Medaxa

ULOTKA DOŁĄCZONA DO OPAKOWANIA LEKU MEDAXA (MEDAXA)

Skład:

substancja czynna: oksaliplatyna;

1 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań do infuzji zawiera 5 mg oksaliplatyny;

10 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań do infuzji zawiera 50 mg oksaliplatyny;

20 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań do infuzji zawiera 100 mg oksaliplatyny;

40 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań do infuzji zawiera 200 mg oksaliplatyny;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do wstrzykiwań do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny. Oksaliplatyna.

Kod ATC L01XA03.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania. Oksaliplatyna to lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz grupą oksalatową. Oksaliplatyna jest jedynym enancjomerem (SP-4-2)-[(1R,2R)-cykloheksan-1,2-diamino-kN,kN’][etandionianu(2-)-kO1,kO2] platyny. Oksaliplatyna wykazuje szeroki zakres cytotoksyczności in vitro oraz aktywności przeciwnowotworowej in vivo w różnych modelach układów nowotworowych, w tym w modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksaliplatyna wykazuje również aktywność in vitro i in vivo w różnych modelach guzów opornych na cisplatynę. W połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) obserwowano działanie cytotoksyczne o charakterze synergii zarówno in vitro, jak i in vivo.

Badania mechanizmu działania, choć jeszcze niedostatecznie poznane, wskazują, że pochodne wodne powstające w wyniku biotransformacji oksaliplatyny oddziałują z DNA poprzez tworzenie wewnątrz- i międzyniciowych wiązań poprzecznych. W ten sposób zaburzany jest synteza DNA, co prowadzi do skutku cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność oksaliplatyny (85 mg/m² co 2 tygodnie) w połączeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/KF) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego została wykazana w trzech badaniach klinicznych:

− w ramach badania EF32962 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) terapii pierwszego wyboru, w którym 420 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: grupy otrzymującej wyłącznie 5-fluorouracyl / kwas folinowy (5-FU/KF) (LV5FU2, N = 210) oraz grupy otrzymującej kombinację oksaliplatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 210);

− w ramach badania EF4584 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) z udziałem 821 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w postaci kombinacji irynotekanu (CPT-11) i 5-FU/KF i byli wobec niego oporni. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup: wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N = 275), wyłącznie oksaliplatyna (N = 275) oraz kombinacja oksaliplatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 271);

− w ramach badania EF2964 przeprowadzono badanie (faza II) bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe wyłącznie w postaci 5-FU/KF i byli wobec niego oporni, w którym otrzymywali terapię kombinacją oksaliplatyna i 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 57).

Dwa randomizowane badania kliniczne, EF2962 z udziałem pacjentów otrzymujących leczenie pierwszej linii oraz EF4584 z udziałem pacjentów po wcześniejszej terapii, wykazały wyższy odsetek odpowiedzi terapeutycznej oraz dłuższe przeżycie bez postępu choroby (PFS) / czas do postępu choroby (TTP) w porównaniu z monoterapią 5-FU/KF.

W badaniu EF4584 z udziałem pacjentów po wcześniejszym leczeniu i opornych na nie, mediana całkowitego przeżycia (OS) w grupie otrzymującej kombinację oksaliplatyny i 5-FU/KF nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej.

Tabela 1

Częstość występowania odpowiedzi terapeutycznej przy stosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NZ — nie stosuje się.

Tabela 2

Mediana przeżycia bez postępu choroby (PFS) / mediana czasu do progresji (TTP): schemat FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NZ — nie stosuje się.

Tabela 3

Mediana ogólnego przeżycia (OP) schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NZ — nie stosuje się.

Wśród pacjentów z objawami choroby na początku badania, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe (EFU4584), istotnie pozytywna dynamika objawów była obserwowana częściej w grupie otrzymującej oksaliplatynę w połączeniu z 5-FU/CF, w porównaniu z grupą otrzymującą tylko 5-FU/CF (27,7% vs 14,6%; p = 0,0033).

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia (EFU2962), nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między dwiema grupami pod względem żadnego z parametrów jakości życia. Jednak parametry jakości życia określające ogólny stan zdrowia oraz obecność lub brak bólu były ogólnie lepsze w grupie kontrolnej, natomiast gorsze u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę pod względem objawów nudności i wymiotów.

W ramach leczenia adiuwantowego w badaniu porównawczym fazy III MOSAIC (EFU3313) 2246 pacjentów [899 pacjentów ze stadiem II choroby (stadium B2 wg klasyfikacji Dukes) oraz 1347 pacjentów ze stadium III choroby (stadium C wg klasyfikacji Dukes)] zostało losowo przydzielonych do grup w celu wykonania pełnej resekcji pierwotnego guza nowotworu jelita grubego oraz dalszego leczenia 5-FU/CF (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) lub leczenia kombinacją oksaliplatyny i 5-FU/CF (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabela 4

EFU3313: 3-letnie przeżycie bez nawrotu choroby (analiza ITT)* w całej populacji pacjentów

* Mediana dalszego obserwowania po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata po zakończeniu terapii).

Badanie wykazało ogólną istotną przewagę trzyletniego przeżycia wolnego od nawrotu choroby dla terapii skojarzonej oksaliplatyną i 5-FU/FK (FOLFOX4) w porównaniu z terapią 5-FU/FK (LV5FU2).

