Медакса

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕДАКСА (MEDAXA)

Состав:

действующее вещество: оксалоплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалоплатина;

10 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг оксалоплатина;

20 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 100 мг оксалоплатина;

40 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 200 мг оксалоплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалоплатин.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Оксалиплатин — противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является единственным энантиомером (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN,kN’] [этандиоато(2-)-kО1,kО2] платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели рака толстой кишки человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие как in vitro, так и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри- и межнитевых поперечных сшивок. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой (5-ФУ/ФК) у пациентов с метастатическим раком толстой кишки была продемонстрирована в ходе трех клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получал только 5-фторурацил/фолиниевую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N = 210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210);

− в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и не ответивших на него. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), только оксалиплатин (N = 275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и не ответивших на него, которым проводилась терапия комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57).

Два рандомизированных клинических исследования — EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием ранее леченных пациентов — продемонстрировали более высокую частоту ответа и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (ВБП) / время до прогрессирования заболевания (ЧДП) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В исследовании EFC4584 с участием ранее леченных и не ответивших на лечение пациентов медиана общего выживания (ОВ) при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* НЗ — не применяется.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ЧДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* НЗ — не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости (ОВ) схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* НЗ — не применяется.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ/ФК, по сравнению с группой, получавшей лечение только 5-ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 %, р = 0,0033).

У пациентов, которые ранее не получали лечения (EFC2962), статистически значимых различий между двумя группами по показателям качества жизни не наблюдалось. Однако показатели качества жизни, характеризующие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе, а по таким показателям, как тошнота и рвота, — хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин.

При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов [899 пациентов со II стадией заболевания (стадия B2 по классификации Дьюка) и 1347 пациентов с III стадией заболевания (стадия C по классификации Дьюка)] были рандомизированы в группы для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) или лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя безрецидивная выживаемость (анализ ИТТ-наблюдение)* для всей популяции пациентов

* Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после окончания терапии).

Исследование продемонстрировало общую статистически значимую преимущество комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2) в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания.

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ по намерению лечить)* в зависимости от стадии болезни

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (анализ ITT)

На момент проведения анализа 3-летней безрецидивной выживаемости, являвшейся первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов оставались живыми в группе лечения FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (отношение рисков — 0,90).

Цифровые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (стадия B2 по классификации Дьюка) (отношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (стадия C по классификации Дьюка) (отношение рисков — 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Педиатрическая популяция

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Всего лечение получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в обоих исследованиях II фазы был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных соединений не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели

Средние значения AUC0–48 и Cmax определяли на 3-м курсе (85 мг/м2) или на 5-м курсе (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса определяли на 1-м курсе. Значения Cmax, AUC, AUC0–48, Vss и клиренса определяли путём некомпартментного анализа. Значения t1/2α, t1/2β и t1/2Y определяли путём компартментного анализа (объединённые 1–3 курсы).

Распределение

В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины остаётся в системном кровообращении, остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что период полувыведения этих матриц близок к естественному циклу эритроцитов и сывороточного альбумина. При применении как 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели, кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдалось, равновесие достигалось в этой матрице уже в ходе первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом существенно не различаются.

Биотрансформация

Предполагается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и нет доказательств опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровообращении обнаруживались отдельные цитотоксичные метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Выведение

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню примерно 54 % от общей дозы выводится с мочой и менее 3 % — с калом.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое снижение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч, а также статистически значимое снижение объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточной мере не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (КК [клиренс креатинина] > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с лёгкой (КК 50–80 мл/мин, N = 13) и средней степенью (КК 30–49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные в ходе цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности: точечная оценка (90 % ДИ) рассчитанного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составлял 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) соответственно у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс платины в УФП снизился на 26 % при лёгкой, на 57 % при средней и на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП снизился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при средней и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и их необходимо обязательно учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Доклинические данные безопасности

