguito all’associazione concomitante con 6-mercaptopurina, con conseguente necessità di dosi più elevate dell’anticoagulante. Si raccomanda un attento monitoraggio dei test di coagulazione quando si somministrano contemporaneamente anticoagulanti e 6-mercaptopurina.
Farmaci antiepilettici.

I farmaci citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale della fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. Possono verificarsi anche variazioni nei livelli di altri farmaci antiepilettici. È necessario controllare attentamente i livelli sierici dei farmaci antiepilettici durante il trattamento con mercaptopurina monoidrato. Se necessario, la dose deve essere aggiustata.

Caratteristiche particolari di impiego.

6-mercaptopurina è un agente citostatico attivo; pertanto, deve essere utilizzato solo sotto il controllo di un medico esperto nell'uso di tali agenti. La vaccinazione con vaccini vivi può causare infezioni nei pazienti con immunodeficienza. Per questo motivo, non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi nei pazienti con LLA o LMC. In ogni caso, ai pazienti in fase di remissione non devono essere somministrati vaccini vivi prima che si ritenga il paziente in grado di rispondere alla vaccinazione. L'intervallo tra la fine della chemioterapia e il recupero della capacità del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall'intensità e dal tipo di farmaci che hanno causato l'immunosoppressione, dalla malattia di base e da altri fattori.

Non è raccomandato l'uso contemporaneo di ribavirina e 6-mercaptopurina. La ribavirina può ridurre l'efficacia e aumentare gli effetti tossici della 6-mercaptopurina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Monitoraggio.

Poiché la 6-mercaptopurina esercita un forte effetto mielosoppressivo, durante l'induzione della remissione è necessario effettuare quotidianamente un emocromo completo. Durante il trattamento è necessario monitorare attentamente il paziente.

Soppressione del midollo osseo.

Il trattamento con 6-mercaptopurina causa soppressione del midollo osseo, portando a leucopenia e trombocitopenia, più raramente ad anemia. Durante l'induzione della remissione è necessario effettuare frequentemente un emocromo completo. Durante la terapia di mantenimento, gli indici ematologici, compreso il livello delle piastrine, devono essere monitorati regolarmente e più frequentemente in caso di dosi elevate o in presenza di gravi malattie renali e/o epatiche. Un monitoraggio ematologico più rigoroso è raccomandato in caso di modifica della formulazione farmaceutica della mercaptopurina. Il numero di leucociti e piastrine continua a diminuire anche dopo l'interruzione del trattamento; pertanto, alla prima comparsa di segni di riduzione eccessiva dei leucociti o delle piastrine, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Se la 6-mercaptopurina viene sospesa tempestivamente, la soppressione del midollo osseo è reversibile. Durante l'induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, è necessario garantire la disponibilità di un'adeguata terapia di supporto per il periodo in cui potrebbe svilupparsi un'aplasia midollare indotta dal trattamento, ed è importante disporre dell'attrezzatura necessaria. La dose di 6-mercaptopurina potrebbe dover essere ridotta in caso di somministrazione contemporanea di farmaci la cui tossicità primaria o secondaria si manifesta con mielosoppressione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Epatotossicità.

La 6-mercaptopurina è epatotossica; pertanto, durante il trattamento è necessario controllare settimanalmente i parametri di funzionalità epatica. I livelli plasmatici della gamma-glutamiltransferasi (GGT) rappresentano il fattore prognostico più importante per l'interruzione del farmaco a causa di epatotossicità. Nei pazienti con malattie epatiche o in quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente epatotossici, si raccomanda un controllo più frequente. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di interrompere immediatamente l'assunzione di 6-mercaptopurina in caso di comparsa di ittero.

Sindrome da lisi tumorale.

Durante l'induzione della remissione, quando avviene una rapida lisi cellulare, è necessario monitorare i livelli di acido urico nel sangue e nelle urine, poiché esiste il rischio di sviluppare iperuricemia e/o iperuricosuria con conseguente nefropatia da acido urico.

