Мерионал

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства МЕРИОНАЛ (MERIONAL®)

Состав:

действующее вещество: human menopausal gonadotropin;

1 флакон с сухим препаратом содержит действующее вещество менотропин (человеческий менопаузальный гонадотропин, ЛМГ), соответствующее 75 МЕ или 150 МЕ ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и 75 МЕ или 150 МЕ ЛГ (лютеинизирующий гормон);

вспомогательное вещество: лактоза, моногидрат;

растворитель: 1 ампула содержит 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

1 флакон с действующим веществом содержит лиофилизированную массу или порошок белого цвета;

1 ампула с растворителем содержит прозрачную, бесцветную жидкость без запаха и посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Гонадотропные гормоны. Человеческий менопаузальный гонадотропин.

Код АТХ G03G A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество препарата Мерионал — высокочистый человеческий менопаузальный гонадотропин. Препарат содержит фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), которые продуцируются гипофизом человека. Действующее вещество для препарата Мерионал получают из мочи женщин в постменопаузальном периоде. Препарат характеризуется фолликулостимулирующей и лютеинизирующей активностью. Мерионал у женщин вызывает повышение уровня эстрогенов в крови, рост и созревание фолликулов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию.

Специфические гонадотропные рецепторы существуют только в гонадной ткани. Мерионал воздействует на поверхность клеток в текоматозном слое и жёлтом теле, а также на крупные гранулёзные клетки фолликула. ФСГ воздействует на поверхность мелких гранулёзных клеток фолликула яичника. Рецепторы ЛГ и ФСГ связаны с аденилатциклазой посредством гуанин-нуклеотидного регулирующего белка (Gs). Повышение внутриклеточного уровня циклического АМФ приводит к активации митохондриального ферментного комплекса, окисляющего боковую цепь холестерина. Эта реакция является лимитирующим фактором, стимулирующим гонадогенез.

ФСГ и ЛГ необходимы для нормального созревания гамет (фолликулогенеза у женщин) и синтеза половых гормонов. В ряде случаев при нарушении функции половых желез препарат Мерионал применяют для стимуляции этих процессов. Кроме того, препарат может использоваться для стимуляции развития более чем одного фолликула в программах вспомогательной репродукции.

Фармакокинетика.

Гонадотропины эффективны только при внутримышечном или подкожном введении. Снижение концентрации ФСГ и ЛГ происходит двухфазно. Период полувыведения первой фазы: ФСГ — 4 часа; ЛГ — 20 минут; период полувыведения второй фазы: ФСГ — 70 часов; ЛГ — 4 часа. Выведение продуктов метаболизма из организма происходит путём клубочковой фильтрации с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Стимуляция созревания фолликулов при бесплодии у женщин. Ановуляторный цикл (включая синдром поликистозных яичников) у женщин, не реагирующих на лечение кломифеном цитратом; проведение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), например ЭКО (оплодотворение in vitro), GIFT (перенос гамет в маточные трубы), с целью наступления оплодотворения (стимуляция множественных фолликулов).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Преждевременная менопауза; стерильность, связанная с нарушением нормального созревания фолликулов; бесплодие, обусловленное нарушением развития нормального фолликула (например, при патологии маточных труб или шейки матки), за исключением случаев участия в программах вспомогательных репродуктивных технологий; гипергонадотропная недостаточность яичников; фиброзные опухоли матки, несовместимые с беременностью; кисты или увеличение размеров яичников, не связанные с синдромом поликистозных яичников; первичная недостаточность яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; миома матки; гинекологические кровотечения неясной этиологии; гиперпролактинемия; эндокринопатия щитовидной железы или надпочечников; опухоль гипофиза или гипоталамуса; опухоль матки, яичников или молочных желез. Период беременности или лактации.

Повышенная чувствительность к гонадотропину или другим компонентам препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении Мерионала и кломифена цитрата возможно потенцирование реакции со стороны фолликулов. Совместное применение с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) может вызвать десенсибилизацию гипофиза (возможно, потребуется увеличение дозы Мерионала) для получения адекватной реакции со стороны яичников.

Особенности применения.

Лечение препаратом Мерионал бесплодия следует начинать только по назначению врача. Необходимо исключить такие причины бесплодия, как механическая, иммунологическая или андрогенная. Перед лечением препаратом пациентка и её партнёр должны пройти обследование для выявления противопоказаний. Пациенты должны быть проинформированы о особенностях лечения препаратом и возможных рисках его применения. Перед началом лечения бесплодия у женщин следует оценить функциональное состояние яичников (УЗИ и уровень эстрадиола в плазме крови). В процессе лечения эти исследования следует проводить ежедневно или через день до появления реакции, которую можно оценить по цервикальному индексу. Тщательный контроль за состоянием пациентки необходим на протяжении всего курса лечения.

