Медролгин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕДРОЛГИН (MEDROLGIN)

Состав:

действующее вещество: кеторолак;

1 мл раствора содержит кеторолака трометамола 30 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, этанол 96 %, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слабо-желтый прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кеторолак является мощным нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим анальгетической активностью. Он не является опиоидом и не оказывает влияния на опиоидные рецепторы. Механизм действия кеторолака заключается в ингибировании ферментной системы циклооксигеназы, вследствие чего подавляется синтез простагландинов. При применении анальгезирующей дозы проявляется минимальное противовоспалительное действие.

Фармакокинетика.

Внутримышечное применение.

После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная концентрация в плазме 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 минут после однократной дозы 30 мг. Влияние возраста, функции почек и печени на конечный период полувыведения (t1/2) и средний общий клиренс приведено в таблице ниже (оценка проводилась после однократной дозы кеторолака 30 мг внутримышечно).

Внутривенное применение.

После внутривенного введения кеторолака в дозе 10 мг средняя максимальная концентрация в плазме 2,4 мкг/мл достигается в среднем через 5,4 минуты. Конечный t_1/2 составляет 5,1 часа, средний объём распределения — 0,15 л/кг, общий плазменный клиренс — 0,35 мл/мин/кг.

Фармакокинетика кеторолака у людей после однократного или многократного применения является линейной. Равновесные концентрации в плазме достигаются после введения дозы каждые 6 часов в течение одного дня. При длительном применении клиренс не изменяется. Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов — почечный: 91,4 % (в среднем) введённой дозы определяется в моче и 6,1 % (в среднем) выводится с калом.

Более чем на 99 % кеторолак связывается с белками плазмы крови в широком диапазоне концентраций.

Клинические характеристики.

Показания.

Для купирования умеренной и сильной послеоперационной острой боли в течение короткого времени.

Лечение следует начинать только в стационаре. Максимальная продолжительность лечения — 2 дня.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кеторолаку, другим НПВС или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Аллергические реакции на ацетилсалициловую кислоту или другие ингибиторы синтеза простагландинов (у таких пациентов наблюдались тяжелые анафилактические реакции), проявляющиеся астмой, ринитом, ангионевротическим отеком или крапивницей.
• Бронхиальная астма в анамнезе.
• Активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе.
• Тяжелая сердечная недостаточность, печеночная недостаточность и почечная недостаточность.
• Умеренные или тяжелые нарушения функции почек (креатинин плазмы крови > 160 мкмоль/л).
• Гиповолемия, дегидратация с риском развития почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости.
• Противопоказано профилактическое применение перед хирургическими операциями (из-за подавления функции тромбоцитов) и применение во время операции из-за повышенного риска кровотечения.
• Не применять у пациентов, которым проведено хирургическое вмешательство с высоким риском кровотечения или неполной остановки кровотечения.
• Подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, высокий риск кровотечения, например геморрагический диатез, включая нарушения коагуляции (из-за подавления функции тромбоцитов).
• Одновременное применение с антикоагулянтами, включая варфарин и низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов).
• Одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2).
• Противопоказано нейроаксиальное (эпидуральное или интратекальное) введение, поскольку лекарственное средство содержит этиловый спирт.
• Одновременное применение с пентоксифиллином.
• Одновременное применение с пробенецидом или солями лития.
• Полный или частичный синдром назальных полипов, ангионевротический отек или бронхоспазм.
• Не применять в период беременности, во время родов и лактации.
• Детский возраст до 16 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %), и его связывание зависит от концентрации.

В исследованиях на животных или с участием человека не было доказательств того, что кеторолак индуцирует или ингибирует ферменты печени, участвующие в метаболизме самого кеторолака или других лекарственных средств. Поэтому маловероятно, что кеторолак может изменить фармакокинетику других препаратов вследствие механизмов индукции или подавления ферментов.

Одновременное применение кеторолака со следующими средствами противопоказано.

Ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.

При одновременном применении с кеторолаком повышается риск развития серьезных побочных реакций, связанных с действием НПВС. Одновременное применение противопоказано.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов, снижает концентрацию тромбоксана и удлиняет время кровотечения. В отличие от пролонгированного действия после приема ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов восстанавливается до нормы в течение 24–48 часов после прекращения применения кеторолака.

Антикоагулянты (такие как варфарин, гепарин).

При одновременном применении с кеторолаком возможно усиление антикоагулянтного эффекта.

Хотя исследования не указывают на значительную степень взаимодействия между кеторолаком и варфарином или гепарином, одновременное применение кеторолака и терапевтических препаратов, влияющих на гемостаз, включая терапевтические дозы антикоагулянтов (варфарина), профилактические низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов) и декстраны, может быть связано с повышенным риском кровотечения. Одновременное применение противопоказано.

Литий.

При применении некоторых ингибиторов синтеза простагландинов наблюдалось подавление почечного клиренса лития, что приводит к увеличению концентрации лития в плазме крови. При применении кеторолака были зарегистрированы случаи повышения концентрации лития в плазме крови. Одновременное применение противопоказано.

Пробенецид.

При одновременном применении с кеторолаком повышались плазменные уровни и период полувыведения кеторолака. Одновременное применение противопоказано.

Мифепристон.

Кеторолак не следует применять в течение 8–12 дней после приема мифепристона, поскольку может снижаться эффективность мифепристона.

Пентоксифиллин.

При одновременном применении с кеторолаком существует повышенная склонность к кровотечению. Одновременное применение противопоказано.

Кеторолак следует применять с осторожностью одновременно со следующими средствами.

Кортикостероиды.

При одновременном применении с кеторолаком повышается риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Антитромбоцитарные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

При одновременном применении с кеторолаком повышается риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Метотрексат.

Некоторые ингибиторы синтеза простагландинов уменьшают почечный клиренс метотрексата и, таким образом, усиливают его токсичность.

Дигоксин.

Кеторолак не изменяет связывание дигоксина с белками плазмы. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что демонстрирует потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пиросикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака с белками плазмы крови.

Диуретики.

При одновременном применении с кеторолаком возможно уменьшение диуретического эффекта и усиление риска нефротоксичности. При одновременном применении необходимо соблюдать осторожность.

У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак уменьшает диуретический эффект фуросемида примерно на 20 %, поэтому при одновременном применении кеторолака пациентам с декомпенсацией сердечной деятельности требуется особое внимание.

Циклоспорин.

При одновременном применении с кеторолаком усиливается риск нефротоксичности. При одновременном применении необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус.

При одновременном применении с кеторолаком усиливается риск нефротоксичности.

Антигипертензивные средства (β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II).

При одновременном применении с кеторолаком возможно ослабление эффекта антигипертензивных средств.

При применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II в сочетании с НПВС риск острой почечной недостаточности, как правило обратимой, может быть повышен у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у обезвоженных пациентов или у пожилых пациентов). При одновременном применении необходимо соблюдать осторожность, особенно у пожилых пациентов. Перед началом комбинированной терапии необходимо провести соответствующую титрацию и мониторинг функции почек с последующим периодическим контролем.

Сердечные гликозиды.

При одновременном применении с кеторолаком возможно ухудшение сердечной недостаточности, уменьшение скорости клубочковой фильтрации и повышение плазменных уровней сердечных гликозидов.

Хинолоны.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что НПВС повышают риск развития судорог, связанных с приемом хинолонов. Пациенты, принимающие кеторолак и хинолоны, могут иметь повышенный риск развития судорог.

Зидовудин.

При одновременном применении с кеторолаком усиливается риск гематологической токсичности. Существует повышенный риск гемартоза и гематом у ВИЧ-инфицированных, страдающих гемофилией и одновременно принимающих зидовудин и ибупрофен.