Deficit di TPMT.

In alcune persone è presente un deficit congenito dell'enzima tiopurinemetiltransferasi (TPMT). Tali pazienti possono risultare estremamente sensibili all'effetto mielosoppressivo della 6-mercaptopurina, sviluppando rapidamente una soppressione del midollo osseo dopo l'inizio del trattamento. Questo problema può aggravarsi ulteriormente in caso di somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono la tiopurinemetiltransferasi, come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Inoltre, è stato riportato un possibile legame tra ridotta attività della TPMT e lo sviluppo di leucemie secondarie e displasia mielodisplastica in pazienti trattati con 6-mercaptopurina in combinazione con altri agenti citotossici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Circa lo 0,3% (1 su 300) dei pazienti presenta un'attività enzimatica debole o assente. Circa il 10% dei pazienti ha un'attività TPMT bassa o intermedia e il 90% ha un'attività normale. Esiste inoltre un gruppo, pari a circa il 2%, con un'attività TPMT elevata. Alcuni laboratori effettuano analisi per rilevare il deficit di TPMT, anche se tali test non hanno sempre identificato tutti i pazienti a rischio di gravi manifestazioni tossiche. Per questo motivo, è necessario monitorare attentamente gli indici ematologici.

Pazienti con variante NUDT15.

I pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 hanno un rischio aumentato di sviluppare gravi effetti tossici del trattamento con 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, anche alle dosi convenzionali della terapia con tiopurine. Tali pazienti richiedono solitamente dosi ridotte, in particolare i pazienti omozigoti con variante NUDT15 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La frequenza della variante NUDT15 c.415C>T mostra variabilità etnica: circa il 10% nei popoli dell'Asia orientale, il 4% in America Latina, lo 0,2% in Europa e lo 0% in Africa. In ogni caso, è necessario monitorare attentamente gli indici ematologici.

Resistenza crociata.

Solitamente si osserva resistenza crociata tra 6-mercaptopurina e 6-tioguanina. Ipersensibilità.

Nei pazienti con sospetta storia di reazioni di ipersensibilità alla 6-mercaptopurina, non è raccomandato l'uso del suo precursore, azatioprina, salvo nei casi in cui test allergologici abbiano confermato l'ipersensibilità alla 6-mercaptopurina ma dato risultato negativo per azatioprina. Poiché l'azatioprina è un profarmaco della 6-mercaptopurina, nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità all'azatioprina è necessario effettuare test di ipersensibilità alla 6-mercaptopurina prima dell'inizio del trattamento. Alterazioni della funzionalità epatica e/o renale.

È necessaria cautela nell'uso della 6-mercaptopurina nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o epatica. Si raccomanda di somministrare dosi ridotte a tali pazienti e di monitorare attentamente la risposta ematologica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Mutagenicità e cancerogenicità.

È stata osservata un'aumentata incidenza di aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti con leucemia, in un paziente con ipernefroma che aveva ricevuto una dose non specificata di 6-mercaptopurina e in pazienti con malattie renali croniche trattati con dosi di 0,4–1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Sono stati riportati due casi di leucemia acuta non linfocitica in pazienti trattati con 6-mercaptopurina in combinazione con altri farmaci per patologie non maligne. È stato descritto un caso in cui un paziente aveva ricevuto 6-mercaptopurina per il trattamento della pioderma gangrenosa e successivamente aveva sviluppato leucemia acuta non linfocitica, ma non è chiaro se ciò fosse dovuto al decorso naturale della malattia o all'uso della 6-mercaptopurina. In un paziente con malattia di Hodgkin trattato con 6-mercaptopurina e numerosi altri citostatici si è sviluppata una leucemia mieloide acuta.

Dopo 12,5 anni di trattamento con 6-mercaptopurina per miastenia grave, in una paziente si è sviluppata una leucemia mieloide cronica.

