Medrolgin

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku MEDROLGIN (MEDROLGIN)

Skład:

substancja czynna: ketorolak;

1 ml roztworu zawiera ketorolaku trometamolu 30 mg;

substancje pomocnicze: dinatrium edetat, etanol 96%, natrium chloridum, natrium hydroxidum, woda dla wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub jasnożółty przezroczysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwrzRewmatyczne. Kod ATC M01A B15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ketorolak jest silnym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ), który wykazuje działanie przeciwbólowe. Nie jest on opioidem i nie oddziałuje na receptory opioidowe. Mechanizm działania ketorolaku polega na hamowaniu enzymu cyklooksygenazy, w wyniku czego hamuje syntezę prostaglandyn. Po zastosowaniu dawki przeciwbólowej wykazuje minimalne działanie przeciwzapalne.

Farmakokinetyka.

Stosowanie dożylne.

Po wstrzyknięciu do mięśni ketorolak jest szybko i całkowicie wchłaniany. Średnie stężenie maksymalne w osoczu wynoszące 2,2 μg/ml osiągane jest średnio po 50 minutach od pojedynczej dawki 30 mg. Wpływ wieku oraz czynności nerek i wątroby na okres półtrwania (t1/2) i średni całkowity klirens przedstawiono w poniższej tabeli (szacowany po pojedynczej dawce ketorolaku 30 mg wstrzykniętej do mięśni).

Stosowanie dożylne.

Po wstrzyknięciu dożylnym ketorolaku w dawce 10 mg średnie maksymalne stężenie osoczowe wynoszące 2,4 μg/ml osiągane jest średnio po 5,4 minuty. Ostateczny t1/2 wynosi 5,1 godziny, średni objętość rozłożenia – 0,15 l/kg, całkowity klirens osoczowy – 0,35 ml/min/kg.

Farmakokinetyka ketorolaku u ludzi po dawce pojedynczej lub wielokrotnej jest liniowa. Stężenia równowagowe w osoczu osiągane są po podawaniu dawki co 6 godzin w ciągu jednego dnia. Przy długotrwałym stosowaniu klirens nie ulega zmianie. Główną drogą wydalenia ketorolaku i jego metabolitów jest wydalanie nerkowe: 91,4 % (średnio) podanej dawki wykrywa się w moczu, a 6,1 % (średnio) wydala się z kałem.

Ponad 99 % ketorolaku wiąże się z białkami osoczowymi w szerokim zakresie stężeń.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Do krótkotrwałego zwalczania umiarkowanego i silnego bólu ostrego pooperacyjnego.

Leczenie należy rozpoczynać wyłącznie w szpitalu. Maksymalny czas trwania leczenia – 2 dni.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na ketorolak, inne LNPZ lub na inne substancje pomocnicze leku.
• Reakcje alergiczne na kwas acetylosalicylowy lub inne inhibitory syntezy prostaglandyn (u tych pacjentów obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne), objawiające się astmą, rynitem, obrzękiem angiozobnerwiczym lub pokrzywką.
• W wywiadzie astma oskrzelowa.
• Aktywna wrzoda żołądka lub dwunastnicy, niedawna krwawica przewodu pokarmowego lub perforacja, wrzodziejące choroby, krwawica przewodu pokarmowego lub perforacja w wywiadzie.
• Ciężka niewydolność serca, wątroby lub nerek.
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia funkcji nerek (stężenie kreatyniny we krwi > 160 µmol/l).
• Hipowolemia, odwodnienie z ryzykiem niewydolności nerek z powodu zmniejszenia objętości płynu.
• Przeciwwskazane jest zastosowanie profilaktyczne przed zabiegami chirurgicznymi (ze względu na hamowanie funkcji płytek krwi) oraz zastosowanie w trakcie operacji z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia.
• Nie stosować u pacjentów, u których przeprowadzono zabieg operacyjny z wysokim ryzykiem krwawienia lub niepełnej zatrzymania krwawienia.
• Podejrzenie lub potwierdzenie krwawienia do mózgu, wysokie ryzyko krwawienia, np. diateza krwotoczna, w tym zaburzenia krzepnięcia (ze względu na hamowanie funkcji płytek krwi).
• Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwkrzepliwymi, w tym z warfaryną i małymi dawkami heparyny (2500–5000 jednostek co 12 godzin).
• Jednoczesne stosowanie z kwasem acetylosalicylowym lub innymi LNPZ (w tym z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2).
• Przeciwwskazane jest podanie neuroaksjalne (epiduralne lub do worka opon mózgowo-rdzeniowych), ponieważ lek zawiera alkohol etylowy.
• Jednoczesne stosowanie z pentoksyfiliną.
• Jednoczesne stosowanie z probenecydem lub solami litu.
• Pełny lub częściowy zespół polipów nosowych, obrzęk angiozobnerwiczy lub skurcz oskrzeli.
• Nie stosować w czasie ciąży, porodu i laktacji.
• Wiek dziecięcy do 16 roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ketorolak wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza krwi (średnio w 99,2%), a jego wiązanie zależy od stężenia.

