Medrolgin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEDROLGIN

Composizione:

Principio attivo: chetorolac;

1 ml di soluzione contiene chetorolac trometamolo 30 mg;

Eccipienti: edetato disodico, etanolo 96%, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o debolmente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Codice ATC M01A B15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il chetorolac è un potente farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che dimostra attività analgesica. Non è un oppioide e non esercita effetti sui recettori oppioidi. Il meccanismo d'azione del chetorolac consiste nell'inibizione del sistema enzimatico della cicloossigenasi, inibendo così la sintesi delle prostaglandine. Quando somministrato alla dose analgesica, esercita un'azione antinfiammatoria minima.

Farmacocinetica.

Somministrazione intramuscolare.

Dopo somministrazione intramuscolare, il chetorolac viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima media di 2,2 µg/ml viene raggiunta in media dopo 50 minuti a seguito di una dose singola di 30 mg. L'effetto dell'età, della funzionalità renale e epatica sul periodo finale di emivita (t1/2) e sul chiarimento plasmatico totale medio è riportato nella tabella sottostante (valutato dopo una dose singola di chetorolac 30 mg per via intramuscolare).

Applicazione endovenosa.

Dopo somministrazione endovenosa di ketorolac in dose di 10 mg, la concentrazione plasmatica massima media di 2,4 µg/ml viene raggiunta mediamente in 5,4 minuti. L'emivita terminale è di 5,1 ore, il volume di distribuzione medio è di 0,15 l/kg, il clearance plasmatico totale è di 0,35 ml/min/kg.

La farmacocinetica del ketorolac nell'uomo dopo somministrazione singola o multipla è lineare. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio vengono raggiunte dopo somministrazione della dose ogni 6 ore per un giorno. Durante un trattamento prolungato, il clearance non cambia. La via principale di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale: il 91,4 % (in media) della dose somministrata viene ritrovato nell'urina e il 6,1 % (in media) viene escreto con le feci.

Più del 99 % del ketorolac è legato alle proteine plasmatiche in un ampio intervallo di concentrazioni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico del dolore acuto postoperatorio da moderato a intenso per un periodo di tempo limitato.

Il trattamento deve essere iniziato solo in ospedale. La durata massima del trattamento è di 2 giorni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al chetorolac, ad altri FANS o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Reazioni allergiche all’acido acetilsalicilico o ad altri inibitori della sintesi delle prostaglandine (in questi pazienti sono state osservate gravi reazioni anafilattiche), che si manifestano con asma, rinite, angioedema o orticaria.
• Asma bronchiale in anamnesi.
• Ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione, ulcera gastrica o duodenale, emorragia gastrointestinale o perforazione in anamnesi.
• Insufficienza cardiaca grave, insufficienza epatica e insufficienza renale.
• Alterazioni renali moderate o gravi (creatinina plasmatica > 160 µmol/l).
• Ipopolemia, disidratazione con rischio di insufficienza renale dovuta alla riduzione del volume di liquidi.
• È controindicato l’uso profilattico prima di interventi chirurgici (a causa dell’inibizione della funzione piastrinica) e l’uso durante l’intervento chirurgico a causa del rischio aumentato di emorragia.
• Non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici con alto rischio di emorragia o di emostasi incompleta.
• Sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, alto rischio di emorragia, ad esempio diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione (a causa dell’inibizione della funzione piastrinica).
• Somministrazione concomitante con anticoagulanti, inclusi warfarin e dosi basse di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore).
• Somministrazione concomitante con acido acetilsalicilico o altri FANS (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2).
• È controindicata la somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale), poiché il medicinale contiene alcool etilico.
• Somministrazione concomitante con pentossifillina.
• Somministrazione concomitante con probenecid o sali di litio.
• Sindrome completa o parziale di polipi nasali, angioedema o broncospasmo.
• Non deve essere utilizzato durante la gravidanza, il travaglio e il parto, né durante l’allattamento.
• Età pediatrica inferiore ai 16 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il chetorolac si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%) e il suo legame dipende dalla concentrazione.

Negli studi su animali o con partecipazione umana non ci sono prove che il chetorolac induca o inibisca gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo dello stesso chetorolac o di altri farmaci. Pertanto è improbabile che il chetorolac possa alterare la farmacocinetica di altri farmaci a causa di meccanismi di induzione o inibizione enzimatica.