Перед лечением Мерионалом необходимо провести обследование для исключения патологий функционирования половых органов или негонадальных эндокринопатий.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

СГЯ — состояние, отличающееся от неосложнённого увеличения яичников. СГЯ является самостоятельным синдромом, тяжесть симптомов которого может нарастать. Синдром проявляется значительным увеличением размеров яичников, повышением уровня половых стероидных гормонов, а также повышением проницаемости кровеносных сосудов, что может приводить к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и в исключительных случаях — перикардиальной полостях.

В тяжёлых случаях СГЯ могут наблюдаться такие симптомы: абдоминальная боль, напряжение живота, крупные кисты яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия; желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, рвоту, диарею; гиповолемия, гемоконцентрация, дисбаланс электролитов, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболические осложнения.

Повышенная реакция яичников на лечение гонадотропином редко приводит к СГЯ, за исключением случаев, когда для стимуляции овуляции применяют хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Поэтому при возникновении СГЯ необходимо воздержаться от применения стимуляции с помощью ХГЧ, а также рекомендуется пациенткам воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции в течение минимум 4 дней. СГЯ может развиваться быстро (от одного дня до нескольких дней) и является серьёзным побочным эффектом, поэтому пациентки должны находиться под тщательным контролем врача не менее 2 недель после введения ХГЧ.

Чтобы свести к минимуму риск СГЯ или многоплодной беременности, рекомендуется контролировать уровень эстрадиола в крови и проводить ультразвуковое исследование яичников. При ановуляции риск СГЯ или многоплодной беременности увеличивается при уровне эстрадиола в сыворотке крови > 900 пг/мл (3300 пмоль/л) и наличии более 3 фолликулов диаметром от 14 мм; при множественной фолликулярной стимуляции (программы вспомогательных репродуктивных технологий) — при уровне эстрадиола плазмы крови > 3000 пг/мл (11000 пмоль/мл) при наличии 20 фолликулов диаметром ≥ 12 мм. Когда уровень эстрадиола плазмы крови > 5500 пг/мл (20200 пмоль/л) или количество фолликулов 40 и более, ХГТ не назначается.

Соблюдение рекомендованной дозировки препарата, режима введения и мониторинг терапии снизит частоту гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

При проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ) аспирация всех фолликулов до наступления овуляции поможет уменьшить риск возникновения гиперстимуляции.

СГЯ может быть более тяжёлым и продолжительным, если наступает беременность. Чаще всего СГЯ развивается примерно через 7–10 дней после прекращения гормонального лечения. Как правило, СГЯ исчезает спонтанно с началом менструации.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников СГЯ возникает чаще.

Для исключения этого синдрома пациентка в течение курса лечения и в течение 2 недель после его окончания подлежит клиническому и эндокринологическому обследованию.

Значительные дозы Мерионала, как правило, не вызывают синдром гиперстимуляции. Его может вызвать гонадотропин. Если наблюдается гиперстимуляция, выявляемая при клиническом и/или ультразвуковом обследовании, применение Мерионала необходимо прекратить. Симптомы гиперстимуляции, как правило, появляются на 4–8 день применения гонадотропина. Соответственно, мониторинг состояния пациента следует проводить в течение 2 недель после последней инъекции. Если симптомы, схожие с гиперстимуляцией, наблюдаются в течение 3 недель или более после окончания терапии Мерионалом, это может быть признаком внематочной беременности или спонтанного аборта. При гиперстимуляции средней тяжести достаточно тщательного наблюдения. При усилении симптоматики рекомендуется госпитализация и проведение электролитических и гемодинамических тестов.

У некоторых пациенток, особенно с синдромом Штейна – Левенталя, возможно возникновение кисты яичника. Это проявляется болью различной интенсивности в брюшной полости и требует прекращения лечения с последующим обследованием.

Хотя риск возникновения гиперстимуляции яичников и формирования кисты при лечении Мерионалом низкий (> 1 %, а в группе риска > 4 %), для уменьшения риска этих побочных эффектов рекомендуется строго соблюдать режим дозирования Мерионала. При первых признаках развития синдрома гиперстимуляции яичников (боль в животе и пальпаторно выявленные врачом или определяемые УЗИ образования в нижней части живота) лечение следует немедленно прекратить. При возникновении синдрома гиперстимуляции яичников введение овуляторной дозы ХГЧ противопоказано. При наступлении беременности симптомы чрезмерной гиперстимуляции могут усиливаться и сохраняться в течение длительного времени, создавая угрозу для жизни пациентки.

Многоплодная беременность.

Многоплодная беременность, особенно при большом количестве плодов, несёт повышенный риск возникновения осложнений как для матери, так и для плодов в перинатальный период.