Органы-мишени, выявленные у доклинических видов (мыши, крысы, собаки и обезьяны) в исследованиях однократного и многократного введения доз, включали костный мозг, желудочно-кишечный тракт, почки, яички, нервную систему и сердце. Токсичность по отношению к органам-мишеням, наблюдавшаяся у животных, схожа с токсичностью других лекарственных средств, содержащих платину, и цитотоксических лекарственных средств, вызывающих повреждение ДНК, применяемых для лечения рака у человека, за исключением влияния на сердце. Влияние на сердце наблюдалось только у собак и включало электропизиологические нарушения с летальной фибрилляцией желудочков. Кардиотоксичность считается специфичной для собаки не только потому, что она наблюдалась исключительно у собак, но и потому, что дозы, подобные тем, которые вызывают летальную кардиотоксичность у собак (150 мг/м²), хорошо переносились людьми. Доклинические исследования с использованием сенсорных нейронов крыс свидетельствуют о том, что острые нейросенсорные симптомы, связанные с оксалиплатином, могут включать взаимодействие с напряжением-зависимыми Na+-каналами.

Оксалиплатин проявляет мутагенное и кластогенное действие в тест-системах на млекопитающих и вызывает эмбриофетальную токсичность у крыс. Вероятно, что оксалиплатин является канцерогеном, однако исследования канцерогенности не проводились.

Клинические характеристики

Показания. Лекарственное средство Медакса применять в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК):

• для адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;
• для лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания. Лекарственное средство Медакса противопоказано пациентам:

• с анамнезом повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства;
• в период грудного вскармливания;
• с миелосупрессией до начала первого курса лечения, о чём свидетельствует исходный уровень нейтрофилов < 2 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 100 × 10⁹/л;
• с периферической сенсорной нейропатией с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Особые меры безопасности

Как и при работе с другими потенциально токсичными веществами, при использовании и приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать осторожность.

Работа с этим цитостатическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех профилактических мер, обеспечивающих защиту работника и окружающих его лиц.

Приготовление растворов для инъекций цитостатических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с особенностями применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, в первую очередь, персонала, работающего с этими препаратами. Должно быть предусмотрено специально отведённое место для подготовительных операций. В этом месте запрещено курить, принимать пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с выделениями и рвотными массами больного.

Беременным женщинам не следует работать с цитостатическими препаратами.

С любой повреждённой упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих предостережений и считать её загрязнёнными отходами. Загрязнённые отходы необходимо сжигать в прочных герметичных контейнерах с соответствующей маркировкой.

При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на кожу её следует немедленно тщательно промыть водой.

При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Все остатки лекарственного средства, а также все предметы, использованные для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитостатических отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м² непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменений фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут быть связаны с развитием рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность.

Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живыми или живыми ослабленными (аттенуированными) вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного онколога.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение с целью выявления побочных реакций и коррекции дозы в зависимости от уровня токсичности.

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Имеются сообщения о случаях перекрёстных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летальным исходом.

При экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при его применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного. Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая ларингеальная/глоточная дизестезия, следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить возникновение такой дизестезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии) коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

− если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатический режим) или до 75 мг/м² (адъювантный режим);

− если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатический режим) или до 75 мг/м² (адъювантный режим);

− если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ, также известного как синдром обратимой задней энцефалопатии) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ — это редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро прогрессирующее и способное сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью.

Тяжёлый понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение.

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л или количество тромбоцитов <50×10⁹/л) начало следующего курса откладывают до достижения допустимых уровней гематологических показателей. Перед началом терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом следует проводить развёрнутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными к соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжёлой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом. При возникновении любого из этих явлений применение оксалиплатина следует прекратить.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения соответствующего лечения этих симптомов.

При развитии мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить до уменьшения проявлений мукозита/стоматита и достижения I степени тяжести или ниже и/или до достижения количества нейтрофилов >1,5×10⁹/л. При комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без неё) в связи с токсичностью 5-фторурацила, как правило, рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1×10⁹/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела неизвестного происхождения без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов <1,0×10⁹/л), отдельном повышении температуры тела >38,3 °C или стойком повышении температуры тела >38 °C более чем на 1 час, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50×10⁹/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина с 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатический режим) или до 75 мг/м² (адъювантный режим).

Лёгочные проявления. При возникновении респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или лёгочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза лёгких путём проведения дополнительных обследований лёгких.