La somministrazione concomitante di chetorolac con i seguenti farmaci è controindicata.

Acido acetilsalicilico e altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2.

La somministrazione concomitante con chetorolac aumenta il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi correlate all’azione dei FANS. La somministrazione concomitante è controindicata.

Il chetorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce la concentrazione di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell’effetto prolungato dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dopo l’interruzione del chetorolac.

Anticoagulanti (come warfarin, eparina).

La somministrazione concomitante con chetorolac può potenziare l’effetto anticoagulante.

Sebbene gli studi non indichino un grado significativo di interazione tra chetorolac e warfarin o eparina, la somministrazione concomitante di chetorolac e farmaci terapeutici che influenzano l’emostasi, inclusi dosi terapeutiche di anticoagulanti (warfarin), dosi profilattiche basse di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore) e destrani, può essere associata a un rischio aumentato di emorragia. La somministrazione concomitante è controindicata.

Litio.

Con l’uso di alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine si osserva un’inibizione della clearance renale del litio, che porta ad un aumento della concentrazione plasmatica di litio. Durante il trattamento con chetorolac sono stati registrati casi di concentrazioni elevate di litio nel plasma. La somministrazione concomitante è controindicata.

Probenecid.

La somministrazione concomitante con chetorolac aumenta i livelli plasmatici e il tempo di emivita del chetorolac. La somministrazione concomitante è controindicata.

Mifepristone.

Il chetorolac non deve essere somministrato entro 8–12 giorni dopo l’assunzione di mifepristone, poiché potrebbe ridursi l’efficacia del mifepristone.

Pentossifillina.

La somministrazione concomitante con chetorolac comporta un aumento della predisposizione all’emorragia. La somministrazione concomitante è controindicata.

Il chetorolac deve essere somministrato con cautela in associazione con i seguenti farmaci.

Corticosteroidi.

La somministrazione concomitante con chetorolac aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale.

Agenti antiaggreganti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI).

La somministrazione concomitante con chetorolac aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale.

Metotrexato.

Alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine riducono la clearance renale del metotrexato e quindi ne aumentano la tossicità.

Digossina.

Il chetorolac non altera il legame della digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che a concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml) il legame del chetorolac diminuisce da circa il 99,2% al 97,5%, dimostrando un potenziale raddoppio dei livelli di chetorolac non legato nel plasma. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame del chetorolac alle proteine plasmatiche.

Diuretici.

La somministrazione concomitante con chetorolac può ridurre l’effetto diuretico e aumentare il rischio di nefrotossicità. In caso di assunzione concomitante è necessaria cautela.

In volontari sani con volume ematico normale, il chetorolac riduce l’effetto diuretico del furosemide di circa il 20%; pertanto, particolare attenzione è richiesta quando si somministra chetorolac a pazienti con scompenso cardiaco.

Ciclosporina.

La somministrazione concomitante con chetorolac aumenta il rischio di nefrotossicità. In caso di assunzione concomitante è necessaria cautela.

Tacrolimus.

La somministrazione concomitante con chetorolac aumenta il rischio di nefrotossicità.

Farmaci antipertensivi (β-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell’angiotensina II).

La somministrazione concomitante con chetorolac può ridurre l’effetto dei farmaci antipertensivi.

L’uso combinato di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e/o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II con FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile, in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o anziani). In caso di somministrazione concomitante è necessaria cautela, specialmente nei pazienti anziani. Prima dell’inizio della terapia combinata è necessario un adeguato aggiustamento della dose e un monitoraggio della funzionalità renale, con controlli periodici successivi.

Glicosidi cardiaci.

La somministrazione concomitante con chetorolac può peggiorare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci.

Chinoloni.

Dati sperimentali indicano che i FANS aumentano il rischio di convulsioni associate all’assunzione di chinoloni. I pazienti che assumono chetorolac e chinoloni possono avere un rischio aumentato di sviluppare convulsioni.

Zidovudina.

La somministrazione concomitante con chetorolac aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di emartrosi ed ematomi nei pazienti con HIV affetti da emofilia che assumono contemporaneamente zidovudina e ibuprofene.

Analgertici oppioidi.