У пациенток, проходящих программы вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ), риск многоплодной беременности в первую очередь связан с количеством перенесённых эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

Часто при лечении Мерионалом в 20 % случаев развивается многоплодная беременность, как правило, двойня. При применении препарата в репродуктивных программах риск возникновения многоплодной беременности возрастает пропорционально количеству трансплантированных эмбрионов и ооцитов.

До начала лечения пациенток следует предупредить о возможности возникновения у них многоплодной беременности.

Невынашивание беременности.

Количество случаев невынашивания беременности в результате прерывания беременности или спонтанных абортов выше у женщин, подвергающихся стимуляции созревания фолликулов или проходящих программы вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ), по сравнению с естественным зачатием.

Эктопическая беременность.

Женщины с анамнезом заболеваний матки имеют повышенный риск развития эктопической беременности, независимо от того, является ли беременность результатом спонтанного зачатия или лечения бесплодия. Распространённость внематочной беременности после проведения ЭКО (заплоднение in vitro) составляет 2–5 %, по сравнению с 1–1,5 % в общей популяции.

Эктопическая беременность может наблюдаться вследствие трубных нарушений. Таким образом, лечение не усиливает риск.

Новообразования репродуктивных органов.

У женщин, неоднократно получавших медикаментозное лечение по поводу бесплодия, сообщалось о развитии как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы. На сегодняшний день связь между лечением с применением гонадотропина и первоначальной предрасположенностью к новообразованиям у женщин, страдающих бесплодием, ещё не установлена.

Врождённые пороки развития.

Распространённость врождённых пороков развития плода у женщин после проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ) может незначительно превышать количество таких пороков при естественном зачатии. Считается, что это может быть обусловлено индивидуальными особенностями родителей (например, возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Тромбоэмболические нарушения.

Тромбоэмболическое состояние может развиться во время и после стимуляции гонадотропинами при наличии высоких факторов риска у женщин с ожирением, индивидуальной или наследственной предрасположенностью к ним. Следует отметить, что сама беременность также несёт повышенный риск тромбоэмболических осложнений.

Инфекционные заболевания.

При применении лекарственных средств, полученных из мочи человека, невозможно полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это касается как известных, так и неизвестных вирусов и патогенов. Однако этот риск снижается за счёт процесса экстракции/очистки, включающего этапы вирусной инактивации/удаления. Эти этапы были проверены с использованием модельных вирусов, в частности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса герпеса и папилломавируса. На сегодняшний день отсутствует опыт передачи вирусов при введении гонадотропинов, полученных из мочи человека.

Перед назначением препарата необходимо провести соответствующее лечение при нарушениях функции щитовидной железы или коры надпочечников, гиперпролактинемии различной этиологии, опухолях гипоталамо-гипофизарной области.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или лактации.

Исследования у людей и животных показали, что существует риск для плода. Следовательно, риски, связанные с назначением этого препарата беременным женщинам, превышают возможную пользу. Препарат противопоказан в период беременности. Неизвестно, выводится ли человеческий менопаузальный гонадотропин с грудным молоком и как он может влиять на детей, находящихся на грудном вскармливании. Препарат противопоказан в период лактации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствуют сообщения о проведении исследований влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Мерионал вводят внутримышечно или подкожно после растворения в прилагаемом растворителе. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением. Приготовленный раствор следует использовать сразу после приготовления.

Стимуляция овуляции. Цель лечения — вызвать однократное созревание фолликулов в течение нескольких дней с помощью индивидуально подобранных доз Мерионала путем индукции овуляции инъекцией человеческого менопаузального гонадотропина.

Созревание фолликулов оценивают с контролем уровня гормонов и клиническими наблюдениями. Контроль уровня гормонов включает оценку уровня эстрогенов в плазме крови. Клинические наблюдения включают контроль базальной температуры, ультразвуковую оценку размера фолликулов, анализ цервикальной слизи.

Применение Мерионала прекращают, если уровень эстрогенов и размер фолликулов у пациентки в преовуляторной фазе составляют: плазменные эстрогены — 1,1–2,9 пмоль/мл; диаметр доминантных фолликулов — 18–22 мм; цервикальный индекс по Инслеру — > 8–12.

Ановуляторный цикл. Существуют значительные различия в реакции яичников на экзогенные гонадотропины, поэтому схема применения препарата должна быть индивидуальной. При подборе доз необходим контроль уровня эстрогенов (кровь, моча), ультразвуковое исследование и/или клиническая оценка активности эстрогенов в динамике. При завышенной дозе препарата наблюдается множественное одностороннее или двустороннее увеличение фолликулов. Как правило, рекомендуется последовательная схема лечения. В этом случае терапия начинается с ежедневного применения Мерионала в первые семь дней менструального цикла. Ниже приведена рекомендуемая схема лечения.