Badania na zwierzętach lub z udziałem ludzi nie wykazały dowodów, że ketorolak indukuje lub hamuje enzymy wątrobowe biorące udział w metabolizmie ketorolaku lub innych leków. Dlatego mało prawdopodobne jest, że ketorolak może zmieniać farmakokinetykę innych leków w wyniku mechanizmów indukcji lub hamowania enzymów.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku z poniższymi lekami jest przeciwwskazane.

Kwas acetylosalicylowy i inne LNPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z działaniem LNPZ. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Ketorolak hamuje agregację płytek krwi, obniża stężenie tromboksanu i wydłuża czas krwawienia. W przeciwieństwie do długotrwałego działania po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego, funkcja płytek krwi wraca do normy w ciągu 24–48 godzin po zakończeniu stosowania ketorolaku.

Leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, heparyna).

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem może nasilać działanie przeciwkrzepliwe.

Chociaż badania nie wskazują na znaczący stopień interakcji między ketorolakiem a warfaryną lub heparyną, jednoczesne stosowanie ketorolaku i leków terapeutycznych wpływających na hemostazę, w tym terapeutycznych dawek leków przeciwkrzepliwych (warfaryny), profilaktycznych małych dawek heparyny (2500–5000 jednostek co 12 godzin) i dekstranów, może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Lit.

Przy stosowaniu niektórych inhibitorów syntezy prostaglandyn obserwuje się hamowanie klirensu nerkowego litu, co prowadzi do zwiększenia stężenia litu w osoczu krwi. Podczas stosowania ketorolaku odnotowano przypadki podwyższonego stężenia litu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Probenecyd.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem zwiększa stężenia ketorolaku w osoczu i czas półtrwania. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Mifepryston.

Ketorolak nie powinien być stosowany w ciągu 8–12 dni po przyjęciu mifeprystonu, ponieważ może zmniejszać skuteczność mifeprystonu.

Pentoksyfilina.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Ketorolak należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Kortykosteroidy.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień przewodu pokarmowego.

Leki przeciwpłytkowe, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień przewodu pokarmowego.

Metotreksat.

Niektóre inhibitory syntezy prostaglandyn zmniejszają klirens nerkowy metotreksatu i w ten sposób zwiększają jego toksyczność.

Digoksyna.

Ketorolak nie zmienia wiązania digoksyny z białkami osocza. Badania in vitro wskazują, że przy stężeniach terapeutycznych salicylanów (300 µg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejsza się z 99,2% do około 97,5%, co wskazuje na potencjalne podwojenie stężenia niezwiązanego ketorolaku w osoczu krwi. Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamku, paracetamolu, fenytoiny i tolbutamidu nie wpływają na wiązanie ketorolaku z białkami osocza krwi.

Diuretyki.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem może prowadzić do zmniejszenia działania moczopędnego i nasilenia ryzyka nefrotoksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność.

U zdrowych ochotników z normalnym objętością krwi ketorolak zmniejsza działanie moczopędne furosemidu o około 20%. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu ketorolaku u pacjentów z niewydolnością serca konieczna jest szczególna ostrożność.

Cyklosporyna.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem nasila ryzyko nefrotoksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność.

Takrolimus.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem nasila ryzyko nefrotoksyczności.

Leki przeciwnadciśnieniowe (β-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), antagoniści receptorów angiotensyny II).

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem może prowadzić do osłabienia działania leków przeciwnadciśnieniowych.

Przy stosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i/lub antagonistów receptorów angiotensyny II w połączeniu z LNPZ ryzyko ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalnej, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (np. u odwodnionych pacjentów lub u pacjentów w wieku podeszłym). W przypadku jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność, szczególnie u pacjentów starszych. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy odpowiednio dobrać dawkę i monitorować funkcję nerek, a następnie okresowo kontrolować.

Glikozydy nasercowe.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem może nasilić niewydolność serca, zmniejszyć szybkość filtracji kłębuszkowej i zwiększyć stężenia glikozydów nasercowych w osoczu.