Опиоидные анальгетики.

При применении кеторолака для облегчения послеоперационной боли уменьшается необходимость одновременного применения опиоидных анальгетиков.

Особенности применения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что лечение кеторолаком связано с высоким риском серьёзной желудочно-кишечной токсичности по сравнению с некоторыми другими НПВП, особенно при применении не по зарегистрированным показаниям и/или в течение длительного времени.

Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивающий эффект наступает только через 30 минут после внутривенного или внутримышечного введения кеторолака.

Следует избегать одновременного применения кеторолака с НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Побочные реакции можно свести к минимуму при применении наименьшей эффективной дозы кеторолака в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.

Язвы, кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта.

При применении всех НПВП наблюдались желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорации, в некоторых случаях со смертельным исходом, как при наличии, так и при отсутствии предупреждающих симптомов или серьёзных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно у пожилых людей.

В нерандомизированном пострегистрационном обсервационном исследовании в условиях стационара повышенные показатели клинически серьёзных кровотечений из желудочно-кишечного тракта наблюдались у пациентов в возрасте < 65 лет, получавших среднюю суточную дозу > 90 мг кеторолака внутримышечно, по сравнению с пациентами, получавшими опиоиды парентерально.

Риск возникновения кровотечения, язвы или перфорации желудочно-кишечного тракта увеличивается при применении более высоких доз НПВП, включая кеторолак внутривенно. Риск также увеличивается у пациентов, у которых ранее была язва, особенно с осложнениями (кровотечением или перфорацией), а также у пожилых людей. Эти пациенты должны начинать лечение по возможности с наименьшей дозы. В таких случаях, а также при приёме ацетилсалициловой кислоты в малых дозах или других лекарственных средств, повышающих риск побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, может быть целесообразным дополнительное применение гастропротекторов, например мизопростола или ингибиторов протонной помпы.

Повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений и перфораций у пожилых пациентов наблюдается при применении всех НПВП. По сравнению с молодыми людьми, пожилые пациенты имеют увеличенный период полувыведения из плазмы крови и сниженный плазменный клиренс кеторолака. Рекомендуется увеличение интервала дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно пожилые, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечениях из желудочно-кишечного тракта), в частности на ранних этапах лечения. Если у пациента, принимающего кеторолак, диагностируется кровотечение или язва желудочно-кишечного тракта, применение лекарственного средства следует прекратить.

Лекарственное средство следует применять с особой осторожностью пациентам, одновременно принимающим препараты, повышающие риск появления язвы или кровотечения, например кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

НПВП, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском разрыва желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный медицинский контроль и осторожность при применении лекарственного средства после операций на желудочно-кишечном тракте.

Одновременное применение лекарственного средства с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений увеличиваются с увеличением дозы и продолжительности лечения кеторолаком. Это особенно касается пожилых пациентов, получающих среднюю суточную дозу кеторолака внутривенно более 60 мг/сут. Наличие язвенной болезни в анамнезе увеличивает вероятность развития серьёзных желудочно-кишечных осложнений при применении кеторолака.

Влияние на гемостаз.

Лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями свёртывания крови. При сопутствующем применении кеторолака у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, повышается риск возникновения кровотечения. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов) и декстранов не проводили, поэтому нельзя исключить повышенного риска появления кровотечения. Лекарственное средство не следует применять пациентам, которые уже принимают антикоагулянты или которым требуется введение низких доз гепарина. Во время применения лекарственного средства за состоянием пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз, следует тщательно наблюдать. В контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимых послеоперационных кровотечений составляла менее 1 %.

Кеторолак угнетает агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальными показателями свёртывания крови время кровотечения увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2–11 минут. В отличие от пролонгированного действия ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 часов после прекращения применения кеторолака.