L’uso di chetorolac per il sollievo del dolore postoperatorio riduce la necessità di analgesici oppioidi concomitanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

I dati epidemiologici indicano che il trattamento con ketorolac è associato a un elevato rischio di tossicità gastrointestinale grave rispetto ad altri FANS, specialmente quando utilizzato al di fuori delle indicazioni registrate e/o per periodi prolungati.

I medici devono essere consapevoli che in alcuni pazienti l'effetto analgesico si manifesta solo dopo 30 minuti dall'amministrazione endovenosa o intramuscolare di ketorolac.

È necessario evitare l'uso concomitante di ketorolac con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve necessario al controllo dei sintomi.

Ulcerazioni, emorragie e perforazioni gastrointestinali.

Con l'uso di tutti i FANS sono state osservate emorragie, ulcere o perforazioni gastrointestinali, in alcuni casi con esito fatale, anche in assenza di sintomi premonitori o di precedenti eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale, specialmente negli anziani.

In uno studio osservazionale ospedaliero non randomizzato, sono stati osservati tassi più elevati di emorragie gastrointestinali clinicamente significative nei pazienti di età < 65 anni che ricevevano una dose giornaliera media > 90 mg di ketorolac per via intramuscolare, rispetto ai pazienti trattati con oppioidi per via parenterale.

Il rischio di emorragia, ulcera o perforazione gastrointestinale aumenta con dosi più elevate di FANS, inclusa l'amministrazione endovenosa di ketorolac. Il rischio aumenta anche nei pazienti con pregressa storia di ulcera, specialmente con complicanze (emorragia o perforazione), e negli anziani. A questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile. In tali casi, e anche in presenza di assunzione di acido acetilsalicilico in dosi basse o di altri farmaci che aumentano il rischio di effetti indesiderati gastrointestinali, può essere opportuno l'uso concomitante di agenti gastroprotettivi, come misoprostolo o inibitori della pompa protonica.

Un rischio aumentato di emorragie e perforazioni gastrointestinali negli anziani è stato osservato con tutti i FANS. Rispetto ai giovani, i pazienti anziani hanno un'emivita plasmatica più lunga e un clearance plasmatico ridotto del ketorolac. Si raccomanda un aumento dell'intervallo di somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché tali condizioni possono peggiorare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con patologie gastrointestinali in anamnesi, specialmente gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale), specialmente nelle fasi iniziali del trattamento. Se si diagnostica emorragia o ulcera gastrointestinale in un paziente in trattamento con ketorolac, il medicinale deve essere sospeso.

Il medicinale deve essere usato con particolare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che aumentano il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o agenti antitrombotici (acido acetilsalicilico) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I FANS, inclusi il ketorolac, possono essere associati a un aumentato rischio di rottura dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda una stretta sorveglianza medica e cautela nell'uso del medicinale dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

L'uso concomitante del medicinale con anticoagulanti (come warfarin) è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

La frequenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali aumentano con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con ketorolac. Ciò è particolarmente rilevante nei pazienti anziani che ricevono una dose giornaliera media di ketorolac endovenoso superiore a 60 mg/giorno. La presenza di ulcera peptica in anamnesi aumenta la probabilità di sviluppare gravi complicanze gastrointestinali durante il trattamento con ketorolac.

Effetto sull'omeostasi ematica.

Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni della coagulazione. L'uso concomitante di ketorolac in pazienti in terapia anticoagulante aumenta il rischio di emorragia. Non sono stati condotti studi dettagliati sull'uso concomitante di ketorolac con basse dosi profilattiche di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore) e destrani; pertanto, non si può escludere un aumento del rischio di emorragia. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti già in trattamento con anticoagulanti o che necessitano di somministrazione di basse dosi di eparina. Durante il trattamento con il medicinale, i pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'omeostasi ematica devono essere attentamente monitorati. Negli studi clinici controllati, la frequenza di emorragie postoperatorie clinicamente significative è stata inferiore all'1%.

Il ketorolac inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. In pazienti con parametri normali di coagulazione, il tempo di sanguinamento aumenta, ma non supera l'intervallo normale (2–11 minuti). A differenza dell'effetto prolungato dell'acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dall'interruzione del ketorolac.

Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati segnalati episodi di emorragia da ferite postoperatorie associati all'amministrazione parenterale urgente di ketorolac endovenoso o intramuscolare durante un intervento chirurgico. Pertanto, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o in cui non sia stata completamente arrestata l'emorragia. È necessario usare cautela quando un emostasi stabile è fondamentale, ad esempio in interventi di chirurgia estetica o ambulatoriale, resezione della prostata o tonsillectomia. Con l'uso di ketorolac si possono osservare ematomi e altri segni di emorragia da ferita, nonché epistassi. Durante il trattamento con il medicinale, si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS inibitori della cicloossigenasi e il potenziale rischio di emorragia, specialmente nei pazienti anziani.

Reazioni cutanee.

Con l'uso dei FANS sono stati riportati molto raramente gravi eventi cutanei, in alcuni casi con esito fatale, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio più elevato di queste reazioni si verifica all'inizio del trattamento, con manifestazioni iniziali che si presentano nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia mista del tessuto connettivo.

I pazienti con LES e malattia mista del tessuto connettivo hanno un rischio aumentato di sviluppare meningite asettica.

Ritenzione di sodio/liquidi in pazienti con patologie cardiovascolari ed edemi periferici.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca, poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edemi in relazione all'uso di FANS.

Sono stati riportati ritenzione idrica, ipertensione ed edemi periferici in alcuni pazienti durante il trattamento con FANS, inclusi il ketorolac; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa o condizioni simili.

Effetto sul sistema cardiovascolare e sulla circolazione cerebrale.

Secondo i risultati di studi clinici ed epidemiologici, l'uso di coxib e di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate) è associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto miocardico o ictus). Sebbene con il ketorolac non sia stato osservato un aumento della frequenza di eventi trombotici come l'infarto miocardico, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio.

Il medicinale deve essere somministrato a pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica conclamata, malattie delle arterie periferiche e/o vascolari cerebrali solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento. Analogamente, si deve considerare attentamente l'opportunità di prescrivere ketorolac a pazienti a rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (ad esempio con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumatori).

Per minimizzare il potenziale rischio di complicanze cardiovascolari indesiderate nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile.

Pazienti con alterazioni del sistema cardiovascolare, renale o epatico.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con patologie che possono portare a riduzione del volume ematico e/o del flusso renale, in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In tali casi, l'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e indurre un'insufficienza renale evidente. Il rischio di tale reazione è più elevato nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio idrico dovute a perdita ematica o grave disidratazione, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale ed epatica, insufficienza cardiaca, negli anziani e nei pazienti in trattamento con diuretici. In questo gruppo è necessario monitorare la funzionalità renale. Di solito, dopo l'interruzione del trattamento con FANS, le condizioni del paziente tornano a quelle precedenti il trattamento. Un'alterata ripristinazione del liquido/sangue perso durante un intervento chirurgico, che causa ipovolemia, può portare a disfunzione renale, che può essere aggravata dall'uso di ketorolac. È necessario correggere la riduzione del volume di liquido extracellulare; è richiesto un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di urea e creatinina e dell'emissione urinaria finché il volume ematico non torna alla normalità. Nei pazienti sottoposti a dialisi renale, il clearance del ketorolac è circa 2 volte inferiore al normale e il periodo di emivita terminale è aumentato di circa 3 volte.

Come per altri FANS, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o con anamnesi di malattia renale, poiché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine.

Con l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine, incluso il ketorolac, è stato osservato un aumento del livello plasmatico di urea, creatinina e potassio, anche dopo una singola dose.

Uso in pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Poiché il ketorolac e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni renali moderate o gravi (creatinina plasmatica >160 µmol/l). Nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità renale si devono usare dosi ridotte (non più di 60 mg al giorno per via intramuscolare o endovenosa) e monitorare periodicamente la funzionalità renale.

Uso in pazienti con malattie epatiche.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa a causa di cirrosi, il clearance del ketorolac e il periodo di emivita terminale non subiscono variazioni clinicamente significative.