Chinolony.

Dane eksperymentalne wskazują, że LNPZ zwiększają ryzyko wystąpienia drgawek związanych z przyjmowaniem chinolonów. Pacjenci przyjmujący ketorolak i chinolony mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

Zydowudyna.

Jednoczesne stosowanie z ketorolakiem nasila ryzyko toksyczności hematologicznej. Istnieje zwiększone ryzyko hemartrozy i hematomi u osób zakażonych HIV, cierpiących na hemofilię, które jednocześnie przyjmują zydowudynę i ibuprofen.

Analgetyki opioidowe.

Stosowanie ketorolaku w celu złagodzenia bólu pooperacyjnego zmniejsza potrzebę jednoczesnego stosowania opioidowych środków przeciwbólowych.

Szczególne środki ostrożności.

Dane epidemiologiczne wskazują, że leczenie ketorolakiem wiąże się z wysokim ryzykiem poważnej toksyczności przewodu pokarmowego w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ, szczególnie przy stosowaniu niezgodnym z zarejestrowanymi wskazaniami i/lub przez dłuższy czas.

Lekarze powinni wiedzieć, że u niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe pojawia się dopiero po 30 minutach od podania ketorolaku dożylnie lub domięśniowo.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ketorolaku z NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 (COX-2).

Reakcje niepożądane można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę ketorolaku przez najkrótszy możliwy czas konieczny do kontroli objawów.

Choroby wrzodowe, krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego.

Podczas stosowania wszystkich NLPZ obserwowano krwawienia, choroby wrzodowe lub perforacje przewodu pokarmowego, w niektórych przypadkach zakończone śmiertelnie, zarówno u pacjentów z objawami ostrzegawczymi, jak i bez nich, a także u pacjentów z wywiadem poważnych zaburzeń przewodu pokarmowego, szczególnie u osób starszych.

W nierandomizowanym, obserwacyjnym badaniu po wprowadzeniu na rynek w warunkach szpitalnych, u pacjentów w wieku < 65 lat, którzy otrzymywali średnio > 90 mg ketorolaku domięśniowo, obserwowano wyższe wskaźniki klinicznie poważnych krwawień z przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami otrzymującymi opioidy dożylne.

Ryzyko wystąpienia krwawienia, choroby wrzodowej lub perforacji przewodu pokarmowego wzrasta przy stosowaniu wyższych dawek NLPZ, w tym ketorolaku dożylnie. Ryzyko to wzrasta również u pacjentów, którzy wcześniej chorowali na chorobę wrzodową, szczególnie z powikłaniami (krwawienie lub perforacja), oraz u osób starszych. Pacjenci ci powinni zaczynać leczenie od najniższej możliwej dawki. W takich przypadkach, jak również w przypadkach przyjmowania kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach lub innych leków zwiększających ryzyko reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, może być wskazane dodatkowe stosowanie leków gastroprotekcyjnych, np. misoprostolu lub inhibitorów pompy protonowej.

Zwiększone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego i perforacji u pacjentów starszych obserwuje się przy stosowaniu wszystkich NLPZ. W porównaniu z młodymi ludźmi, pacjenci starsi mają wydłużony okres półtrwania w osoczu i obniżony klirens osoczowy ketorolaku. Zaleca się wydłużenie przedziału dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem chorób zapalnych jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna), ponieważ mogą one się nasilać (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci z wywiadem chorób przewodu pokarmowego, szczególnie osoby starsze, powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienia z przewodu pokarmowego), zwłaszcza na wczesnych etapach leczenia. Jeśli u pacjenta przyjmującego ketorolak zdiagnozowano krwawienie lub chorobę wrzodową przewodu pokarmowego, należy przerwać stosowanie leku.

Lek należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej lub krwawienia, np. kortykosteroidy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub leki przeciwkrzepliwe (kwas acetylosalicylowy) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

NLPZ, w tym ketorolak, mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem rozerwania przewodu pokarmowego po operacji. Zaleca się staranne nadzorowanie medyczne i ostrożność przy stosowaniu leku po zabiegach chirurgicznych na przewodzie pokarmowym.

Jednoczesne stosowanie leku z lekami przeciwkrzepliwymi (np. warfaryną) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Częstość i nasilenie powikłań przewodu pokarmowego rosną wraz ze wzrostem dawki i czasu trwania leczenia ketorolakiem. Dotyczy to szczególnie pacjentów starszych, którzy otrzymują średnio więcej niż 60 mg ketorolaku dożylnie na dobę. Wywiad choroby wrzodowej zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych powikłań przewodu pokarmowego podczas stosowania ketorolaku.

