Merionar

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale MERIONAL (MERIONAL®)

Composizione:

Principio attivo: gonadotropina umana menopausale;

1 flaconcino con prodotto secco contiene il principio attivo menotropina (gonadotropina umana menopausale, LMG), corrispondente a 75 UI o 150 UI di FSH (ormone follicolo-stimolante) e 75 UI o 150 UI di LH (ormone luteinizzante);

Sostanza ausiliaria: lattosio, monoidrato;

Solvente: 1 fiala contiene 1 ml di soluzione allo 0,9% di sodio cloruro.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

1 flaconcino con principio attivo contiene una massa liofilizzata o una polvere di colore bianco;

1 fiala con solvente contiene un liquido limpido, incolore, inodore e privo di particelle estranee.

Gruppo farmacoterapeutico.

Ormoni gonadotropici. Gonadotropina umana menopausale.

Codice ATC G03G A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo del medicinale Merionar è gonadotropina menopausica umana altamente purificata. Il medicinale contiene ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH), prodotti dall'ipofisi umana. Il principio attivo di Merionar è ottenuto dall'urina di donne in post-menopausa. Il medicinale presenta attività follicolo-stimolante e luteino-stimolante. Merionar nelle donne provoca un aumento dei livelli ematici di estrogeni, crescita e maturazione dei follicoli, stimola la proliferazione dell'endometrio e l'ovulazione.

Recettori gondotropici specifici sono presenti solo nei tessuti gonadici. Merionar agisce sulla superficie delle cellule nel tessuto teca e nel corpo luteo e sulle grandi cellule granulose del follicolo. L'FSH agisce sulla superficie delle piccole cellule granulose del follicolo nell'ovaio. I recettori LH e FSH sono associati all'adenilato ciclasi, grazie a una proteina regolatrice di nucleotidi guaninici (Gs). L'aumento dell'adenosina monofosfato ciclica intracellulare (cAMP) induce l'aumento del complesso enzimatico mitocondriale che ossida la catena laterale del colesterolo. Questa reazione rappresenta un fattore limitante che stimola la gametogenesi.

FSH e LH sono necessari per la normale maturazione delle cellule gametiche (follicologenesi nelle donne) e per la sintesi degli ormoni sessuali. In alcuni casi, in presenza di disfunzione delle ghiandole sessuali, Merionar viene utilizzato per stimolare questi processi. Inoltre, il medicinale può essere impiegato per stimolare lo sviluppo di più di un follicolo nei programmi di riproduzione assistita.

Farmacocinetica.

Le gonadotropine sono efficaci soltanto dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea. La riduzione della concentrazione di FSH e LH avviene in due fasi. Il periodo di emivita della prima fase è: FSH – 4 ore; LH – 20 minuti; il periodo di emivita della seconda fase è: FSH – 70 ore; LH – 4 ore. L'eliminazione dei metaboliti dall'organismo avviene tramite filtrazione glomerulare attraverso l'urina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Stimolazione della maturazione follicolare nell'infertilità femminile. Ciclo anovulatorio (incluso il sindrome dell'ovaio policistico) in donne non responsive al trattamento con clomifene citrato; nell'ambito delle tecnologie riproduttive assistite (ART), ad esempio FIV (fecondazione in vitro), GIFT (trasferimento delle gameti nelle tube uterine), per indurre la fecondazione (stimolazione di multipli follicoli).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale. Menopausa precoce; sterilità correlata all'alterazione della normale maturazione follicolare; infertilità con alterazione dello sviluppo del follicolo normale (ad esempio, in caso di patologia delle tube uterine o della cervice uterina), ad eccezione dei casi inclusi nei programmi di tecnologie riproduttive assistite; insufficienza ovarica ipergonadotropa; tumefazioni fibrose dell'utero non compatibili con la gravidanza; cisti o aumento delle dimensioni delle ovaie non correlati al sindrome dell'ovaio policistico; insufficienza ovarica primaria; anomalie dello sviluppo degli organi genitali non compatibili con la gravidanza; miomi uterini; emorragie ginecologiche di etiologia sconosciuta; iperprolattinemia; endocrinopatie di origine tiroidea o surrenalica; tumore dell'ipofisi o dell'ipotalamo; neoplasie dell'utero, delle ovaie o delle ghiandole mammarie. Periodo di gravidanza o allattamento.