Первую инъекцию 1 флакона Мерионала с дозировкой 75 МЕ внутримышечно или подкожно проводят на 4–5-й день после начала менструации или её индукции. Ежедневное применение 1 флакона Мерионала с дозировкой 75 МЕ продолжают в течение следующих 7–12 дней, максимум до полного созревания фолликулов. Результат следует оценивать ежедневно с помощью ультразвукового обследования и контроля уровня эстрогенов в крови. Если желаемый эффект не достигнут, ежедневную дозу увеличивают до 150 МЕ (2 флакона Мерионала с дозировкой 75 МЕ или 1 флакон с дозировкой 150 МЕ). Ежедневные дозы выше 150 МЕ можно применять только при условии особо тщательного контроля за пациентом. Максимальная ежедневная доза Мерионала не должна превышать 450 МЕ (6 флаконов с дозировкой 75 МЕ или 3 флакона с дозировкой 150 МЕ). При быстром росте уровня эстрогенов в плазме крови (> 100 % за 2–3 дня) дозу Мерионала уменьшают. Через 24–48 часов после последней инъекции Мерионала проводят однократную инъекцию хорионического гонадотропина (лХГ) в дозе 5000–10 000 МЕ и окончательную клиническую и биохимическую оценку адекватности созревания фолликулов. Овуляция начинается через 32–48 часов. В день инъекции хорионического гонадотропина пациентке рекомендуется совершить половой акт и повторить его на следующий день.

В случае отсутствия овуляции повторяют применение хорионического гонадотропина (лХГ).

Мерионал можно применять через день, однако ежедневное введение Мерионала, как правило, используется чаще.

Курс лечения можно повторять до 2 раз при условии тщательного мониторинга состояния пациентки.

Женщины, проходящие контролируемую овариальную стимуляцию при использовании вспомогательных репродуктивных методик. В программах вспомогательной репродукции для стимуляции роста фолликулов, как правило, применяют ежедневное введение 150–300 МЕ Мерионала внутримышечно или подкожно, начиная с третьего дня менструального цикла до достижения созревания фолликулов. Если Мерионал применяют совместно с ФСГ, его дозу необходимо уменьшить. Контроль созревания фолликулов осуществляется путем определения уровня эстрогенов, проведения ультразвукового исследования и/или клинической оценки эстрогенной активности. Стимуляцию овуляции проводят инъекцией 5000–10 000 МЕ хорионического гонадотропина (лХГ).

Дети.

Мерионал противопоказан детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Эффект передозировки при применении Мерионала неизвестен. Однако нельзя исключить развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение.

Со стороны сосудистой системы: очень редко – тромбоэмболия, часто – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: иногда возможны боли в животе и нижняя абдоминальная боль, метеоризм, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны кожи: очень редко – эритема, кожная сыпь, отек лица.

Со стороны репродуктивной системы: лечение препаратами лМГ может приводить к гиперстимуляции яичников, которая клинически проявляется после назначения для овуляции человеческого хорионического гонадотропина (лХГ). Это может приводить к образованию крупных кист яичников. Кроме того, при выраженной гиперстимуляции яичников могут возникать асцит, гидроторакс, олигурия, гипотензия и явления тромбоэмболии; редко – перекрут яичника, часто – спазм матки; повышен риск внематочной и многоплодной беременности.

Со стороны иммунной системы: редко развиваются реакции гиперчувствительности, включая повышение температуры тела.

В отдельных случаях при длительном применении препарата возможно образование антител, что может привести к неэффективности проводимой терапии.

Общие нарушения и реакции в месте применения: часто – слабость, вялость, риск инфекционного заражения, реакции в месте введения препарата, включая боль, покраснение, синяки, отек и/или зуд и боль в месте инъекции.

Если уровень эстрогенов в моче превышает 540 нмоль (150 мг)/24 часа или уровень плазменного 17β-эстрадиола превышает 3000 пмоль/л (800 пикограмм/мл), или наблюдаются нарастание значений других показателей, сопровождающихся гиперстимуляцией, применение Мерионала необходимо немедленно прекратить. Гиперстимуляция может быть опасной для жизни и характеризуется крупными кистами яичников, при разрыве которых наблюдаются острая боль в животе, асцит, тромбоэмболические осложнения.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость.

Мерионал следует растворять 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций. Данные о несовместимости отсутствуют.

Упаковка.

По 75 МЕ или 150 МЕ лиофилизированного порошка в стеклянных флаконах вместе с растворителем №1 в картонной коробке; по 10 картонных коробок в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ИБСА Институт Биохимик С.А., Швейцария.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа аль Понте 13, 6903 Лугано, Швейцария.