Wpływ na hemostazę.

Leku nie należy stosować pacjentom z zaburzeniami krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie ketorolaku u pacjentów leczonych antykoagulacyjnie zwiększa ryzyko krwawienia. Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących jednoczesnego stosowania ketorolaku z profilaktycznymi małymi dawkami heparyny (2500–5000 jednostek co 12 godzin) i dekstranami, dlatego nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka krwawienia. Leku nie należy stosować pacjentom, którzy już przyjmują antykoagulancy lub którzy wymagają podania małych dawek heparyny. Podczas stosowania leku należy dokładnie obserwować stan pacjentów przyjmujących inne środki negatywnie wpływające na hemostazę. W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość klinicznie istotnych krwawień pooperacyjnych była mniejsza niż 1%.

Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. U pacjentów z normalnymi parametrami krzepnięcia krwi czas krwawienia wydłużał się, ale nie przekraczał normalnego zakresu wynoszącego 2–11 minut. W przeciwieństwie do długotrwałego działania kwasu acetylosalicylowego, funkcja płytek krwi wraca do normy w ciągu 24–48 godzin po przerwaniu stosowania ketorolaku.

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki krwawień z ran pooperacyjnych związanych z nagłym dożylonym lub domięśniowym podaniem ketorolaku podczas operacji. Dlatego leku nie należy stosować pacjentom, u których wykonano operacje z dużym ryzykiem krwawienia lub u których nie osiągnięto pełnej hemostazy. Należy zachować ostrożność w przypadkach, gdy stabilna hemostaza jest istotna, np. przy zabiegach plastycznych lub ambulatoryjnych, resekcji gruczołu krokowego lub tonsylektomii. Podczas stosowania ketorolaku obserwowano siniaki i inne objawy krwawienia z rany, a także krwawienia z nosa. Podczas stosowania leku należy wziąć pod uwagę jego podobieństwo do innych NLPZ hamujących cyklooksygenazę oraz potencjalne ryzyko krwawienia, szczególnie u pacjentów starszych.

Reakcje skórne.

Podczas stosowania NLPZ bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne, czasem zakończone śmiercią, w tym egzfoliatywny rumień, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz. Najwyższe ryzyko tych reakcji występuje na początku leczenia, a pierwsze objawy pojawiają się w większości przypadków w ciągu pierwszego miesiąca terapii. Należy przerwać stosowanie leku przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawów nadwrażliwości.

Zespół nadmiernego stwardnienia (SLE) i mieszane choroby tkanki łącznej.

Pacjenci z SLE i mieszanymi chorobami tkanki łącznej mają zwiększone ryzyko rozwoju aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Zatrzymanie sodu/płynu przy chorobach układu sercowo-naczyniowego i obrzękach obwodowych.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub niewydolnością serca w wywiadzie, ponieważ zgłaszano zatrzymanie płynu i obrzęki związane ze stosowaniem NLPZ.

Zgłaszano zatrzymanie płynu, nadciśnienie tętnicze i obrzęki obwodowe u niektórych pacjentów podczas stosowania NLPZ, w tym ketorolaku, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z dekompensacją serca, nadciśnieniem tętniczym lub podobnymi stanami.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i krążenie mózgowe.

Zgodnie z wynikami badań klinicznych i epidemiologicznych, stosowanie koksibów i niektórych NLPZ (szczególnie w dużych dawkach) wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia zakrzepowych powikłań tętniczych (np. zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu). Chociaż podczas leczenia ketorolakiem nie stwierdzono zwiększenia częstości zjawisk trombotycznych, takich jak zawał mięśnia sercowego, dane są niewystarczające, aby wykluczyć to ryzyko.

Leku należy stosować pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, ustaloną chorobą niedokrwienną serca, chorobami tętnic obwodowych i/lub naczyń mózgowych tylko po dokładnej ocenie wszystkich korzyści i ryzyk terapii. Tak samo należy rozważyć wskazanie ketorolaku pacjentom z grupy ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, a także palącym tytoniu).

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko rozwoju niepożądanych powikłań kardiowaskularnych u pacjentów przyjmujących NLPZ, należy stosować najniższą skuteczną dawkę ketorolaku przez najkrótszy możliwy czas.