Sono stati riportati casi di linfoma T epatosplenico in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (MICI) (indicazione non approvata) trattati con 6-mercaptopurina in combinazione con farmaci anti-fattore di necrosi tumorale (FNT) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compresa la mercaptopurina, esiste un rischio aumentato di sviluppare malattie linfoproliferative e altre neoplasie maligne, in particolare tumori della pelle (melanoma e forme non melanoma), sarcomi (di Kaposi e altri tipi) e carcinoma della cervice uterina in situ. Tale rischio aumentato è probabilmente correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione. È stato riportato che l'interruzione dei farmaci immunosoppressivi può favorire una regressione parziale dei disturbi linfoproliferativi. Pertanto, le terapie contenenti più farmaci immunosoppressivi (inclusi i tiopurini) devono essere utilizzate con cautela, poiché possono causare disturbi linfoproliferativi, anche letali. La combinazione di più farmaci immunosoppressivi somministrati contemporaneamente aumenta il rischio di disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV).

Sindrome da attivazione macrofagica.

La sindrome da attivazione macrofagica (SAM) è una condizione potenzialmente letale nota per svilupparsi in pazienti con condizioni autoimmuni, in particolare con malattia infiammatoria intestinale (MICI) (indicazione non approvata), che potrebbero avere una sensibilità aumentata alla mercaptopurina. In caso di sviluppo o sospetto di SAM, è necessario iniziare tempestivamente un trattamento specifico e interrompere la mercaptopurina. I medici devono prestare attenzione a infezioni come EBV o citomegalovirus (CMV), poiché sono noti fattori scatenanti della SAM.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

L'uso di analoghi delle purine – azatioprina e mercaptopurina – può alterare il metabolismo della niacina, potenzialmente causando carenza di acido nicotinico (pellagra). Sono stati riportati diversi casi di pellagra con l'uso di azatioprina e mercaptopurina, in particolare in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn, colite ulcerosa). La diagnosi di pellagra deve essere considerata in pazienti con eruzioni pigmentate localizzate (dermatite), gastroenterite (diarrea) o disturbi neurologici, inclusa la riduzione delle capacità cognitive (demenza). È necessario iniziare un trattamento appropriato con aggiunta di niacina/niacinamide e considerare la riduzione della dose o l'interruzione dell'azatioprina.

Bambini.

In bambini con LLA trattati con 6-mercaptopurina sono state osservate episodi di ipoglicemia sintomatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali casi riguardavano prevalentemente bambini sotto i 6 anni o con basso indice di massa corporea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Gli analoghi delle purine (azatioprina e mercaptopurina) possono influenzare il percorso della niacina, potenzialmente causando carenza di acido nicotinico (pellagra). Sono stati riportati casi di pellagra con l'uso di analoghi delle purine, in particolare in pazienti con malattia infiammatoria intestinale cronica. La diagnosi di pellagra deve essere considerata in pazienti con eruzioni pigmentate localizzate (dermatite), gastroenterite o deficit neurologici, inclusi disturbi cognitivi. È necessario iniziare un'assistenza medica appropriata con aggiunta di niacina/niacinamide.

Infezioni.

Nei pazienti trattati con 6-mercaptopurina, singolarmente o in combinazione con altri farmaci immunosoppressivi, inclusi i corticosteroidi, è stata osservata un'aumentata suscettibilità a infezioni virali, fungine e batteriche, comprese infezioni gravi o atipiche, nonché la riattivazione di infezioni virali. L'andamento e le complicanze delle infezioni in questi pazienti possono essere più gravi rispetto a quelli non trattati. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario considerare un eventuale contatto o infezione pregressa da varicella. Se necessario, devono essere seguite le raccomandazioni locali, compresa la terapia profilattica. Prima dell'inizio del trattamento, deve essere valutata la possibilità di eseguire test sierologici per l'epatite B. Se i test sierologici risultano positivi, devono essere seguite le raccomandazioni locali, compresa la terapia profilattica. Nei pazienti trattati con 6-mercaptopurina per LLA sono stati osservati casi di setticemia neutropenica. In caso di infezione durante il trattamento, è necessario adottare misure appropriate, che possono includere terapia antivirale e terapia di supporto.