È possibile un aumento di uno o più parametri degli esami epatici. Queste alterazioni possono essere transitorie, rimanere stabili o progredire se il trattamento continua. Negli studi clinici controllati, meno dell'1% dei pazienti ha mostrato un aumento delle transaminasi alaninaminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (oltre tre volte il valore normale). Inoltre, sono state riportate rare segnalazioni di gravi reazioni epatiche, inclusa ittero, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, in alcuni casi letali. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o con anamnesi di malattie epatiche. Se compaiono sintomi clinici indicativi di alterazione della funzionalità epatica o manifestazioni sistemiche evidenti, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi).

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe e angioedema) possono verificarsi sia in pazienti con precedente sensibilità nota all'acido acetilsalicilico, ad altri FANS, compreso il ketorolac, sia in soggetti senza precedenti reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni sono possibili in persone con angioedema, reazioni broncospastiche in anamnesi (ad esempio asma) o polipi nasali. Reazioni anafilattoidi come l'anafilassi possono avere esito fatale. Pertanto, il medicinale è controindicato in pazienti con asma in anamnesi, con sindrome di polipi nasali completa o parziale, edema o broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto sulla fertilità.

Come altri inibitori della sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, il ketorolac può avere effetti negativi sulla fertilità. Il medicinale non è raccomandato per le donne che intendono concepire. Le donne con problemi di fertilità o in valutazione per sterilità devono interrompere il trattamento con il medicinale.

Interazioni con altri medicinali.

È necessario usare cautela nell'uso concomitante del medicinale con metotrexato, poiché il ketorolac riduce il clearance renale del metotrexato, aumentandone così la tossicità.

Abuso e dipendenza.

Il ketorolac non causa dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza dopo l'interruzione improvvisa della somministrazione endovenosa di ketorolac.

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose.

1 ml di soluzione medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Periodo di gravidanza.

A causa dell'effetto dimostrato dei FANS sul sistema cardiovascolare del feto (precoce chiusura del dotto arterioso), il medicinale è controindicato durante la gravidanza, il travaglio e il parto.

Non è stata confermata la sicurezza dell'uso di ketorolac in donne in gravidanza. Negli studi su ratti e conigli, con dosi tossiche per la madre, non è stata osservata teratogenicità. Nei ratti si è verificato un prolungamento della gestazione e/o ritardo del parto. Sono state segnalate anomalie congenite in seguito all'uso di FANS nell'uomo, ma la loro frequenza è bassa e non si osserva una tendenza evidente.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione e del feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata del trattamento. Negli esperimenti sugli animali, l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato a perdite pre- e post-impianto e alla morte dell'embrione e del feto. Inoltre, sono stati riportati aumenti di malformazioni congenite, inclusi difetti cardiaci, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi.

Oligoidramnios/insufficienza renale nel neonato.

L'uso di FANS a partire dalla 20ª settimana di gravidanza è stato associato a casi di alterazione della funzionalità renale nel feto, che porta a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nel neonato. Questi effetti indesiderati si manifestano mediamente dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, sebbene raramente siano stati riportati casi di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio del trattamento con FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile con l'interruzione del trattamento. Le complicanze di un prolungato oligoidramnios possono includere contratture articolari e ritardo della maturazione polmonare. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale nel neonato che hanno richiesto procedure invasive come trasfusione scambio o dialisi.

Inoltre, sono state riportate stenosi del dotto arterioso dopo trattamento nel II trimestre di gravidanza, nella maggior parte dei casi reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Durante la gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono favorire lo sviluppo di tali disturbi nel feto:

• tossicità cardio-polmonare (restringimento prematuro/chiusura del dotto arterioso aperto e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale, che può evolvere in insufficienza renale con oligoidramnios (vedi sopra);

nella madre e nel neonato verso la fine della gravidanza possono verificarsi:

• aumento del tempo di sanguinamento, poiché l'effetto antiaggregante può manifestarsi anche con dosi basse;
• inibizione della contrattilità uterina, che può portare a travaglio prolungato o ritardato.

Circa il 10% del ketorolac attraversa la placenta.

Travaglio e parto.

L'uso del medicinale è controindicato durante il travaglio e il parto, poiché l'effetto inibitorio sulla sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia.

È aumentata la probabilità di emorragia sia nella madre che nel neonato.

Periodo di allattamento.