Tabela 5

EFC3313: Trzyletnie przeżycie wolne od nawrotu choroby (analiza ITT)* w zależności od stadium choroby

* Mediana dalszego obserwowania po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszyscy pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 3 lata od zakończenia terapii).

Przeżycie ogólne (analiza ITT)

W czasie analizy przeżycia bez nawrotu choroby po 3 latach, która była pierwotnym punktem końcowym badania MOSAIC, 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w grupie leczonej schematem FOLFOX4, w porównaniu do 83,8% pacjentów w grupie leczonej schematem LV5FU2. Oznaczało to ogólne zmniejszenie ryzyka śmierci o 10% na korzyść FOLFOX4, co nie osiągnęło istotności statystycznej (stosunek ryzyka — 0,90).

Wartości liczbowe wynosiły odpowiednio 92,2% i 92,4% w podgrupie pacjentów z chorobą w II stadium (B2 według klasyfikacji Dukesa) (stosunek ryzyka = 1,01) oraz 80,4% i 78,1% w podgrupie pacjentów z chorobą w III stadium (C według klasyfikacji Dukesa) dla schematów leczenia FOLFOX4 i LV5FU2.

Populacja pediatryczna

Monoterapia oksaliplatyną była oceniana u dzieci w ramach dwóch badań fazy I (69 pacjentów) i dwóch badań fazy II (166 pacjentów). Łącznie leczenie otrzymało 235 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z nowotworami litymi. Skuteczność monoterapii oksaliplataną u leczonych dzieci nie została potwierdzona. Rekrutacja w obu badaniach fazy II została zakończona z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej ze strony guzów.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka poszczególnych czynnych związków nie została określona. Farmakokinetyka platyny w ultrafiltracie, reprezentowanej mieszaniną wszystkich wolnych, czynnych i nieczynnych cząsteczek platyny w osoczu krwi, po 2-godzinnym wlewie oksaliplatyny w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie przez 1–5 cykli oraz oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie przez 1–3 cykle, przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Streszczenie wyników oceny parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie osocza krwi po wielokrotnym podawaniu oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie

Średnie wartości AUC0–48 i Cmax określono w 3 cyklu (85 mg/m2) lub w 5 cyklu (130 mg/m2).

Średnie wartości AUC, Vss i klirensu określono w 1 cyklu. Wartości Cmax, AUC, AUC0–48, Vss i klirensu wyznaczano metodą analizy niekompartmentalnej. Wartości t1/2α, t1/2β i t1/2Y określono metodą analizy compartmentalnej (łącznie cykle 1–3).

Rozkład

Na końcu 2-godzinnej infuzji 15 % podanej platyny znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym, pozostałe 85 % szybko rozkłada się w tkankach lub wydala z moczem. Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza prowadzi do tego, że okres półtrwania tych macierzy jest zbliżony do naturalnego cyklu życia erytrocytów i albumin surowicy. Nie obserwowano kumulacji leku w ultrafiltracie osocza krwi przy stosowaniu dawki 85 mg/m2 co 2 tygodnie oraz 130 mg/m2 co 3 tygodnie, stan równowagi osiągany był w tej macierzy już w pierwszym cyklu leczenia. Wartości u różnych pacjentów oraz u tego samego pacjenta ogólnie różnią się nieznacznie.

Biotransformacja

Przyjmuje się, że biotransformacja in vitro jest wynikiem rozpadu nieenzymatycznego i nie ma dowodów na metabolizm pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH) pośredniczony przez cytochrom P450. Oksalipłatin ulega znacznej biotransformacji i nie występuje w niezmienionej formie w ultrafiltracie osocza krwi na końcu 2-godzinnej infuzji. Później w krążeniu ogólnoustrojowym wykrywano poszczególne cytotoksyczne metabolity, w tym pochodne monochloro-, dichloro- i diakwoplatyny DACH, obok niektórych nieaktywnych koniugatów.

Wydalanie

Platyna wydala się głównie z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Do 5 dnia około 54 % całkowitej dawki wydala się z moczem, a mniej niż 3 % — z kałem.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/h do 9,95 ± 1,91 l/h, wraz ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości rozkładu z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiej niewydolności nerek na klirens platyny nie został wystarczająco oceniony.

Wpływ niewydolności nerek na rozkład oksalipłatinu badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek. Oksalipłatin podawano w dawce 85 mg/m2 pacjentom z grupy kontrolnej z normalną funkcją nerek (CCr [klirens kreatyniny] > 80 ml/min, N = 12) i pacjentom z łagodnym (CCr 50–80 ml/min, N = 13) oraz umiarkowanym stopniem (CCr 30–49 ml/min, N = 11) niewydolności nerek, a także w dawce 65 mg/m2 pacjentom z ciężkim stopniem niewydolności nerek (CCr <30 ml/min, N = 5). Mediana ekspozycji na lek wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne w cyklu 1 uzyskano u odpowiednio 11, 13, 10 i 4 pacjentów. Obserwowano wzrost wartości AUC platyny w ultrafiltracie osocza (UFO) oraz zmniejszenie się klirensu ogólnego i nerkowego oraz Vss wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w małej grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek: punktowa ocena (90 % CI) obliczonego średniego stosunku w zależności od stanu funkcji nerek w porównaniu z normalną funkcją nerek dla AUC wynosiła 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) odpowiednio u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek.