Расстройства со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не установлена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, такие как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровней билирубина, креатинина, мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требовать проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение. За пациентами с состояниями, ассоциированными с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и т.д., необходимо особо тщательное наблюдение.

Удлинение интервала QT повышает риск возникновения желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход. Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. При возникновении боли в мышцах и отёка мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциированных с возникновением рабдомиолиза, показан особенно тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо прекратить применение оксалиплатина и начать соответствующее лечение.

Печеночные проявления. При нарушениях функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием лекарственного средства.

Другие предупреждения. При введении оксалиплатина интраперитонеальным путём (что не является рекомендованным путём введения) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Иммунносупрессивное действие / повышенная восприимчивость к инфекциям

Введение живых или ослабленных живых вакцин пациентам со сниженным иммунитетом вследствие применения химиотерапевтических средств может привести к серьёзным или летальным инфекциям.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. На данный момент отсутствуют данные о безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы. Применение оксалиплатина можно рассматривать только после надлежащей оценки риска для плода и с согласия пациента.

Фертильность / контрацепция у женщин и мужчин. Оксалиплатин может отрицательно влиять на фертильность. В доклинических исследованиях были выявлены генотоксические эффекты оксалиплатина.

Мужчинам рекомендуется применять надёжные средства контрацепции в течение всего периода приёма оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 9 месяцев после окончания лечения.

Грудное вскармливание. Неизвестно, экскретируется ли оксалиплатин или его метаболиты в грудное молоко человека. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Также на способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, включая временную потерю зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено только для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м² поверхности тела внутривенно каждые две недели в течение 12 курсов (общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина для лечения метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² поверхности тела внутривенно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить перед фторопиримидинами, например перед введением 5-фторурацила (5-ФУ).

Оксалиплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует максимальной концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м².

Оксалиплатин, как правило, вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила.

Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила.

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Применение оксалиплатина противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м².

Печеночная недостаточность. В ходе фазы I исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушениями функции печени, существовавшими ранее.

В ходе клинических исследований специальная коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не проводилась.

Пациенты пожилого возраста. При применении оксалиплатина в виде монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте старше 65 лет не наблюдалось увеличения токсичности. Таким образом, специальная коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Способ применения

Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-фторурацила. При образовании гематомы в месте инъекции введение лекарственного средства необходимо немедленно прекратить.

Особые предостережения

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует использовать только рекомендованный растворитель — 5 % раствор глюкозы.

При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать правила безопасности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Работа с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и окружающих.

Особые предостережения при введении

• НЕ использовать инъекционное оборудование, содержащее алюминий.
• НЕ вводить лекарственное средство неразведенным.
• В качестве растворителя следует использовать только 5 % инфузионный раствор глюкозы. НЕ разводить для инфузии хлоридом натрия или растворами, содержащими хлорид.
• НЕ смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном пакете и не вводить одновременно с помощью одной инфузионной линии.
• НЕ смешивать с щелочными препаратами или растворами, в частности с 5-фторурацилом, препаратами фолиевой кислоты, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и солями трометамола других веществ. Щелочные препараты или растворы негативно повлияют на стабильность оксалиплатина.

Применение с фолиниевой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом)

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м² в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиниевой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиниевая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Ее следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не использовать для этого щелочные растворы или хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Применение с 5-фторурацилом

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например перед введением 5-фторурацила.

После введения оксалиплатина инфузионную систему необходимо промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

За дополнительной информацией относительно препаратов, которые можно комбинировать с оксалиплатином, обращайтесь к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением следует проводить визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Флакон с лекарственным средством предназначен только для одноразового использования. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией

Набрать из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и развести в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. Вводить в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 6 часов при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не был введен сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизованных условиях.

Перед применением раствора следует провести его визуальный контроль. Применять только прозрачные растворы без механических включений.

НИКОГДА не использовать для разведения раствор хлорида натрия или растворы, содержащие хлориды.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий проверялась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия

Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация

Любые остатки лекарственного средства и все предметы, которые использовались для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

Дети. Лекарственное средство предназначено для применения только взрослым. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в виде монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена.