Pacjenci z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego, funkcji nerek i wątroby.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami, które mogą prowadzić do zmniejszenia objętości krwi i/lub przepływu krwi przez nerki, gdy prostaglandyny nerkowe odgrywają rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W takich przypadkach stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może spowodować zależne od dawki zmniejszenie produkcji prostaglandyn i sprowokować wyraźną niewydolność nerek. Ryzyko takiej reakcji jest najwyższe u pacjentów z zaburzeniami równowagi wodnej w wyniku utraty krwi lub silnego odwodnienia, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby, niewydolnością serca, u osób starszych oraz u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. W tej grupie należy kontrolować funkcję nerek. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia NLPZ stan pacjenta wraca do tego, jaki był przed rozpoczęciem terapii. Nieodpowiednie uzupełnienie utraconej podczas operacji płynu/krwi, prowadzące do hipowolemii, może być przyczyną dysfunkcji nerek, która z kolei może się nasilić pod wpływem ketorolaku. Należy korygować zmniejszenie objętości płynów międzykomórkowych; konieczna jest staranna kontrola poziomu mocznika i kreatyniny w osoczu oraz obserwacja wydalania moczu, aż do przywrócenia objętości krwi do normy. U pacjentów poddawanych dializę nerkową klirens ketorolaku jest około 2 razy niższy niż normalnie, a końcowy okres półtrwania wydłużony jest około 3 razy.

Tak jak inne NLPZ, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek lub z wywiadem choroby nerek, ponieważ jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn.

Podczas stosowania inhibitorów syntezy prostaglandyn, w tym ketorolaku, obserwowano wzrost stężenia mocznika, kreatyniny i potasu w osoczu, nawet po podaniu jednej dawki.

Stosowanie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

Ponieważ ketorolak i jego metabolity są głównie wydalane przez nerki, leku nie należy stosować pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (kreatynina w osoczu >160 µmol/l). Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek należy dobrać niższe dawki (nie więcej niż 60 mg na dobę domięśniowo lub dożylnie) i okresowo kontrolować funkcję nerek.

Stosowanie u pacjentów z chorobami wątroby.

U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby w wyniku marskości wątroby klirens ketorolaku i końcowy okres półtrwania klinicznie nie zmieniają się istotnie.

Możliwe jest wzrost jednego lub kilku parametrów badań wątrobowych. Te odchylenia mogą być przemijające, pozostawać niezmienione lub postępować, jeśli leczenie trwa. W kontrolowanych badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów obserwowano wzrost stężenia alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) (ponad trzykrotnie wyższy niż norma). Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym żółtaczkę i śmiertelny fulminantny zapalenienie wątroby, martwicę wątroby i niewydolność wątroby, czasem zakończone śmiercią. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub z wywiadem chorób wątroby. Jeśli wystąpią objawy kliniczne wskazujące na zaburzenia funkcji wątroby lub widoczne objawy systemowe, należy przerwać stosowanie leku.

Reakcje anafilaktyczne (anafilaktoidealne).

Reakcje anafilaktyczne (anafilaktoidealne) (np. anafilaksja, skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, wysypka, hipotensja tętnicza, obrzęk krtani i obrzęk naczynioruchowy) mogą wystąpić zarówno u pacjentów z wcześniej zdiagnozowaną nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, inne NLPZ, w tym na ketorolak, jak i u tych, u których wcześniej nie obserwowano reakcji nadwrażliwości. Reakcje te mogą wystąpić u osób z obrzękiem naczynioruchowym, skurczami oskrzeli w wywiadzie (np. z astmą) lub polipami nosa. Takie reakcje anafilaktoidealne, jak anafilaksja, mogą mieć śmiertelny skutek. Dlatego lek jest przeciwwskazany pacjentom z wywiadem astmy, pacjentom z pełnym lub częściowym zespołem polipów nosa, obrzękiem lub skurczem oskrzeli (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na płodność.

Tak jak inne inhibitory syntezy cyklooksygenazy/prostaglandyn, ketorolak może negatywnie wpływać na płodność. Leku nie zaleca się stosować kobietom planującym zajście w ciążę. Kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub badanym z powodu bezpłodności, należy przerwać stosowanie leku.

Interakcje z innymi lekami.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z metotreksatem, ponieważ ketorolak zmniejsza klirens nerkowy metotreksatu, zwiększając w ten sposób jego toksyczność.

Uzależnienie i nadużywanie.

Ketorolak nie powoduje uzależnienia. Nie obserwowano żadnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu dożylnej aplikacji ketorolaku.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych.

Lek zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg/na dawkę.

1 ml roztworu leku zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli praktycznie jest wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży.