Wydalanie oksalipłatinu istotnie koreluje z klirens kreatyniny. Ogólny klirens platyny w UFO wynosił 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) odpowiednio u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek. W ten sposób ogólny klirens platyny w UFO zmniejszył się o 26 % przy łagodnym, o 57 % przy umiarkowanym i o 79 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Nerkowy klirens platyny w UFO zmniejszył się u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek o 30 % przy łagodnym, o 65 % przy umiarkowanym i o 84 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Obserwowano wydłużenie betaokresu półtrwania platyny w UFO wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, głównie w grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek. Pomimo że liczba pacjentów z ciężką niewydolnością nerek była niewielka, dane te budzą zaniepokojenie u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek i należy je koniecznie wziąć pod uwagę przy przepisywaniu oksalipłatinu pacjentom z niewydolnością nerek (patrz punkty «Sposób stosowania i dawki», «Przeciwwskazania» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Organy docelowe zidentyfikowane w badaniach przedklinicznych (myszy, szczury, psy i małpy) po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dawek obejmowały szpik kostny, przewód pokarmowy, nerki, jądra, układ nerwowy i serce. Toksyczność organów docelowych obserwowana u zwierząt była podobna do toksyczności innych leków zawierających platynę oraz leków cytotoksycznych uszkadzających DNA stosowanych w leczeniu nowotworów u ludzi, z wyjątkiem wpływu na serce. Wpływ na serce obserwowano wyłącznie u psów i obejmował zaburzenia elektrofizjologiczne z letalną migotaniem komór. Toksyczność serca uważana jest za specyficzną dla psa nie tylko dlatego, że obserwowano ją wyłącznie u psów, ale także dlatego, że dawki podobne do tych, które powodują śmiertelną toksyczność serca u psów (150 mg/m²), były dobrze tolerowane przez ludzi. Badania przedkliniczne z zastosowaniem sensorycznych neuronów szczurów wskazują, że ostre objawy neurosensoryczne związane z oksalipłatinem mogą obejmować oddziaływanie na zależne od napięcia kanały Na+.

Oksalipłatin wykazuje działanie mutagenne i klastogenne w testach na ssakach i powoduje toksyczność embrionalno-płodową u szczurów. Prawdopodobnie oksalipłatin jest kancerogenem, jednak badań kancerogennego nie przeprowadzono.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania. Lek Medaxa stosować w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF):

• w leczeniu adiuwantowym raka jelita grubego w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Dukes’a) po całkowitym usunięciu pierwotnego nowotworu;
• w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Przeciwwskazania. Lek Medaxa jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z wywiadem podwyższonej wrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku;
• w okresie karmienia piersią;
• z mielosupresją przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia, co potwierdza początkowy poziom neutrofili < 2 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 100 × 10⁹/l;
• z obecnością neuropatii sensorycznej obwodowej z zaburzeniem czynnościowym przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Środki ostrożności

Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji, należy zachować ostrożność przy stosowaniu i przygotowywaniu roztworów oksaliplatyny.

Obieg z tym cytotoksycznym środkiem wymaga od personelu medycznego podjęcia wszystkich środków zapobiegawczych zapewniających ochronę pracownika i jego otoczenia.

Przygotowywanie roztworów do wstrzykiwań substancji cytotoksycznych powinno być wykonywane przez doświadczonego specjalistę, obeznanego z zasadami stosowania tych leków, z zachowaniem warunków gwarantujących ochronę środowiska, a przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Wymagane jest istnienie specjalnie wydzielonego miejsca do czynności przygotowawczych. W wydzielonym miejscu zabronione jest palenie, spożywanie posiłków lub napojów.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiednie materiały do pracy z lekiem, fartuchy medyczne z długimi rękawami, maski ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne nakrycia do stanowiska pracy, pojemniki i worki na odpady.

Szczególna ostrożność jest konieczna przy kontakcie z wydzielinami i treścią wymiotów chorego.

Kobietom w ciąży nie wolno pracować z lekami cytotoksycznymi.

Z uszkodzoną opakowaniem należy obchodzić się z zachowaniem tych ostrzeżeń i traktować ją jako zanieczyszczone odpady. Zanieczyszczone odpady należy spalać w odpornych, szczelnych pojemnikach z odpowiednim oznakowaniem.

W przypadku kontaktu stężonego oksaliplatyny lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą.

W przypadku kontaktu stężonego oksaliplatyny lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy je natychmiast dokładnie przemyć wodą.

Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty użyte do rozpuszczania i podawania oksaliplatyny należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą utylizacji odpadów cytotoksycznych, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi niszczenia odpadów toksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

U pacjentów, którzy otrzymali jednorazową dawkę oksaliplatyny 85 mg/m² bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmiany działania farmakologicznego 5-fluorouracylu.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksaliplatyny związanej z białkami osocza przez takie leki jak: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel oraz walepinian sodu.

W przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny z innymi lekami, które znane są z wydłużania odstępu QT, należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować odstęp QT (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny z innymi lekami, które mogą być związane z wystąpieniem rabdomiolizy, zaleca się zachowanie ostrożności.