È stato dimostrato che ketorolac e i suoi metaboliti passano al feto e nel latte in animali. Ketorolac è stato rilevato nel latte materno umano a basse concentrazioni; pertanto, il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Durante l'uso di ketorolac, in alcuni pazienti possono manifestarsi capogiri, sonnolenza, affaticamento, disturbi visivi, cefalea, vertigini, insonnia o depressione. In caso di comparsa di tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli a motore né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo.

La somministrazione endovenosa in bolo deve durare almeno 15 secondi.

Il medicinale non deve essere utilizzato per somministrazione epidurale o spinale.

Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa, l'effetto analgesico si manifesta approssimativamente dopo 30 minuti e il massimo effetto analgesico si raggiunge dopo 1-2 ore. In generale, la durata media dell'analgesia è di 4-6 ore. La dose deve essere aggiustata in base al grado di gravità del dolore e alla risposta del paziente al trattamento.

La somministrazione intramuscolare ripetuta di dosi multiple giornaliere di ketorolac non deve durare più di 2 giorni, poiché con l'uso prolungato aumenta il rischio di reazioni avverse. L'esperienza con l'uso prolungato è limitata, poiché la maggior parte dei pazienti viene in genere passata alla terapia orale o non necessita più di analgesici.

Il rischio di reazioni avverse può essere minimizzato utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi (vedere la sezione «Speciali avvertenze nell'uso»).

Dosaggio.

Adulti.

La dose iniziale raccomandata di ketorolac è di 10 mg, seguita da somministrazioni di 10-30 mg ogni 4-6 ore (se necessario). Nel periodo postoperatorio iniziale, il ketorolac può essere somministrato ogni 2 ore se necessario.

Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose totale giornaliera non deve superare i 90 mg nei pazienti giovani, 60 mg nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. La durata massima del trattamento non deve superare i 2 giorni.

Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg, la dose deve essere ridotta.

È possibile l'uso concomitante di analgesici oppioidi (morfina, petidina) per ottenere un effetto analgesico ottimale nel periodo postoperatorio precoce, quando il dolore è più acuto. Il ketorolac non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o l'effetto sedativo dei farmaci oppioidi. Quando utilizzato in combinazione con somministrazione intramuscolare/endovenosa di ketorolac, la dose giornaliera di oppioide è generalmente inferiore alla dose abituale. Tuttavia, occorre tenere in considerazione gli effetti collaterali degli oppioidi, specialmente in caso di intervento chirurgico.

Per i pazienti che ricevono ketorolac per via parenterale e che vengono passati alla somministrazione orale di ketorolac trometamolo (compresse), la dose giornaliera totale combinata non deve superare i 90 mg (60 mg per pazienti anziani, pazienti con alterata funzionalità renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg). Nel giorno in cui si cambia la forma farmaceutica, la dose del componente orale non deve superare i 40 mg. I pazienti devono essere passati alla forma orale il più rapidamente possibile.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, il rischio di conseguenze gravi da reazioni avverse è aumentato. Se l'uso di FANS è considerato necessario, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Durante il trattamento con FANS, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sanguinamenti gastrointestinali. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg.

Pazienti con alterata funzionalità renale.

Il medicinale è controindicato in caso di compromissione renale di grado moderato o grave. In caso di alterazioni meno gravi, è necessario ridurre il dosaggio (non superiore a 60 mg/giorno per via endovenosa o intramuscolare).

Bambini.

Sicurezza ed efficacia dell'uso di ketorolac non sono state stabilite. Il medicinale è controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Uno svradosaggio singolo di ketorolac ha causato dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva, alterazione della funzionalità renale, che sono regrediti dopo l'interruzione del ketorolac.

Può verificarsi sanguinamento gastrointestinale.

Dopo somministrazione di FANS possono manifestarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma, sebbene tali sintomi siano rari.

Inoltre, possono verificarsi cefalea, dolore epigastrico, disorientamento, eccitazione, sonnolenza, capogiri, vertigini, acufeni e perdita di coscienza, nonché diarrea rara o occasionali convulsioni.

Sono state riportate reazioni anafilattoidi dopo assunzione di dosi terapeutiche di FANS, che possono verificarsi anche in caso di sovradosaggio.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio, si deve effettuare una terapia sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. La dialisi non determina una significativa eliminazione del ketorolac dal sangue a causa dell'elevato legame alle proteine.