В пострегистрационный период поступали сообщения о кровотечениях из послеоперационных ран, связанных с неотложным парентеральным введением кеторолака внутривенно или внутримышечно во время операции. Поэтому лекарственное средство не следует применять пациентам, которым проведены операции с высоким риском кровотечения или у которых неполная остановка кровотечения. Следует соблюдать осторожность в случае, когда стабильный гемостаз является важным, например при косметических или амбулаторных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения из ран, а также кровотечение из носа. При применении лекарственного средства следует учитывать его схожесть с другими НПВП, которые ингибируют циклооксигеназу, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов.

Кожные реакции.

При применении НПВП очень редко сообщали о возникновении серьёзных кожных реакций, в некоторых случаях — со смертельным исходом, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причём первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Следует прекратить применение лекарственного средства при первых проявлениях сыпи на коже, повреждений слизистой оболочки или других признаков гиперчувствительности.

Системная красная волчанка (СКВ) и смешанное заболевание соединительной ткани.

Пациенты с СКВ и смешанным заболеванием соединительной ткани имеют повышенный риск развития асептического менингита.

Задержка натрия/жидкости при сердечно-сосудистых заболеваниях и периферических отёках.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией и/или сердечной недостаточностью в анамнезе, поскольку сообщали о задержке жидкости и отёках в связи с применением НПВП.

Сообщалось о задержке жидкости, гипертензии и периферических отёках у некоторых пациентов во время применения НПВП, включая кеторолак, поэтому его следует применять с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, артериальной гипертензией или подобными состояниями.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и мозговое кровообращение.

Согласно результатам клинических и эпидемиологических исследований, применение коксибов и некоторых НПВП (особенно в высоких дозах) связано с небольшим увеличением риска возникновения артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении кеторолаком не было выявлено увеличения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, данных недостаточно, чтобы исключить этот риск.

Применять лекарственное средство пациентам с неконтролируемой гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга, нужно только после тщательной оценки всех преимуществ и рисков лечения. Также следует взвешивать целесообразность назначения кеторолака пациентам группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщикам).

Чтобы минимизировать потенциальный риск развития побочных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих НПВП, следует применять наименьшую эффективную дозу кеторолака в течение кратчайшего возможного промежутка времени.

Пациенты с нарушением сердечно-сосудистой системы, функции почек и печени.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с патологиями, которые могут привести к снижению объёма крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. В таких случаях применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) может стать причиной дозозависимого снижения выработки простагландинов и спровоцировать явную почечную недостаточность. Риск такой реакции наиболее высок у пациентов с нарушением водного баланса вследствие потери крови или сильного обезвоживания, у пациентов с нарушением функции почек и печени, сердечной недостаточностью, у пожилых людей и пациентов, принимающих диуретики. В этой группе необходимо контролировать функцию почек. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к такому, каким оно было до начала лечения. Нарушенное восстановление потерянной жидкости/крови во время операции, приводящее к гиповолемии, может стать причиной почечной дисфункции, которая, в свою очередь, может усилиться при применении кеторолака. Следует корректировать снижение объёма внеклеточной жидкости; необходим тщательный контроль уровня мочевины и креатинина в плазме крови и наблюдение за выделением мочи, пока объём крови не будет соответствовать норме. У пациентов, которым проводят почечный диализ, клиренс кеторолака приблизительно в 2 раза ниже нормы, а конечный период полувыведения увеличен приблизительно в 3 раза.

Как и другие НПВП, лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе, поскольку оно является мощным ингибитором синтеза простагландинов.

При применении ингибиторов синтеза простагландинов, включая кеторолак, наблюдалось повышение плазменного уровня мочевины, креатинина и калия, даже после применения одной дозы.

Применение пациентам с нарушением функции почек.

Поскольку кеторолак и его метаболиты выводятся в основном почками, лекарственное средство не следует применять пациентам со средней и тяжёлой степенью нарушения функции почек (креатинин в плазме крови >160 мкмоль/л). Пациентам с лёгкими нарушениями функции почек следует подобрать меньшие дозы (не более 60 мг в сутки внутримышечно или внутривенно) и периодически контролировать функцию почек.