Pacjentom otrzymującym oksaliplatynę należy unikać szczepień żywymi lub osłabionymi (atenuowanymi) szczepionkami (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych i pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa.

Naruszenia funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek należy dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych i dostosować dawkę w zależności od poziomu toksyczności.

Reakcje nadwrażliwościowe. Należy zapewnić szczególnie dokładne monitorowanie pacjentów, u których w wywiadzie występują objawy alergii na inne leki zawierające platynę. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podczas wlewu należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podawanie oksaliplatyny tym pacjentom jest przeciwwskazane. Zgłaszano przypadki reakcji krzyżowych ze wszystkimi związkami platyny, które czasem kończyły się śmiercią.

W przypadku ekstrawazacji leku należy natychmiast przerwać wlew i zastosować standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne. Należy dokładnie monitorować objawy neurotoksyczności oksaliplatyny, szczególnie przy stosowaniu w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną neurotoksycznością. Przed rozpoczęciem każdego wstrzyknięcia, a następnie okresowo po wstrzyknięciu, należy przeprowadzić badanie neurologiczne pacjenta. U pacjentów, u których podczas lub w ciągu kilku godzin po 2-godzinnym wlewie rozwija się ostra dysestezja gardła i krtani, następne podanie leku należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 6 godzinach. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dysestezji, należy poinformować pacjenta o konieczności unikania zimna oraz połykania świeżej/zimnej żywności i/lub napojów przez kilka godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (parestezje, dysestezje), dostosowanie dawki oksaliplatyny powinno opierać się na długości trwania i nasileniu tych objawów:

− jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 7 dni i są uciążliwe dla pacjenta, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 mg/m² do 65 mg/m² (tryb metastatyczny) lub do 75 mg/m² (tryb adiuwantowy);

− jeśli parestezje bez zaburzeń funkcjonalnych utrzymują się do następnego cyklu leczenia, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 mg/m² do 65 mg/m² (tryb metastatyczny) lub do 75 mg/m² (tryb adiuwantowy);

− jeśli parestezje z zaburzeniami funkcjonalnymi utrzymują się do następnego cyklu, leczenie oksaliplatyną należy przerwać;

− jeśli te objawy ustępują po przerwaniu leczenia oksaliplatyną, można rozważyć wznowienie terapii.

Należy poinformować pacjentów, że objawy sensorycznej neuropatii obwodowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Umiarkowane lokalizowane parestezje lub parestezje mogące zakłócać czynności funkcjonalne mogą występować przez ponad 3 lata po zakończeniu terapii adiuwantowej.

Zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej. Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT, znanej również jako zespół odwracalnej encefalopatii tylnej) u pacjentów leczonych oksaliplatyną w ramach skojarzonej chemioterapii. ZOLT to rzadkie, odwracalne, szybko postępujące schorzenie neurologiczne, które może towarzyszyć drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, dezorientacja, ślepotę oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne. Rozpoznanie ZOLT potwierdza się za pomocą metod wizualizacji mózgu, najlepiej MRI (rezonansu magnetycznego).

Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne. Toksyczność przewodu pokarmowego oksaliplatyny, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i/lub leczenia.

Ciężka biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu, niedrożności jelit paralitycznej, obturacji jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń funkcji nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksaliplatyny z 5-fluorouracylem.

Zgłoszono przypadki niedokrwienia jelita podczas stosowania oksaliplatyny, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelita należy odstawić oksaliplatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

W przypadku rozwoju toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili <1,5×10⁹/l lub liczba płytek krwi <50×10⁹/l) rozpoczęcie następnego cyklu należy odłożyć do osiągnięcia dopuszczalnych poziomów wskaźników hematologicznych. Przed rozpoczęciem terapii oksaliplatyną i przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać rozwinięty morfologiczny obraz krwi z wyliczeniem formuły leukocytów. Efekty mielosupresyjne leku mogą być addytywne w stosunku do odpowiednich efektów współistniejących leków chemioterapeutycznych. U pacjentów z ciężką i trwałą mielosupresją występuje wysokie ryzyko chorób zakaźnych. U pacjentów leczonych oksaliplatyną obserwowano przypadki sepsy, sepsy neutropenijnej i szoku septycznego, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk należy przerwać stosowanie oksaliplatyny.

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki/wymiotów, mucozytu/stomatytu i neutropenii po podaniu oksaliplatyny i 5-fluorouracylu należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia tych objawów.

W przypadku wystąpienia mucozytu/stomatytu, towarzyszącego lub nie towarzyszącego neutropenii, następne podanie leku należy odłożyć, aż objawy mucozytu/stomatytu ustąpią do stopnia I lub niższego i/lub do osiągnięcia liczby neutrofili >1,5×10⁹/l. Jeśli oksaliplatyna jest stosowana w połączeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez niego), ze względu na toksyczność 5-fluorouracylu zazwyczaj zaleca się dostosowanie jego dawki.