Ze względu na udowodniony wpływ NLPZ na układ sercowo-naczyniowy płodu (wczesne zamknięcie przewodu tętniczego), lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży, porodu lub porodów.

Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowania ketorolaku u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach i królikach przy zastosowaniu dawek ketorolaku toksycznych dla matki nie stwierdzono działania teratogennego. U szczurów zaobserwowano wydłużenie czasu ciąży i/lub opóźnienie porodów. Zgłoszono wrodzone wady u ludzi po stosowaniu NLPZ, jednak ich częstość jest niska i nie obserwuje się żadnej wyraźnej tendencji.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embrionu i płodu. Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad serca i gastroschizy po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wad sercowo-naczyniowych wzrasta z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko to wzrasta wraz ze wzrostem dawki i czasu trwania leczenia. W eksperymentach na zwierzętach stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadziło do utraty przed- i poimplantacyjnej oraz śmierci embrionu i płodu. Ponadto zgłaszano zwiększoną liczbę wad wrodzonych, w tym wad sercowo-naczyniowych, u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy.

Oligohydramnios/niewydolność nerek u noworodków.

Stosowanie NLPZ od około 20. tygodnia ciąży wiązano z przypadkami zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzącymi do oligohydramniosu, a w niektórych przypadkach – do niewydolności nerek u noworodków. Te działania niepożądane pojawiają się średnio po kilku dniach lub tygodniach leczenia, choć rzadko zgłaszano oligohydramnios już po 48 godzinach od rozpoczęcia stosowania NLPZ. Oligohydramnios jest często, ale nie zawsze, odwracalny po przerwaniu leczenia. Powikłania długotrwałego małowodzia mogą obejmować np. kontraktury kończyn i opóźnienie dojrzewania płuc. W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek u noworodków wymagające stosowania zabiegów inwazyjnych, takich jak wymienna transfuzja krwi lub dializa.

Ponadto istnieją doniesienia o zwężeniu przewodu tętniczego po leczeniu w II trymestrze ciąży, które w większości przypadków ustępuje po przerwaniu leczenia.

W okresie ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą sprzyjać rozwojowi u płodu takich zaburzeń jak:

• toksyczność sercowo-płucna (przedwczesne zwężenie/zamknięcie otwartej tętnicy płucnej i nadciśnienie płucne);
• dysfunkcja nerek, która może rozwinąć się w niewydolność nerek z oligohydramniosem (patrz wyżej);

u matki pod koniec ciąży i u noworodka możliwe są:

• wydłużenie czasu krwawienia, ponieważ działanie przeciwagregacyjne może występować nawet przy małych dawkach;
• hamowanie kurczliwości macicy, co może prowadzić do opóźnionych lub przedłużonych porodów.

Około 10% ketorolaku przenika przez łożysko.

Poród i poród.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane w czasie porodu i porodu, ponieważ w wyniku hamującego działania na syntezę prostaglandyn może negatywnie wpływać na krzepnięcie krwi płodu i hamować skurcze macicy, zwiększając w ten sposób ryzyko krwawienia.

Istnieje zwiększone prawdopodobieństwo krwawienia zarówno u matki, jak i u dziecka.

Okres karmienia piersią.

Wykazano, że ketorolak i jego metabolity przenikają do płodu i do mleka u zwierząt. W niskim stężeniu ketorolak wykryto w mleku matki, dlatego lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas stosowania ketorolaku u niektórych pacjentów może wystąpić zawroty głowy, senność, zmęczenie, zaburzenia widzenia, ból głowy, zawroty głowy, bezsenność lub depresja. W przypadku wystąpienia takich zaburzeń pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek jest przeznaczony do wstrzykiwań do mięśni lub dożylnych bolusowych.

Wstrzykiwanie dożylne bolusowe powinno trwać nie krócej niż 15 sekund.

Nie należy stosować leku do podania do przestrzeni okołomiazgowej lub podpajęczynówkowej.

Po podaniu do mięśni lub dożylnym działanie przeciwbólowe pojawia się około 30 minut później, a maksymalne złagodzenie bólu osiągane jest po 1–2 godzinach. Ogólnie średnia długość trwania analgezji wynosi 4–6 godzin. Dawkę należy dostosować w zależności od stopnia nasilenia bólu oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Stosowanie wielokrotnych dawek dobowych ketorolaku do wstrzykiwań do mięśni nie powinno trwać dłużej niż 2 dni, ponieważ przy dłuższym stosowaniu zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Doświadczenie z długotrwałym stosowaniem jest ograniczone, ponieważ większość pacjentów przechodziła na doustne leczenie lub nie wymagała już terapii przeciwbólowej.