Применение пациентам с заболеваниями печени.

У пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза клиренс кеторолака и конечный период полувыведения клинически значимо не изменяются.

Возможно увеличение одного или нескольких показателей печеночных проб. Эти отклонения могут быть преходящими, оставаться неизменными или прогрессировать, если лечение продолжается. В контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (более чем в три раза выше нормы). Кроме того, были сообщения об отдельных случаях тяжёлых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — летальные. Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени или с заболеваниями печени в анамнезе. Если появляются клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении функции печени, или видимые системные проявления, применение лекарственного средства следует прекратить.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотензия, отёк гортани и ангионевротический отёк) могут появиться как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП, включая кеторолак, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не наблюдались. Эти реакции возможны у лиц с ангионевротическим отёком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой) или полипами в носу. Такие анафилактоидные реакции, как анафилаксия, могут иметь летальный исход. Поэтому пациентам с астмой в анамнезе, пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, отёком или бронхоспазмом лекарственное средство противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на фертильность.

Как и другие ингибиторы синтеза циклооксигеназы/простагландинов, кеторолак может негативно влиять на фертильность. Лекарственное средство не рекомендуется применять женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим проблемы с зачатием или обследующимся в связи с бесплодием, следует прекратить применение лекарственного средства.

Взаимодействие с другими средствами.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства с метотрексатом, поскольку кеторолак уменьшает почечный клиренс метотрексата, таким образом увеличивая его токсичность.

Злоупотребление и зависимость.

Кеторолак не вызывает зависимость. Никаких симптомов отмены после внезапного прекращения внутривенного применения кеторолака не наблюдалось.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ.

Лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг/дозу.

1 мл раствора лекарственного средства содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

В связи с доказанным влиянием НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (раннее закрытие артериального протока) лекарственное средство противопоказано во время беременности, родов или родов.

Безопасность применения кеторолака у беременных женщин не подтверждена. В исследованиях на крысах и кроликах при применении токсичных для матери доз кеторолака тератогенного действия не выявлено. У крыс отмечено удлинение срока гестации и/или задержка родов. Были зарегистрированы врождённые аномалии на фоне применения НПВП у людей, однако их частота низка и не наблюдается никакой заметной тенденции.

Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона и плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск выкидыша, сердечных пороков и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск появления сердечно-сосудистых пороков развития возрастает с менее чем 1 % до около 1,5 %. Считается, что риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения. В экспериментах на животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред- и постимплантационным потерям и гибели эмбриона и плода. Кроме того, сообщали о повышенном количестве врождённых пороков развития, включая сердечно-сосудистые заболевания, у животных, которым применяли ингибиторы синтеза простагландинов во время органогенеза.

Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорождённых.

Применение НПВП примерно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорождённых. Эти побочные явления наблюдаются в среднем через несколько дней или недель лечения, хотя редко сообщали об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала применения НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, является обратимым при прекращении лечения. Осложнения длительного маловодия могут, например, включать контрактуры конечностей и задержку созревания лёгких. В пострегистрационный период сообщали о случаях нарушения функции почек у новорождённых, требовавших применения инвазивных процедур, таких как заменное переливание крови или диализ.

Кроме того, есть сообщения о сужении артериального протока после лечения во II триместре беременности, которое в большинстве случаев исчезало после прекращения лечения.

Во время беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут способствовать развитию таких нарушений у плода:

• сердечно-лёгочной токсичности (преждевременное сужение/закрытие открытого артериального протока и лёгочная гипертензия);
• почечной дисфункции, которая может развиться в почечную недостаточность с олигогидрамнионом (см. выше);

у матери в конце беременности и у новорождённого возможны:

• увеличение времени кровотечения, поскольку антиагрегантный эффект может наблюдаться даже при малых дозах;
• ингибирование сократительной деятельности матки, что может приводить к запоздалым или затяжным родам.