W przypadku biegunki stopnia IV (według klasyfikacji WHO), neutropenii stopnia 3–4 (liczba neutrofili <1×10⁹/l), febrylnej neutropenii (podwyższenie temperatury ciała bez znanej przyczyny bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanej infekcji przy bezwzględnej liczbie neutrofili <1,0×10⁹/l), pojedynczego podwyższenia temperatury ciała >38,3 °C lub trwałego podwyższenia temperatury ciała >38 °C przez ponad 1 godzinę, oraz trombocytopenii stopnia 3–4 (liczba płytek krwi <50×10⁹/l), oprócz zmniejszenia dawki 5-fluorouracylu należy również zmniejszyć dawkę oksaliplatyny z 85 mg/m² do 65 mg/m² (tryb metastatyczny) lub do 75 mg/m² (tryb adiuwantowy).

Objawy ze strony płuc. W przypadku wystąpienia objawów oddechowych o niejasnym pochodzeniu, takich jak suchy kaszel, duszność, chrzęsty w piersiach lub infiltraty w płucach na prześwietleniu, należy przerwać leczenie oksaliplatyną do czasu wykluczenia zapalenia śródmiąższowego płuc lub włóknienia płuc poprzez dodatkowe badania płuc.

Zaburzenia ze strony krwi. Zespół hemolityczno-mocznicowy (ZHM) jest poważnym, zagrażającym życiu działaniem niepożądanym (częstość nieustalona). Oksaliplatynę należy odstawić przy pierwszych objawach wskazujących na mikroangiopatyczną anemię hemolityczną, takich jak szybkie obniżenie poziomu hemoglobiny w połączeniu z towarzyszącą trombocytopenią lub podwyższenie poziomu bilirubiny, kreatyniny, mocznika we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Niewydolność nerek może być nieodwracalna po odstawieniu leku i może wymagać dializy.

W związku z leczeniem oksaliplatyną odnotowano przypadki rozsianej wewnątrzwątrobowej krzepliwości (DIC), w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia DIC należy odstawić oksaliplatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie. U pacjentów z chorobami związanymi z rozwojem DIC, takimi jak infekcje, sepsa itp., należy prowadzić szczególnie dokładne monitorowanie.

Wydłużenie odcinka QT zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny skutek. Wymagana jest dokładna, okresowa kontrola odcinka QT przed i po podaniu oksaliplatyny. Szczególna kontrola jest wskazana u pacjentów z wywiadem wydłużonego odcinka QT lub skłonnością do jego wydłużenia, u pacjentów przyjmujących leki o znanej zdolności wydłużania odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

Rabdomioliza. U pacjentów leczonych oksaliplatyną odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia bólu mięśni i obrzęku mięśni w połączeniu ze słabością, podwyższeniem temperatury ciała lub ciemnieniem moczu należy odstawić oksaliplatynę. Po potwierdzeniu rozpoznania rabdomiolizy należy zastosować odpowiednie leczenie. Przy jednoczesnym stosowaniu oksaliplatyny z lekami związanymi z występowaniem rabdomiolizy, wskazane jest szczególnie dokładne monitorowanie pacjenta (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Ulcerozy przewodu pokarmowego / krwawienia i perforacje ulg przewodu pokarmowego. Leczenie oksaliplatyną może prowadzić do powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego i potencjalnych powikłań, takich jak krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny skutek. W przypadku wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego należy przerwać stosowanie oksaliplatyny i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Objawy ze strony wątroby. W przypadku zaburzeń funkcji wątroby w badaniach, splenomegalii lub nadciśnienia wrotnego niezwiązanego z przerzutami do wątroby, należy wziąć pod uwagę możliwość pojedynczych przypadków zaburzeń naczyniowych wątroby spowodowanych działaniem leku.

Inne ostrzeżenia. W przypadku podania oksaliplatyny drogą wewnątrzbrzuszną (która nie jest zalecaną drogą podania) może wystąpić krwawienie do jamy brzusznej.

Imunosupresyjne działanie / zwiększona wrażliwość na infekcje

Podawanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom z osłabionym układem odpornościowym wskutek stosowania leków chemioterapeutycznych może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych infekcji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Obecnie brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym oksaliplatyna nie jest zalecana kobietom ciężarnym ani kobietom w wieku rozrodczym nie stosującym antykoncepcji. Stosowanie oksaliplatyny można rozważyć wyłącznie po odpowiedniej ocenie ryzyka dla płodu i za zgodą pacjenta.

Niepłodność / antykoncepcja u kobiet i mężczyzn. Oksaliplatyna może negatywnie wpływać na płodność. Podczas badań przedklinicznych zaobserwowano działanie genotoksyczne oksaliplatyny.

Mężczyźni powinni stosować niezawodne środki antykoncepcyjne przez cały okres przyjmowania oksaliplatyny i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii, ponieważ oksaliplatyna może powodować nieodwracalną niepłodność.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 9 miesięcy po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy oksaliplatyna lub jej metabolity wydzielają się w mleko matki. Karmienie piersią podczas leczenia oksaliplatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie badano wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie maszyn. Jednakże, ponieważ przyjmowanie oksaliplatyny zwiększa ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności, wymiotów i innych objawów neurologicznych wpływających na chód i równowagę, leczenie może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Dodatkowo, na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn mogą wpływać zaburzenia wzroku, w tym tymczasowa utrata wzroku (przechodząca po zakończeniu terapii). Dlatego pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym wpływie tych objawów na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych pacjentów.