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę ketorolaku przez najkrótszy możliwy czas, konieczny do kontrolowania objawów (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dawkowanie.

Dorośli.

Zalecana dawka początkowa ketorolaku wynosi 10 mg, po czym wstrzykuje się dawki 10–30 mg co 4–6 godzin (w razie potrzeby). W wczesnym okresie popołożnym ketorolak można wstrzykiwać co 2 godziny, jeśli jest to konieczne.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Całkowita dobową dawkę nie powinna przekraczać 90 mg u młodszych pacjentów, 60 mg – u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek oraz pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg. Maksymalny czas leczenia nie powinien przekraczać 2 dni.

Pacjentom o masie ciała poniżej 50 kg należy zmniejszyć dawkę.

Możliwe jest stosowanie współbieżne analgetyk opioidowych (morfiny, petydyny) w celu osiągnięcia optymalnego efektu przeciwbólowego w wczesnym okresie popołożnym, kiedy ból jest najbardziej ostry. Ketorolak nie ma negatywnego wpływu na wiązanie się z receptorami opioidowymi i nie nasila przytłumienia oddychania ani działania uspokajającego leków opioidowych. W połączeniu z wstrzykiwaniem do mięśni/dożylnym ketorolaku dawka dobową opioidu jest zazwyczaj niższa niż zwykle. Należy jednak wziąć pod uwagę działania niepożądane opioidów, szczególnie po zabiegach chirurgicznych.

U pacjentów, którzy otrzymują ketorolak drogą parenteralną i przechodzą na doustne przyjmowanie ketorolaku trometamolu (tabletki), całkowita skumulowana dawka dobową nie powinna przekraczać 90 mg (60 mg u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz o masie ciała poniżej 50 kg). W dniu zmiany postaci leku dawka doustna nie powinna przekraczać 40 mg. Przejście na doustną formę leku należy wykonać jak najszybciej.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U osób starszych zwiększone jest ryzyko poważnych skutków działań niepożądanych. Jeśli stosowanie leków przeciwbólowych niesteroidowych (NSAID) jest konieczne, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas. Podczas leczenia NSAID należy kontrolować stan pacjenta pod kątem krwawień z przewodu pokarmowego. Całkowita dobową dawkę nie powinna przekraczać 60 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Lek jest przeciwwskazany przy umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu funkcji nerek. Przy mniej nasilonych zaburzeniach należy zmniejszyć dawkę (nie więcej niż 60 mg/dobę dożylne lub do mięśni).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ketorolaku nie zostały ustalone. Lek jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy.

Jednorazowe przedawkowanie ketorolaku prowadziło do bólu brzucha, nudności, wymiotów, nadwentylacji, wrzodów peptycznych i/lub zapalenia żołądka erozyjnego, zaburzeń funkcji nerek, które ustępowały po zaprzestaniu stosowania ketorolaku.

Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego.

Po zastosowaniu NSAID mogą występować nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, przytłumienie oddychania i śpiączka, choć takie objawy występują rzadko.

Dodatkowo możliwe są bóle głowy, ból w nadbrzuszu, dezorientacja, pobudzenie, senność, zawroty głowy, szumy w uszach i omdlenia, a także rzadkie przypadki biegunki lub pojedyncze napady drgawek.

Po przyjęciu dawek terapeutycznych NSAID odnotowano reakcje anafilaktyczne, które mogą również wystąpić w przypadku przedawkowania.

Leczenie.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe i wspomagające. Nie istnieje specyficzny antydotum. Dializa nie prowadzi do istotnego usunięcia ketorolaku z krwi ze względu na silne wiązanie z białkami.

Należy zapewnić odpowiedni diurezę. Konieczne jest również monitorowanie funkcji wątroby i nerek, pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 4 godziny po podaniu toksycznej dawki ketorolaku. W przypadku wystąpienia nawracających lub długotrwałych napadów drgawek należy zastosować diazepan. W zależności od stanu klinicznego pacjenta mogą być również wymagane inne działania terapeutyczne.

Niepożądane działania.

Zakażenia i infestacje:

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzywne (szczególnie u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń układowy, mieszana choroba tkanki łącznej z objawami takimi jak sztywność mięśni karku, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka, dezorientacja (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego:

niedokrwistość samoistna, purpura, neutropenia, agranulocytoza, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna.