Примерно 10 % кеторолака проникает через плаценту.

Роды и роды.

Применение лекарственного средства противопоказано во время родов и родов, поскольку в результате ингибирующего действия на синтез простагландинов оно может негативно влиять на кровотворение плода и подавлять сокращения матки, тем самым увеличивая риск кровотечения.

Существует повышенная вероятность кровотечения как у матери, так и у ребёнка.

Период кормления грудью.

Было продемонстрировано, что кеторолак и его метаболиты попадают к плоду и в молоко у животных. В низкой концентрации кеторолак был обнаружен в грудном молоке человека, поэтому лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении кеторолака у некоторых пациентов может наблюдаться головокружение, сонливость, утомление, нарушение зрения, головная боль, вертиго, бессонница или депрессия. В случае развития таких нарушений пациентам не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Лекарственное средство предназначено для внутримышечного или болюсного внутривенного введения.

Болюсное внутривенное введение должно продолжаться не менее 15 секунд.

Лекарственное средство не следует применять для эпидурального или спинального введения.

После внутримышечного или внутривенного применения анальгезирующее действие наблюдается примерно через 30 минут, а максимальный обезболивающий эффект наступает через 1–2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 часов. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение.

Постоянное внутримышечное введение многократных суточных доз кеторолака не должно продолжаться более 2 дней, поскольку при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку большинство пациентов переводили на пероральный прием препарата или у пациентов отпадала необходимость в обезболивающей терапии.

Вероятность возникновения побочных реакций можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу кеторолака в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка.

Взрослые.

Рекомендуемая начальная доза кеторолака составляет 10 мг с последующим введением по 10–30 мг каждые 4–6 часов (по необходимости). В ранний послеоперационный период кеторолак при необходимости можно вводить каждые 2 часа.

Следует применять минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг для пациентов молодого возраста, 60 мг — для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и пациентов с массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дней.

Пациентам с массой тела менее 50 кг дозу необходимо уменьшить.

Возможно одновременное применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина) для достижения оптимального анальгезирующего эффекта в ранний послеоперационный период, когда боль наиболее острая. Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов. При применении в сочетании с внутримышечным/внутривенным введением кеторолака суточная доза опиоида, как правило, ниже обычной. Однако следует учитывать побочные эффекты опиоидов, особенно при хирургическом вмешательстве.

Для пациентов, получающих кеторолак парентерально и переводимых на пероральный прием кеторолака трометамола (таблетки), общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг). В день смены лекарственной формы доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. Переход на пероральную форму следует осуществлять как можно быстрее.

Пациенты пожилого возраста.

У лиц пожилого возраста повышен риск серьезных последствий побочных реакций. Если применение НПВП считается необходимым, следует использовать наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего времени. Во время применения НПВП необходимо контролировать состояние пациента на предмет развития желудочно-кишечного кровотечения. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг.

Пациенты с нарушением функции почек.

Лекарственное средство противопоказано при нарушении функции почек умеренной и тяжелой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозировку (не более 60 мг/сут внутривенно или внутримышечно).

Дети.

Безопасность и эффективность применения кеторолака не установлены. Лекарственное средство противопоказано детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка.

Симптомы.

Однократная передозировка кеторолака приводила к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту, нарушению функции почек, которые исчезали после прекращения применения кеторолака.

Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение.

После применения НПВП могут наблюдаться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома, хотя такие симптомы возникают редко.

Кроме того, возможны головная боль, боль в эпигастральной области, дезориентация, возбуждение, сонливость, головокружение, шум в ушах и обморок, а также редкие случаи диареи или единичные судороги.

При приеме терапевтических доз НПВП были зарегистрированы анафилактоидные реакции, которые также могут возникать при передозировке.

Лечение.

При передозировке следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфического антидота не существует. Диализ не приводит к существенному удалению кеторолака из крови из-за высокой степени связывания с белками.