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu adiuwantowym wynosi 85 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie co dwa tygodnie przez 12 cykli (całkowity czas trwania leczenia to 6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego wynosi 85 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie co dwa tygodnie, aż do ustalenia postępu choroby lub pojawienia się objawów nietolerowanej toksyczności.

Dawkę należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji leku (patrz: „Szczególne wskazania”).

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirydynami, np. przed podaniem 5-fluorouracylu (5-FU).

Oksaliplatynę podaje się w postaci 2–6-godzinnej dożylnej infuzji, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml), w celu uzyskania stężenia od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml odpowiada najwyższemu stężeniu stosowanemu w praktyce klinicznej przy dawce oksaliplatyny 85 mg/m².

Oksaliplatynę podaje się zazwyczaj w połączeniu z ciągłą infuzją 5-fluorouracylu.

W schemacie leczenia powtarzanym co dwa tygodnie zaleca się połączenie bolusowego podania i ciągłej infuzji 5-fluorouracylu.

Grupy pacjentów szczególne
Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Oksaliplatyny nie wolno stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek.

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m².

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu fazy I z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby różnego stopnia częstość i nasilenie zaburzeń hepatobilarnych były związane z postępem choroby oraz istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby.

W trakcie badań klinicznych nie przeprowadzono specjalnej korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie zaobserwowano zwiększenia toksyczności oksaliplatyny przy stosowaniu jej jako monoterapii lub w połączeniu z 5-fluorouracylem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Sposób stosowania

Oksaliplatynę stosuje się w postaci dożylnej infuzji. Stosowanie leku nie wymaga hiperhydratacji.

Oksaliplatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml) w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, podaje się do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin. Infuzja oksaliplatyny powinna zawsze poprzedzać infuzję 5-fluorouracylu. W przypadku wystąpienia hematomy w miejscu wstrzyknięcia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Szczególne ostrzeżenia

Przed podaniem oksaliplatynę należy rozcieńczyć. Do rozcieńczania koncentratu przeznaczonego do sporządzenia roztworu do infuzji należy stosować wyłącznie zalecany rozcieńczalnik – 5 % roztwór glukozy.

Podczas przygotowywania roztworów oksaliplatyny należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa, tak jak przy pracy z innymi potencjalnie toksycznymi substancjami.

Obieg z tym cytotoksycznym środkiem wymaga od personelu medycznego podjęcia wszystkich środków ostrożności w celu zapewnienia ochrony pracownika i jego otoczenia.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące podania

• NIE stosować sprzętu do wstrzykiwań zawierającego aluminium.
• NIE podawać leku nierozcieńczonego.
• Jako rozcieńczalnik należy stosować wyłącznie 5 % roztwór do infuzji glukozy. NIE rozcieńczać chlorkiem sodu ani roztworami zawierającymi chlorek.
• NIE mieszać z innymi lekami w jednym worku do infuzji ani nie podawać jednocześnie za pomocą jednej linii infuzyjnej.
• NIE mieszać z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym, w szczególności z 5-fluorouracylem, lekami kwasu foliowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą oraz solami trometamolu innych substancji. Leki lub roztwory o odczynie zasadowym negatywnie wpływają na stabilność oksaliplatyny.

Stosowanie z kwasem folinowym (folynianem sodu lub folynianem wapnia)

Dożylne wlew oksaliplatyny 85 mg/m² w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy przeprowadza się w tym samym czasie, co dożylne wlewanie kwasu folinowego w 5 % roztworze glukozy. Trwa ono od 2 do 6 godzin i przeprowadza się je za pomocą dwuramiennej (Y-shaped) linii infuzyjnej bezpośrednio przed miejscem infuzji.

Te dwa leki nie mogą być mieszane w jednym worku do wlewu. Kwas folinowy nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej. Należy go rozcieńczać wyłącznie 5 % roztworem glukozy i nigdy nie stosować do tego celu roztworów o odczynie zasadowym ani chlorku sodu czy roztworów zawierających chlorki.

Stosowanie z 5-fluorouracylem

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirydynami, np. przed podaniem 5-fluorouracylu.

Po podaniu oksaliplatyny należy przepłukać układ infuzyjny, a dopiero potem podawać 5-fluorouracyl.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leków, które można łączyć z oksaliplatyną, należy skonsultować się z ogólną charakterystyką leku odpowiedniego producenta.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę koncentratu do roztworu do infuzji. Można stosować wyłącznie klarowny roztwór bez cząsteczek.

Falacon z lekiem przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany roztwór należy zniszczyć.

Rozcieńczenie przed infuzją

Należy odciągnąć z fiolki odpowiednią ilość koncentratu przeznaczonego do sporządzenia roztworu i rozcieńczyć w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia oksaliplatyny od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyczna i chemiczna oksaliplatyny została potwierdzona przy stężeniu od 0,2 mg/ml do 2 mg/ml. Podawać w postaci dożylnej infuzji.

Po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy stabilność fizyko-chemiczna roztworu zachowana jest przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C lub 6 godzin w temperaturze 25 °C.

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór należy zastosować natychmiast.