Sindrome di Lesch-Nyhan.

Dati isolati indicano che né la 6-mercaptopurina né il suo precursore azatioprina dimostrano efficacia in pazienti con lo stato raro congenito di deficit completo di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). A tali pazienti non è raccomandata la somministrazione di 6-mercaptopurina o azatioprina.

Irraggiamento ultravioletto.

I pazienti che ricevono 6-mercaptopurina sono più sensibili alla luce solare. È necessario limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette. Ai pazienti deve essere raccomandato di indossare abbigliamento protettivo e di utilizzare prodotti cosmetici con alto fattore di protezione UV.

Inibitori della xantina ossidasi.

Nel caso di somministrazione concomitante con inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo, ai pazienti deve essere somministrato solo il 25% della dose abituale di 6-mercaptopurina, poiché l'allopurinolo riduce la velocità di catabolismo della 6-mercaptopurina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Anticoagulanti.

È stato riportato un effetto inibitorio dell'6-mercaptopurina sull'effetto anticoagulante di warfarina e acenocumarolo; pertanto, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di anticoagulanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Manipolazione sicura delle compresse di 6-mercaptopurina.

Nella manipolazione delle compresse di 6-mercaptopurina si raccomanda di seguire le raccomandazioni e/o le norme locali vigenti per la manipolazione e lo smaltimento dei farmaci citotossici.

Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto. L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un cosiddetto «sistema di raccolta rifiuti», se disponibile. Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti secondo le norme locali.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Se un paziente ha un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le evidenze di teratogenicità della mercaptopurina monoidrato nell'uomo sono contrastanti. Sia gli uomini che le donne sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti embriotossici ed embrioleucidi.

Funzione riproduttiva. L'effetto del trattamento con 6-mercaptopurina sulla fertilità umana non è noto.

Sono stati riportati casi di nascita di bambini sani in genitori/madri trattati in età infantile o giovanile.

Sono noti casi di oligospermia transitoria dopo trattamento con 6-mercaptopurina. Gravidanza. È stata dimostrata un'importante trasmissione della 6-mercaptopurina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto attraverso la placenta e il liquido amniotico.

È opportuno evitare l'uso della 6-mercaptopurina durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre. In ogni singolo caso, bisogna valutare attentamente il potenziale rischio per il feto e il beneficio atteso per la madre.

A seguito del trattamento con azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) sono state occasionalmente riportate forme di colangite durante la gravidanza. È necessario valutare attentamente il beneficio per la madre e l'impatto sul feto in caso di conferma di colangite gravidica.

Come per altri tipi di chemioterapia citotossica, se uno dei partner assume compresse di 6-mercaptopurina, si deve raccomandare ai pazienti di utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Studi sugli animali con 6-mercaptopurina indicano tossicità riproduttiva del farmaco. Il rischio potenziale per l'uomo non è completamente chiaro.

Effetto del trattamento materno. Sono nati bambini sani dopo trattamento con 6-mercaptopurina come terapia chemioterapica monocomponente in donne, specialmente quando il trattamento è stato effettuato prima del concepimento o dopo il primo trimestre.

Sono stati descritti casi di aborti spontanei e parto prematuro in donne trattate con il farmaco. Sono stati riportati casi di nascita di bambini con multiple malformazioni congenite dopo l'uso di 6-mercaptopurina in combinazione con altri agenti chemioterapici in donne in gravidanza.

Effetto del trattamento paterno. Sono stati riportati casi di aborti spontanei e malformazioni congenite nei figli dopo esposizione del padre alla 6-mercaptopurina.