Si deve garantire un adeguato diuresi. È inoltre necessario monitorare la funzionalità epatica e renale; il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 4 ore dopo la somministrazione di una quantità tossica di ketorolac. In caso di convulsioni ricorrenti o prolungate, si deve somministrare diazepam. Potrebbero essere necessarie anche altre misure terapeutiche in base alle condizioni cliniche del paziente.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni:

meningite asettica (in particolare in pazienti con malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico, malattia mista del tessuto connettivo con sintomi quali rigidità della nuca, cefalea, nausea, vomito, febbre, disorientamento (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Ematologico e sistema linfatico:

trombocitopenia, porpora, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica.

Sistema immunitario:

reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi (potenzialmente letale) o reazioni anafilattoidi, broncospasmo, vampate di calore, eruzioni cutanee, ipotensione, edema della laringe.

Metabolismo e nutrizione:

anoressia, iperkaliemia, iponatriemia.

Psichiatrici:

pensiero patologico, depressione, insonnia, ansia, nervosismo, reazioni psicotiche, sogni insoliti, allucinazioni, euforia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione, confusione mentale, eccitazione.

Sistema nervoso:

cefalea, vertigini, convulsioni, parestesie, ipercinesia, alterazioni del gusto.

Organi della vista:

disturbi visivi, percezione visiva alterata, neurite ottica.

Organi dell’udito:

acufene, perdita dell’udito, vertigini.

Renali e sistema urinario:

insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica, ritenzione urinaria, oliguria, sindrome emolitico-uremica, dolore laterale (con/senza ematuria + azotemia).

L’uso di ketorolac (anche dopo una singola dose endovenosa), come di altri farmaci che inibiscono la sintesi di prostaglandine nei reni, può causare segni di insufficienza renale, non limitati all’aumento dei livelli ematici di creatinina e potassio.

Cardiovascolari:

palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca.

Sistema vascolare:

ipertensione, ipotensione, ematomi, vampate di calore, pallore, emorragia postoperatoria da ferita.

Secondo i risultati di studi clinici ed epidemiologici, l’uso di coxib e di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate) è associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto miocardico o ictus). Sebbene con ketorolac non sia stato osservato un aumento della frequenza di eventi trombotici come l’infarto miocardico, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio.

Apparato gastrointestinale:

le reazioni avverse gastrointestinali sono le più comuni. Possibili ulcere peptiche, perforazione ulcerosa, emorragia gastrointestinale, talvolta con esito fatale (in particolare negli anziani) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), nausea, vomito, dispepsia, sensazione di disagio addominale, dolore addominale, melena, vomito di sangue, diarrea, secchezza orale, meteorismo, pancreatite, sensazione di pienezza gastrica, esofagite, eruttazione, peggioramento di colite e morbo di Crohn (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), gastrite, stomatite ulcerosa, stomatite, ulcera gastrointestinale, emorragia rettale.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

infertilità femminile.

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

asma bronchiale, edema polmonare, dispnea. Inoltre, si osserva emorragia nasale.

Sistema epatobiliare:

epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica, epatomegalia.

Pelle e tessuto sottocutaneo:

prurito, porpora, dermatite esfoliativa, fotosensibilizzazione, eruzioni cutanee (inclusi maculo-papulose), eritema multiforme, orticaria, angioedema, sudorazione, reazioni bollose, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) (molto raramente).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

mialgia, disturbi funzionali.

Generalità e reazioni nel sito di somministrazione:

forte sete, astenia, edemi, reazioni e dolore nel sito di iniezione, febbre, dolore toracico.

Esami di laboratorio:

prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia, alterazioni delle prove di funzionalità epatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato nella stessa soluzione con solfato di morfina, cloridrato di petidina, prometazina e idrossizina a causa della formazione di un precipitato.

Compatibile con soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5%, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer con lattato o plasmalite.

La compatibilità di ketorolac con altri farmaci non è nota.

Confezione.

1 ml di soluzione in una fiala di vetro di colore marrone, 5 fiale in una confezione blister, 1 confezione blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TİC. A.Ş. /
WORLD MEDICINE II.AC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

OPZC, quartiere G.O.Pasa, 6ª strada, n. 30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turchia /
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Richiedente.

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «WORLD MEDICINE», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.