Jeśli roztwór nie został podany od razu po przygotowaniu, odpowiedzialność za przestrzeganienie warunków i terminu przechowywania ponosi wyłącznie specjalista stosujący roztwór. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono z zachowaniem zasad aseptyki w kontrolowanych i standaryzowanych warunkach.

Przed zastosowaniem roztworu należy przeprowadzić jego wizualną kontrolę. Stosować wyłącznie klarowne roztwory bez zawiesiny mechanicznej.

NIGDY nie stosować do rozcieńczania roztworu chlorku sodu ani roztworów zawierających chlorki.

Zgodność roztworu oksaliplatyny do infuzji została sprawdzona z typowymi systemami PVC do podania.

Infuzja

Stosowanie oksaliplatyny nie wymaga prehydratacji. Oksaliplatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin. W przypadku stosowania oksaliplatyny w połączeniu z 5-fluorouracylem infuzja oksaliplatyny powinna poprzedzać podanie 5-fluorouracylu.

Unieszkodliwienie

Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty używane do rozcieńczania i podawania oksaliplatyny należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą unieszkodliwiania odpadów cytotoksycznych, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi usuwania toksycznych odpadów.

Dzieci. Lek jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych. Nie istnieją odpowiednie wskazania do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksaliplatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami litymi nie została ustalona.

Przedawkowanie. Nie zna się antydotum na oksaliplatynę. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych. Należy prowadzić kontrolę hematologiczną oraz leczenie objawowe innych objawów zatrucia.

Efekty uboczne

Podczas terapii skojarzonej z zastosowaniem oksaliplatyny i 5-fluorouracylu/kwasu folinowego (5-FU/KF) najczęściej obserwowane były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i mucoza), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) oraz zaburzenia neurologiczne (ostra i kumulatywna neuropatia czuciowa obwodowa). Ogólnie efekty uboczne te występowały częściej i charakteryzowały się cięższym przebiegiem w przypadku skojarzenia oksaliplatyny z 5-FU/KF w porównaniu z monoterapią 5-FU/KF.

Efekty uboczne wymienione w tabeli 7 obserwowano podczas badań klinicznych leczenia metastatycznego i leczenia adjuwantowego (obejmujących odpowiednio 416 i 1108 pacjentów w grupach leczonych oksaliplatyną + 5-FU/KF) oraz podczas stosowania po wyjściu na rynek.

Częstość występowania działań niepożądanych określono według następujących kryteriów: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), nieczęsto (>1/1000, < 1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (>1/10 000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7

* Szczegółowe informacje zawarte są w podrozdziale „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

** Zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności”.

*** Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna związana z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS) lub anemia hemolityczna z dodatnim wynikiem próby Coombsa (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności”).

• Często obserwowano septyczną neutropenię, w tym zakończoną śmiercią.

++ Bardzo często występujące reakcje alergiczne / reakcje alergiczne, pojawiające się głównie podczas wlewu, czasem kończące się śmiercią. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka skórna (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek i katar. Reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, ból w klatce piersiowej i szok anafilaktyczny lub reakcje anafilakto-idowe. Opisywano również reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu, pojawiające się kilka godzin lub nawet dni po wlewie.

+++ Bardzo często obserwowano podwyższenie temperatury ciała i dreszcze (trzęsawki), zarówno infekcyjne (z wystąpieniem febrylnej neutropenii lub bez), jak i możliwe o podłożu immunologicznym.

++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę. Ekstrawazacja może również powodować ból i stan zapalny w miejscu, które mogą być nasilone i prowadzić do powikłań, w tym nekrozy, szczególnie przy wlewie oksaliplatyny do żyły obwodowej (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności”).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zakażenia i inwazje

Tabela 8

Zachorowalność u pacjentów (%)

Doświadczenie pogonowe (częstotliwość nieznana): szok septyczny, w tym zakończony zgonem.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Tabela 9

Częstotliwość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Rzadko (>1/10 000, <1/1000): rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (ZWK), w tym ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestracji (częstość nieznana): zespół hemolityczno-mocznicowy; autoimmunologiczna pancytopenia; pancytopenia; drugorządny białaczka.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Tabela 10

Częstość reakcji alergicznych u pacjentów (%), według stopnia

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Toksykołogiczne działanie oksaliplatyny na układ nerwowy zależy od dawki. Przejawia się głównie jako neuropatie obwodowe o charakterze czuciowym, które charakteryzują się dysestezją i/lub parestezją kończyn, towarzyszącą lub nie towarzyszącą napadom drgawkowym, często wywoływanym przez zimno. Objawy te występują u około 95 % pacjentów poddawanych leczeniu. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli terapii. W zależności od czasu trwania objawów, takich jak ból i/lub zaburzenia funkcjonalne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), konieczna może być korekta dawki lub nawet przerwanie leczenia. Takie zaburzenia funkcjonalne, jak trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów, mogą być następstwem zaburzeń czucia. Ryzyko trwałego występowania objawów przy dawce skumulowanej około 850 mg/m² (czyli 10 cykli) wynosi około 10 %, przy dawce skumulowanej 1020 mg/m² (czyli 12 cykli) – około 20 %. W większości przypadków obserwuje się pozytywną dynamikę objawów neurologicznych lub całkowite ustąpienie objawów w momencie przerwania leczenia. Sześć miesięcy po zakończeniu terapii adiuwantnej raka jelita grubego u 87 % pacjentów nie obserwowano objawów lub występowały one w formie łagodnej. Po trzech latach lub dłużej u około 3 % pacjentów stwierdzono albo trwałą, lokalizowaną, umiarkowanego nasilenia parestezję (2,3 %), albo parestezję mogącą zakłócać czynności funkcjonalne (0,5 %). Opisywano ostre zaburzenia neuroczuciowe. Objawy te pojawiają się w ciągu kilku godzin po podaniu leku, często jako reakcja na działanie chłodu. Charakteryzują się przemijającą parestezją, dysestezją i hipozestezją. Ten ostry zespół faringolaryngealnej dysestezji, którego częstość występowania szacuje się na 1–2 %, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub dyspnei/uczuciem duszenia się bez obecności obiektywnych objawów zespołu ostrej niewydolności oddechowej (bez towarzyszącego cyjanozu lub hipoksji), bez laryngospazmu ani bronchospazmu (bez strydoru ani świstów oddechowych).

Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i leki rozszerzające oskrzela, objawy te szybko ustępują, nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji w kolejnych cyklach terapii sprzyja zmniejszeniu częstości występowania tego zespołu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Obserwowano również inne objawy: skurcze żuchwy, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, mioklonus, zaburzenia koordynacji ruchów, chódzienia, ataksję, zaburzenia równowagi, uczucie ściskania w gardle lub klatce piersiowej, osłabienie, dyskomfort i ból. Ponadto możliwe jest zaangażowanie nerwów czaszkowych, objawiające się opadaniem powiek (ptosis), podwójnym widzeniem (diplopia), afonią, dysfonią, chrypką, czasem określaną jako paraliż strun głosowych, dysestezją języka lub dysartrią, czasem nazywaną afazją, neuralgią nerwu trójdzielnego, bólem twarzy lub oczu, obniżeniem ostrości wzroku, zaburzeniami pola widzenia.

Inne objawy neurologiczne, takie jak dysartria, utrata głębokich odruchów ścięgnistych i objaw L’Hermitte’a, pojawiały się podczas leczenia oksaliplatyną. Zgłaszano również pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): napady drgawkowe, zaburzenia mózgowonaczyniowe ischemiczne i hemoragiczne.

Zaburzenia ze strony serca

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): wydłużenie interwału QT, które może prowadzić do wystąpienia arytmii komorowych, w szczególności do komorowej tachyarytmii polimorficznej (torsade de pointes), mogącej mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, naczyniowy spazm tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksaliplatyną w połączeniu z 5-FU lub bevacizumabem.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyprzestrzeniowej

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): laryngospazm; zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli-płuc, w tym zakończone śmiertelnie.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Tabela 11

Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów (%), według stopnia

Leczenie lub profilaktyczne stosowanie silnych środków przeciwwymiotnych jest wskazane.

Ciężki biegunka/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności jelit paralitycznej, obturacji jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu oksaliplatyny w połączeniu z 5-fluorouracylem. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): niedokrwienie jelit, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), zapalenie przełyku. Uloty przewodu pokarmowego oraz perforacje przewodu pokarmowego, które mogą być śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia hepatobilinarne

Bardzo rzadko (≤ 1/10 000): zespół obturacji zatok wątrobowych, znany również jako zespół weno-okluzyjny wątroby, lub powiązane z nim patologiczne zmiany, w tym pelioza wątroby, węzłowa hiperplazja regeneracyjna oraz fibroza peri-sinusoidalna. Objawy kliniczne mogą obejmować nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie poziomu aminotransferaz.

Doświadczenie pogwarancyjne (częstość nieznana): ogniskowa węzłowa hiperplazja.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): wazkuli leukocytoklastyczny.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): rabdomioza, w tym zakończona śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego

Bardzo rzadko (≤ 1/10 000): ostra martwica kanalików nerkowych, ostre zapalenie nerek śródmiąższowe oraz ostra niewydolność nerek.

Okres ważności. 3 lata.

Po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze od +2°C do +8°C oraz przez 6 godzin w temperaturze 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek do infuzji należy stosować natychmiast. Jeżeli lek nie zostanie zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Rozcieńczonego leku nie wolno mieszać z innymi lekami w jednym flakonie do infuzji ani w systemie do infuzji. Oksaliplatynę można podawać jednocześnie z kwasem foliowym poprzez linię Y.

NIE MIESZAĆ z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym, w szczególności z 5-fluorouracylem, lekami kwasu foliowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą oraz solami trometamolu innych substancji. Leki lub roztwory o odczynie zasadowym będą negatywnie wpływać na stabilność oksaliplatyny.

NIE ROZCIEŃCZAĆ roztworami soli zawierającymi chlorki (w tym chlorki wapnia, potasu i sodu).

NIE MIESZAĆ z innymi lekami w tym samym flakonie do infuzji ani w systemie do wlewu dożylnego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” dotycząca jednoczesnego podawania z kwasem foliowym).

NIE UŻYWAĆ środków do wstrzykiwań zawierających glin.

Opakowanie. Po 10 ml (50 mg) lub 20 ml (100 mg), lub 40 ml (200 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Niemcy

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Niemcy