Следует обеспечить соответствующий диурез. Также необходим мониторинг функции печени и почек, пациент должен находиться под наблюдением в течение как минимум 4 часов после введения токсической дозы кеторолака. При возникновении повторяющихся или продолжительных судорог следует применять диазепам. Также могут потребоваться другие терапевтические мероприятия в зависимости от клинического состояния пациента.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии:

асептический менингит (особенно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, с такими симптомами: ригидность мышц шеи, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, дезориентация (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы:

тромбоцитопения, пурпура, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы:

реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (может иметь летальный исход) или анафилактоидные реакции, бронхоспазм, приливы, сыпь, гипотензия, отек гортани.

Со стороны метаболизма и питания:

анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики:

патологическое мышление, депрессия, бессонница, тревожность, нервозность, психотические реакции, необычные сновидения, галлюцинации, эйфория, сонливость, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, возбуждение.

Со стороны нервной системы:

головная боль, головокружение, судороги, парестезии, гиперкинезия, нарушения вкуса.

Со стороны органов зрения:

нарушения зрения, зрительного восприятия, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха:

шум в ушах, потеря слуха, вертиго.

Со стороны почек и мочевыводящей системы:

острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, задержка мочи, олигурия, гемолитико-уремический синдром, боль в боку (с/без гематурии + азотемия).

Применение кеторолака (даже после однократного внутривенного введения), как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов в почках, может привести к появлению признаков почечной недостаточности, включая повышение уровня креатинина и калия в крови.

Со стороны сердца:

сердцебиение, брадикардия, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы:

гипертензия, гипотензия, гематомы, приливы, бледность, послеоперационное раневое кровотечение.

Согласно результатам клинических и эпидемиологических исследований, применение коксибов и некоторых НПВП (особенно в высоких дозах) связано с небольшим увеличением риска развития артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении кеторолаком не было выявлено увеличения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, данных недостаточно, чтобы исключить этот риск.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

наиболее часто возникают желудочно-кишечные побочные реакции. Возможны пептические язвы, перфорация язвы, кровотечение, иногда со смертельным исходом (особенно у пожилых людей) (см. раздел «Особенности применения»), тошнота, рвота, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, боли в животе, мелена, рвота кровью, диарея, сухость во рту, метеоризм, панкреатит, ощущение переполнения желудка, эзофагит, отрыжка, обострение колита и болезни Крона (см. раздел «Особенности применения»), гастрит, язвенный стоматит, стоматит, желудочно-кишечные язвы, ректальное кровотечение.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

женское бесплодие.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

бронхиальная астма, отек легких, одышка. Кроме того, отмечается носовое кровотечение.

Со стороны гепатобилиарной системы:

гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

зуд, пурпура, экссудативный дерматит, фотосенсибилизация, кожные высыпания (включая макулопапулезные), мультиформная эритема, крапивница, ангионевротический отек, потливость, буллезные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) (очень редко).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

миалгия, функциональные расстройства.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения:

сильная жажда, астения, отеки, реакции и боль в месте инъекции, лихорадка, боль в груди.

Лабораторные исследования:

удлинение времени кровотечения, повышенный уровень мочевины в плазме крови, повышенный уровень креатинина, нарушения функциональных проб печени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важно. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение пользы и риска при применении препарата. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство не следует смешивать в одном сосуде с сульфатом морфина, гидрохлоридом петидина, прометазином и гидроксизином из-за образования осадка.

Совместим с физиологическим раствором, 5% раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором Рингера с лактатом или плазмалитом.

Совместимость кеторолака с другими препаратами неизвестна.

Упаковка.

По 1 мл раствора в стеклянной ампуле коричневого цвета, по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. А.Ш./
WORLD MEDICINE II.AC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ОПЗЧ, квартал Г.О.Паша, 6-я улица, №30, Черкезкой/Текирдаг, Турция./
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.