Ipersensibilità al gonadotropina o ad altri componenti del medicinale in anamnesi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'uso concomitante di Merionar e clomifene citrato può potenziare la risposta follicolare. L'associazione con agonisti del gonadotropin-releasing hormone (GnRH) può indurre desensibilizzazione dell'ipofisi (è necessario aumentare il dosaggio di Merionar) al fine di ottenere una risposta ovarica adeguata.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento dell'infertilità con Merionar deve essere iniziato solo su prescrizione medica. È necessario escludere cause di infertilità di tipo meccanico, immunologico o androginico. Prima del trattamento con il medicinale, la paziente e il suo partner devono sottoporsi a esami per escludere controindicazioni. I pazienti devono essere informati sulle caratteristiche del trattamento con il medicinale e sui possibili rischi legati al suo utilizzo. Prima dell'inizio del trattamento dell'infertilità nelle donne, deve essere valutata la funzionalità ovarica (ecografia e livello di estradiolo nel plasma sanguigno). Durante il trattamento, tali esami devono essere effettuati quotidianamente o ogni due giorni fino alla comparsa di una risposta valutabile tramite l'indice cervicale. È necessario un attento monitoraggio dello stato della paziente per tutta la durata del trattamento.

Prima del trattamento con Merionar, è necessario effettuare esami per escludere patologie funzionali degli organi riproduttivi o endocrinopatie non gonadiche.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

L’OHSS è uno stato diverso dall’aumento semplice e non complicato delle dimensioni delle ovaie. L’OHSS è un sindrome che si manifesta autonomamente e la cui gravità dei sintomi può aumentare progressivamente. La sindrome si manifesta con un marcato aumento delle dimensioni delle ovaie, un aumento dei livelli degli ormoni steroidei sessuali, nonché un aumento della permeabilità dei vasi sanguigni, che può portare ad accumulo di liquido nella cavità addominale, pleurica e, in casi eccezionali, pericardica.

Nei casi gravi di OHSS possono manifestarsi i seguenti sintomi: dolore addominale, distensione addominale, cisti ovariche di grandi dimensioni, aumento di peso, dispnea, oliguria; disturbi gastrointestinali, inclusi nausea, vomito e diarrea; ipovolemia, emocoagulazione, squilibrio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamento pleurico, idrotorace, distress respiratorio acuto, episodi tromboembolici.

Un’eccessiva risposta ovarica al trattamento con gonadotropina raramente porta all’OHSS, tranne nei casi in cui viene utilizzata la gonadotropina corionica umana (hCG) per stimolare l’ovulazione. Pertanto, in caso di comparsa di OHSS, è necessario astenersi dall’utilizzo di hCG per la stimolazione e si raccomanda alle pazienti di astenersi dai rapporti sessuali o di utilizzare metodi contraccettivi barriera per almeno 4 giorni. L’OHSS può insorgere rapidamente (da un giorno a diversi giorni) ed è un effetto collaterale grave; pertanto le pazienti devono essere attentamente monitorate dal medico per almeno 2 settimane dopo l’iniezione di hCG.

Per ridurre al minimo il rischio di OHSS o di gravidanza multipla, si raccomanda di monitorare il livello di estradiolo nel sangue e di effettuare un’ecografia ovarica. Nel caso di anovulazione, il rischio di OHSS o di gravidanza multipla aumenta con livelli ematici di estradiolo > 900 pg/ml (3300 pmol/l) e più di 3 follicoli con diametro ≥ 14 mm; nel caso di stimolazione follicolare multipla (programmi di tecnologie riproduttive assistite), con livelli plasmatici di estradiolo > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) in presenza di 20 follicoli con diametro ≥ 12 mm. Quando il livello plasmatico di estradiolo supera i 5500 pg/ml (20200 pmol/l) o il numero di follicoli è pari o superiore a 40, non si deve somministrare hCG.

Il rispetto della posologia raccomandata, della modalità di somministrazione e del monitoraggio terapeutico ridurrà la frequenza di iperstimolazione ovarica e di gravidanza multipla (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Nei programmi di tecnologie riproduttive assistite (ART), l’aspirazione di tutti i follicoli prima dell’ovulazione può contribuire a ridurre il rischio di iperstimolazione.

L’OHSS può essere più grave e prolungato se si verifica una gravidanza. L’OHSS si verifica più frequentemente circa 7–10 giorni dopo l’interruzione del trattamento ormonale. Di norma, l’OHSS regredisce spontaneamente con l’inizio delle mestruazioni.