Zaburzenia układu odpornościowego:

reakcje nadwrażliwościowe, w tym anafilaksja (może mieć śmiertelny przebieg) lub reakcje anafilaktyczne, skurcz oskrzeli, rumień, wysypka, hipotensja, obrzęk krtani.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania:

anoreksja, hiperkaliemia, hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne:

myślenie patologiczne, depresja, bezsenność, niepokój, nerwowość, reakcje psychotyczne, nietypowe sny, halucynacje, euforia, senność, zaburzenia koncentracji uwagi, dezorientacja, pobudzenie.

Zaburzenia układu nerwowego:

ból głowy, zawroty głowy, drgawki, parestezje, hiperkineza, zaburzenia smaku.

Zaburzenia narządu wzroku:

zaburzenia widzenia, postrzegania wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu:

dzwonienie w uszach, utrata słuchu, zawroty głowy.

Zaburzenia nerek i układu moczowego:

ostra niewydolność nerek, zwiększona częstotliwość oddawania moczu, zapalenie nerek międzykomórkowych, zespół nerczycowy, zatrzymanie moczu, oliguria, zespół hemolityczno-mocznicowy, ból w boku (z/ bez hematurii + azotemia).

Stosowanie ketorolaku (nawet po podaniu jednorazowej dawki dożylnie), podobnie jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn w nerkach, może prowadzić do wystąpienia objawów niewydolności nerek, obejmujących nie tylko wzrost stężenia kreatyniny i potasu we krwi.

Zaburzenia serca:

kołatania serca, bradykardia, niewydolność serca.

Zaburzenia układu naczyniowego:

nadciśnienie, niedociśnienie, krwiaki, rumień, bladość, krwawienie z rany pooperacyjnej.

Zgodnie z wynikami badań klinicznych i epidemiologicznych, stosowanie cyklooksygenazy-2 (COX-2) i niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), szczególnie w dużych dawkach, wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia zakrzepowych powikłań tętniczych (np. zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu). Choć przy leczeniu ketorolakiem nie zaobserwowano zwiększenia częstości zjawisk trombotycznych, takich jak zawał mięśnia sercowego, dane są niewystarczające, aby wykluczyć to ryzyko.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

najczęściej występują przewodowe niepożądane działania. Możliwe są wrzody żołądka i dwunastnicy, perforacja wrzodu, krwawienie, czasem śmiertelne (szczególnie u osób starszych) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), nudności, wymioty, dyspepsja, uczucie dyskomfortu w brzuchu, ból brzucha, melena, wymioty z krwią, biegunka, suchość w ustach, wzdęcia, zapalenie trzustki, uczucie przepełnienia żołądka, zapalenie przełyku, odbijanie, zaostrzenie zapalenia okrężnicy i choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), zapalenie żołądka, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, wrzody przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

bezpłodność u kobiet.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej:

astma oskrzelowa, obrzęk płuc, duszność. Ponadto obserwuje się krwawienie z nosa.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego:

zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, niewydolność wątroby, powiększenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych:

świerdzenie, purpura, odłuszczeniowe zapalenie skóry, fotosensybilizacja, wysypka (w tym makulopapularna), zespół wielopostaciowej rumieniowatości, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, potliwość, reakcje pęcherzykowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz (zespół Lyella) (bardzo rzadko).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

ból mięśni, zaburzenia czynnościowe.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania:

silne pragnienie, osłabienie, obrzęki, reakcje i ból w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, ból w klatce piersiowej.

Badania laboratoryjne:

wydłużony czas krwawienia, podwyższony poziom mocznika we krwi, podwyższony poziom kreatyniny, zaburzenia czynności wątroby.

Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych działań.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań, które wystąpiły po dopuszczeniu leku do obrotu, jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy systemu opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane działania poprzez krajowy system farmakologii.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać leku w jednym pojemniku z siarczanem morfiny, chlorowodorkiem petydyny, prometazyną i hydroksyzyną z powodu powstawania osadu.

Zgodny z roztworem fizjologicznym, 5% roztworem dekstrozy, roztworem Ringera, roztworem Ringera z laktem lub plazmalitem.

Zgodność ketorolaku z innymi lekami nie jest znana.

Opakowanie.

1 ml roztworu w fiolce szklanej koloru brunatnego, 5 fiol w opakowaniu konturowym blisterowym, 1 opakowanie konturowe blisterowe w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

UORL D MEDICIN ILAC SAN. VE TİC. A.Ş./
WORLD MEDICINE II.AC SAN. VE TIC. A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

OPZC, dzielnica G.O.Pasha, ul. 6, nr 30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turcja./
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Wniosek składający:

WORLD MEDICINE, Sp. z o.o., Ukraina/
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.