Передозировка. Антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Следует проводить гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и кумулятивная сенсорная периферическая нейропатия). В целом указанные побочные эффекты наблюдались чаще и характеризовались более тяжелым течением при сочетании оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

Побочные реакции, приведённые в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований при метастатическом и адъювантном лечении (в которых участвовали соответственно 416 и 1108 пациентов в группах лечения оксалиплатином + 5-ФУ/ФК), а также во время постмаркетингового применения.

Частота побочных эффектов определяется по следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (>1/10 000), неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 7

* Подробно см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

** См. раздел «Особенности применения».

*** Микроангиопатическая гемолитическая анемия, ассоциированная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), или гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса (см. раздел «Особенности применения»).

• Часто наблюдалась септическая нейтропения, в том числе со смертельным исходом.

++ Очень часто наблюдались аллергия / аллергические реакции, возникавшие преимущественно во время инфузии и иногда завершавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит и ринит. Сообщалось о случаях анафилактических реакций, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок, а также анафилактоидных реакций. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, возникавших через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдалось повышение температуры тела, озноб (дрожь), как инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии

Таблица 8

Заболеваемость у пациентов (%)

Послепродажный опыт (частота неизвестна): септический шок, в том числе со смертельным исходом.

Заболевания системы крови и лимфатической системы

Таблица 9

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Редко (>1/10 000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): гемолитико-уремический синдром; аутоиммунная панцитопения; панцитопения; вторичный лейкоз.

Расстройства со стороны иммунной системы

Таблица 10

Частота аллергических реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Расстройства со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в основном в виде сенсорных периферических нейропатий, характеризующихся дизестезией и/или парестезией конечностей, сопровождающихся или не сопровождающихся судорогами, часто спровоцированными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, увеличивается с ростом количества курсов терапии. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходимо скорректировать дозу или даже прекратить лечение. Такое функциональное нарушение, как трудность выполнения точных движений, может быть следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м² (т.е. 10 курсов) составляет приблизительно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м² (т.е. 12 курсов) — приблизительно 20 %. В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения. Через шесть месяцев после окончания адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в лёгкой форме. Через 3 года и более у около 3 % пациентов выявлялась либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось о острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы возникают в течение нескольких часов после введения препарата, часто вследствие действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявлений которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / ощущением удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией), или ларингоспазма, или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезают, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в последующих курсах способствует снижению частоты проявлений этого синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, ощущение сжатия в горле или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, возможно поражение черепных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, охриплости, которую иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушения поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, возникали во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения.

Расстройства со стороны сердца

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): удлинение интервала QT, которое может привести к возникновению желудочковых аритмий, в частности к полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Желудочно-кишечные расстройства

Таблица 11

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалаплатина с 5-фторурацилом. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ишемия кишечника, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть смертельными (см. раздел «Особенности применения»).

Заболевания гепатобилиарной системы

Очень редко (≤ 1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, также известный как окклюзионный печеночный синдром, или связанные с ним патологические изменения, включая пелиоз печени, узловую регенераторную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Опыт после выхода на рынок (частота неизвестна): очаговая узловая гиперплазия.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): лейкоцитокластический васкулит.

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): рабдомиолиз, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Заболевания почек и мочевыделительной системы

Очень редко (≤ 1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Срок годности. 3 года.

После разведения в 5 % глюкозе продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 48 часов при температуре от +2 °C до +8 °C и в течение 6 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия его хранения, которые, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Разведенный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе или системе для инфузий. Оксалаплатин можно вводить одновременно с фолиевой кислотой по Y-линии.

НЕ СМЕШИВАТЬ с щелочными препаратами или растворами, включая 5-фторурацил, препараты фолиевой кислоты, содержащие трометамол как вспомогательное вещество, и соли трометамола других веществ. Щелочные препараты или растворы негативно влияют на стабильность оксалаплатина.

НЕ РАЗВОДИТЬ солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды кальция, калия и натрия).

НЕ СМЕШИВАТЬ с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе внутривенного введения (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно одновременного введения с фолиевой кислотой).

НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка. По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг), или 40 мл (200 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Медак Гезельшафт фюр клинише Шпецциальпрепарате мбХ, Германия

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Театерштрассе, 6 , 22880, Ведель, Германия.