Nelle pazienti con sindrome dell’ovaio policistico, l’OHSS si verifica con maggiore frequenza.

Per escludere tale sindrome, la paziente deve sottoporsi a controlli clinici ed endocrinologici durante il trattamento e per 2 settimane dopo la sua conclusione.

Dosi elevate di Merionar di solito non causano la sindrome da iperstimolazione. Questa può essere causata dalla gonadotropina. Se si osserva un’iperstimolazione evidente all’esame clinico e/o ecografico, l’uso di Merionar deve essere interrotto. I sintomi di iperstimolazione compaiono generalmente tra il 4° e l’8° giorno di trattamento con gonadotropina. Pertanto, il monitoraggio dello stato della paziente deve essere effettuato per 2 settimane dopo l’ultima iniezione. Se sintomi simili a quelli di iperstimolazione persistono per 3 settimane o più dopo la fine del trattamento con Merionar, ciò potrebbe indicare una gravidanza extrauterina o un aborto spontaneo. Nell’iperstimolazione di media gravità, un attento monitoraggio è sufficiente. In caso di peggioramento dei sintomi, si raccomanda il ricovero ospedaliero e l’esecuzione di test elettrolitici e emodinamici.

In alcuni pazienti, specialmente in quelli con sindrome di Stein-Leventhal, può verificarsi la formazione di cisti ovariche. Ciò si manifesta con dolore addominale di intensità variabile e richiede l’interruzione del trattamento e ulteriori esami.

Sebbene il rischio di iperstimolazione ovarica e di formazione di cisti durante il trattamento con Merionar sia basso (> 1%), e superiore al 4% nei gruppi a rischio, per ridurre il rischio di tali effetti collaterali si raccomanda di seguire rigorosamente il regime posologico di Merionar. Al primo segno di sviluppo della sindrome da iperstimolazione ovarica (dolore addominale e formazioni palpabili o evidenti all’ecografia nella parte inferiore dell’addome), il trattamento deve essere immediatamente interrotto. È controindicato somministrare la dose ovulatoria di hCG in caso di comparsa di OHSS. Se si verifica una gravidanza, i sintomi di iperstimolazione eccessiva possono aggravarsi e persistere per un periodo prolungato, mettendo a rischio la vita della paziente.

Gravidanza multipla.

La gravidanza multipla, specialmente con un elevato numero di feti, comporta un rischio aumentato di complicanze sia per la madre che per i feti nel periodo perinatale.

Nelle pazienti sottoposte a programmi di tecnologie riproduttive assistite (ART), il rischio di gravidanza multipla è principalmente legato al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all’età della paziente.

Spesso, durante il trattamento con Merionar, nel 20% dei casi si verifica una gravidanza multipla, generalmente gemellare. Nell’utilizzo del medicinale nei programmi riproduttivi, il rischio di gravidanza multipla aumenta proporzionalmente al numero di embrioni e ovociti trasferiti.

Prima dell’inizio del trattamento, le pazienti devono essere informate sulla possibilità di sviluppare una gravidanza multipla.

Aborto spontaneo.

La frequenza di aborti spontanei o interruzione della gravidanza è maggiore nelle donne sottoposte a stimolazione della maturazione follicolare o a programmi di tecnologie riproduttive assistite (ART), rispetto al concepimento naturale.

Gravidanza ectopica.

Le donne con anamnesi di patologie uterine hanno un rischio aumentato di gravidanza ectopica, indipendentemente dal fatto che la gravidanza sia il risultato di un concepimento spontaneo o di un trattamento per l’infertilità. L’incidenza di gravidanza ectopica dopo fecondazione in vitro (IVF) è del 2–5%, rispetto all’1–1,5% della popolazione generale.

La gravidanza ectopica può verificarsi a causa di alterazioni tubariche. Pertanto, il trattamento non aumenta il rischio.

Neoplasie degli organi riproduttivi.

In donne che hanno ricevuto ripetuti trattamenti farmacologici per infertilità, sono stati riportati sviluppi sia di neoplasie benigne che maligne delle ovaie e di altri organi del sistema riproduttivo. Attualmente non è ancora chiaro il legame tra il trattamento con gonadotropine e la predisposizione iniziale alle neoplasie nelle donne infertili.

Difetti congeniti.

L’incidenza di difetti congeniti fetali nelle donne dopo programmi di tecnologie riproduttive assistite (ART) può essere leggermente superiore rispetto al concepimento naturale. Si ritiene che ciò possa essere dovuto a caratteristiche individuali dei genitori (ad esempio, età materna, caratteristiche dello sperma) e alla gravidanza multipla.