Allattamento. La 6-mercaptopurina è stata riscontrata nel latte materno di pazienti dopo trapianto renale trattate con terapia immunosoppressiva con azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina). Pertanto, le donne che ricevono 6-mercaptopurina non devono allattare.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull'effetto della 6-mercaptopurina sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari. Data la farmacologia del medicinale, non è possibile prevedere il suo effetto su tali attività.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con 6-mercaptopurina deve essere effettuato solo sotto la supervisione di un medico o di un altro operatore sanitario esperto nella gestione dei pazienti con LLC o LAM (LAM M3). La 6-mercaptopurina può essere assunta con o senza cibo, ma il paziente deve standardizzare il momento dell’assunzione. Il medicinale non deve essere assunto insieme al latte o ai prodotti lattiero-caseari (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La 6-mercaptopurina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione di latte o prodotti lattiero-caseari.

Per gli adulti e i bambini, la dose abituale è di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno oppure di 50-75 mg/m2 di superficie corporea al giorno; tuttavia, la dose e la durata del trattamento dipendono dal tipo e dalla dose di altri agenti citostatici utilizzati in associazione con la 6-mercaptopurina. Le dosi devono essere adattate in base alle caratteristiche individuali del paziente. La 6-mercaptopurina è stata utilizzata in diverse combinazioni terapeutiche nel trattamento della leucemia acuta. Studi condotti su bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta indicano che l’assunzione della 6-mercaptopurina alla sera riduce il rischio di recidiva della malattia rispetto all’assunzione al mattino.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani si raccomanda di monitorare la funzionalità renale ed epatica e, in caso di alterazioni, di ridurre la dose di 6-mercaptopurina.

Alterazioni della funzionalità renale.

Poiché la farmacocinetica della mercaptopurina monoidrato non è stata studiata ufficialmente in pazienti con compromissione renale, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sulla posologia. Poiché un’alterazione della funzionalità renale può rallentare l’eliminazione della mercaptopurina monoidrato e dei suoi metaboliti, determinando un effetto cumulativo maggiore, si deve considerare l’opportunità di ridurre la dose iniziale nei pazienti con compromissione renale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse correlate alla dose del medicinale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Poiché la farmacocinet游戏副本

Effetti indesiderati.

Attualmente mancano dati clinici aggiornati sul mercaptopurina per una precisa determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. La categoria di frequenza è stata stimata per le reazioni avverse indicate di seguito; per la maggior parte delle reazioni non è possibile calcolare la frequenza. Gli effetti indesiderati possono variare per frequenza in base alla dose somministrata e all'eventuale uso in associazione con altri medicinali. L'effetto indesiderato principale del 6-mercaptopurina è la soppressione del midollo osseo, che porta a leucopenia e trombocitopenia.

Per la classificazione della frequenza delle reazioni avverse si applicano le seguenti categorie convenzionali: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

#Nei bambini.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Disturbi del sistema epatobiliare.

La mercaptopurina è epatotossica sia negli animali che nell'uomo. Sulla base di dati istologici, negli esseri umani sono stati osservati necrosi delle cellule epatiche e stasi biliare. I casi di epatotossicità sono molto variabili e possono svilupparsi con qualsiasi dose, ma si verificano più frequentemente quando vengono superate le dosi raccomandate di 2,5 mg/kg di peso corporeo o 75 mg/m2 di superficie corporea al giorno.

Il monitoraggio dei parametri della funzionalità epatica permette di individuare precocemente l'effetto tossico del medicinale. I livelli plasmatici di gamma-glutamiltransferasi (GGT) rappresentano il fattore prognostico più importante per l'interruzione del medicinale a causa di epatotossicità. Se l'assunzione di 6-mercaptopurina viene interrotta tempestivamente, gli effetti di epatotossicità sono reversibili, tuttavia sono stati riportati casi di danno epatico fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

25 compresse in un flacone, 1 flacone in una scatola.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ardena Pamplona S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Poligono Mocholi, C/ Noain, n. 1, Noain, 31110 Navarra, Spagna