Disturbi tromboembolici.

Uno stato tromboembolico può svilupparsi durante e dopo la stimolazione con gonadotropine in presenza di fattori di rischio elevati, come obesità, predisposizione individuale o ereditaria. Si deve notare che la gravidanza stessa comporta un rischio aumentato di complicanze tromboemboliche.

Malattie infettive.

Nell’uso di medicinali ottenuti dall’urina umana, non può essere completamente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi, compresi virus noti e sconosciuti e patogeni. Tuttavia, questo rischio è ridotto dal processo di estrazione/purificazione, che include fasi di inattivazione/rimozione virale. Queste fasi sono state validate utilizzando modelli virali, tra cui il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’herpes e il papillomavirus umano. Attualmente non esistono casi documentati di trasmissione di virus con gonadotropine ottenute dall’urina umana.

Prima della prescrizione del medicinale, è necessario trattare adeguatamente alterazioni della funzione della tiroide o della corteccia surrenale, iperprolattinemia di varia eziologia e tumori dell’area ipotalamo-ipofisaria.

Il medicinale contiene lattosio, pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi su animali e sull’uomo hanno mostrato un rischio per il feto. Pertanto, i rischi legati alla somministrazione di questo medicinale durante la gravidanza superano il possibile beneficio. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza. Non è noto se la gonadotropina menopausica umana sia escreta nel latte materno e come possa influire sui neonati allattati. Questo medicinale è controindicato durante l’allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l’uso di macchinari.

Non ci sono segnalazioni riguardo allo studio dell’effetto del medicinale sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il farmaco Merionar viene somministrato per via intramuscolare o sottocutanea dopo ricostituzione con il solvente fornito. La soluzione per iniezione deve essere preparata immediatamente prima dell'uso e va utilizzata subito dopo la ricostituzione.

Stimolazione dell'ovulazione. L'obiettivo del trattamento è indurre la maturazione follicolare in pochi giorni mediante dosi individualizzate di Merionar, inducendo l'ovulazione con un'iniezione di gonadotropina corionica umana.

La maturazione follicolare viene valutata mediante monitoraggio ormonale e osservazioni cliniche. Il monitoraggio ormonale comprende la valutazione del livello di estrogeni nel plasma. Le osservazioni cliniche includono il controllo della temperatura basale, la valutazione ecografica delle dimensioni follicolari e l'analisi del muco cervicale.

Il trattamento con Merionar deve essere interrotto se, nella fase preovulatoria, la paziente presenta i seguenti valori: estrogeni plasmatici – 1,1–2,9 pMOL/ml; diametro dei follicoli dominanti – 18–22 mm; punteggio muco cervicale secondo Insler – > 8–12.

Ciclo anovulatorio. Poiché esiste una notevole variabilità nella risposta ovarica alle gonadotropine esogene, lo schema terapeutico deve essere personalizzato. La scelta della dose richiede un monitoraggio del livello di estrogeni (nel sangue o nelle urine), un'ecografia e/o una valutazione clinica dinamica dell'attività estrogenica. Con dosi eccessive del farmaco si può osservare una crescita multipla, unilaterale o bilaterale, dei follicoli. Generalmente si raccomanda uno schema terapeutico progressivo. In questo caso, il trattamento inizia con l'applicazione quotidiana di Merionar nei primi sette giorni del ciclo mestruale. Lo schema terapeutico raccomandato è il seguente.

La prima iniezione di 1 flacone di Merionar da 75 UI viene somministrata per via intramuscolare o sottocutanea dal 4° al 5° giorno dopo l'inizio della mestruazione o della sua induzione. Si prosegue con l'applicazione quotidiana di 1 flacone di Merionar da 75 UI per i successivi 7–12 giorni, fino alla completa maturazione follicolare. Il risultato deve essere valutato giornalmente mediante ecografia e monitoraggio degli estrogeni nel sangue. Se l'effetto desiderato non viene raggiunto, la dose giornaliera può essere aumentata a 150 UI (2 flaconi di Merionar da 75 UI oppure 1 flacone da 150 UI). Dosi giornaliere superiori a 150 UI possono essere utilizzate solo con un monitoraggio particolarmente accurato della paziente. La dose massima giornaliera di Merionar non deve superare le 450 UI (6 flaconi da 75 UI oppure 3 flaconi da 150 UI). In caso di rapido aumento degli estrogeni nel plasma (> 100% in 2–3 giorni), la dose di Merionar deve essere ridotta. Entro 24–48 ore dall'ultima iniezione di Merionar, si somministra una dose singola di gonadotropina corionica (lHCG) da 5000–10 000 UI, accompagnata da una valutazione clinica e biochimica finale dell'adeguatezza della maturazione follicolare. L'ovulazione inizia entro 32–48 ore. Nella giornata dell'iniezione di gonadotropina corionica, alla paziente viene raccomandato di avere un rapporto sessuale e di ripeterlo il giorno successivo.

In assenza di ovulazione, l'iniezione di gonadotropina corionica (lHCG) può essere ripetuta.

Merionar può essere somministrato ogni due giorni, ma generalmente si preferisce la somministrazione quotidiana.

Il ciclo di trattamento può essere ripetuto fino a due volte, purché lo stato della paziente sia attentamente monitorato.

Donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata nell'ambito di tecniche riproduttive assistite. Nei programmi di riproduzione assistita, per stimolare la crescita follicolare si utilizza generalmente la somministrazione quotidiana di 150–300 UI di Merionar per via intramuscolare o sottocutanea, a partire dal terzo giorno del ciclo mestruale, fino al raggiungimento della maturazione follicolare. Se Merionar viene utilizzato in associazione con FSH, la sua dose deve essere ridotta. La maturazione follicolare viene monitorata mediante determinazione del livello di estrogeni, ecografia e/o valutazione clinica dell'attività estrogenica. L'induzione dell'ovulazione viene effettuata mediante iniezione di 5000–10 000 UI di gonadotropina corionica (lHCG).

Popolazione pediatrica.

Merionar è controindicato nei bambini (di età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio.

Gli effetti di un sovradosaggio con Merionar non sono noti. Tuttavia, non può essere escluso lo sviluppo di un quadro da iperstimolazione ovarica. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea, capogiri.

Disturbi del sistema vascolare: molto raro – tromboembolia, comune – vampate di calore.

Disturbi del sistema gastrointestinale: occasionalmente possibile dolore addominale e dolore nella parte inferiore dell’addome, meteorismo, nausea, vomito, diarrea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore alla schiena.

Disturbi della cute: molto raro – eritema, eruzioni cutanee, edema del viso.

Disturbi del sistema riproduttivo: il trattamento con farmaci contenenti LH può causare iperstimolazione ovarica, clinicamente manifestata dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG) per indurre l’ovulazione. Ciò può portare alla formazione di cisti ovariche di grandi dimensioni. Inoltre, in caso di marcata iperstimolazione ovarica, possono verificarsi ascite, idrotorace, oliguria, ipotensione e manifestazioni di tromboembolia; raramente torsione dell’ovaio, comune – spasmo uterino; aumento del rischio di gravidanza ectopica e gravidanza multipla.

Disturbi del sistema immunitario: raramente si sviluppano reazioni di ipersensibilità, compreso aumento della temperatura corporea.

In singoli casi, con l’uso prolungato del farmaco, può verificarsi formazione di anticorpi, che porta all’inefficacia della terapia effettuata.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune – debolezza, affaticamento, rischio di trasmissione di infezioni, reazioni nel sito di somministrazione del farmaco, compresi dolore, arrossamento, ematomi, gonfiore e/o prurito e dolore nel sito dell’iniezione.

Se i livelli urinari di estrogeni superano i 540 nmol (150 mg)/24 ore o il livello plasmatico di 17β-estradiolo supera i 3000 pmol/l (800 picogrammi/ml), oppure se aumentano i valori di altri parametri, si osserva iperstimolazione ovarica; in tal caso l’uso di Merionar deve essere immediatamente interrotto. L’iperstimolazione ovarica può essere pericolosa per la vita ed è caratterizzata da cisti ovariche di grandi dimensioni, con rottura delle quali si osservano dolore addominale acuto, ascite e complicanze tromboemboliche.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Merionar deve essere ricostituito con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni. Non sono disponibili dati riguardo ad incompatibilità.

Confezione.

75 UI o 150 UI di polvere liofilizzata in flaconcini di vetro, insieme a 1 flacone di solvente, in una confezione di cartone; 10 confezioni di cartone in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

IBSA Istituto Biochimico S.A., Svizzera.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell’unità operativa.

Via al Ponte 13, 6903 Lugano, Svizzera.