Medaxa

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MEDAXA (MEDAXA)

Composición:

Principio activo: oxaliplatino;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino;

10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de oxaliplatino;

20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de oxaliplatino;

40 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 200 mg de oxaliplatino;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Oxaliplatino.

Código ATC L01XA03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción. El oxaliplatino es un agente antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos de platino en los que el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es el único enantiómero (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamino-kN,kN’][etanodioato(2-)-kO1,kO2] platino. El oxaliplatino muestra un amplio espectro tanto de citotoxicidad in vitro como de actividad antineoplásica in vivo en diversos modelos de sistemas tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también demuestra actividad in vitro e in vivo en diversos modelos de tumores resistentes al cisplatino. En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), se ha observado un efecto citotóxico sinérgico tanto in vitro como in vivo.

Los estudios sobre el mecanismo de acción, aunque aún no completamente elucidado, indican que los derivados acuosos formados tras la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN mediante la formación de enlaces cruzados intra- e intercadena. De esta manera, se interrumpe la síntesis del ADN, lo que conduce a efectos citotóxicos y antineoplásicos.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia del oxaliplatino (85 mg/m² cada 2 semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido fólico (5-FU/AF) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico ha sido demostrada en tres estudios clínicos:

− En el estudio EF2962, se realizó un ensayo comparativo en fase III de tratamiento de primera línea, en el que 420 pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: uno que recibió únicamente 5-fluorouracilo/ácido fólico (5-FU/AF) (LV5FU2, N = 210) y otro que recibió la combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210);

− En el estudio EF24584, se realizó un ensayo comparativo en fase III con 821 pacientes previamente tratados con combinación de irinotecán (CPT-11) y 5-FU/AF y que eran refractarios a este tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos: únicamente 5-FU/AF (LV5FU2, N = 275), únicamente oxaliplatino (N = 275) y combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271);

− En el estudio EF2964, se realizó un estudio en fase II sin grupo control con pacientes previamente tratados con 5-FU/AF y refractarios a este tratamiento, que recibieron terapia con combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Dos estudios clínicos aleatorizados, EF2962 con pacientes tratados en primera línea y EF24584 con pacientes previamente tratados, demostraron una mayor tasa de respuesta y una supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo hasta la progresión (TTP) más prolongada en comparación con la monoterapia con 5-FU/AF.

En el estudio EF24584 con pacientes previamente tratados y refractarios, la mediana de supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó un nivel estadísticamente significativo.

Tabla 1

Frecuencia de respuesta terapéutica con el régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2

* NZ — no aplicable.

Tabla 2

Mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) / mediana del tiempo hasta la progresión (TTP): régimen FOLFOX4 comparado con régimen LV5FU2

* NZ — no se aplica.

Tabla 3

Mediana de supervivencia global (SG) del esquema FOLFOX4 en comparación con el esquema LV5FU2

* NZ — no aplicable.

En los pacientes que presentaban síntomas de la enfermedad al inicio del estudio y que previamente habían recibido tratamiento antineoplásico (EFSC4584), se observó una evolución positiva significativa de los síntomas en mayor medida en el grupo que recibió oxaliplatino con 5-FU/FA, en comparación con el grupo que recibió solo tratamiento con 5-FU/FA (27,7 % frente a 14,6 %, p = 0,0033).

En los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (EFC2962), no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en ninguno de los parámetros de calidad de vida. Sin embargo, los parámetros de calidad de vida que determinan el estado general de salud y la presencia o ausencia de dolor fueron generalmente mejores en el grupo control, mientras que en el grupo que recibió oxaliplatino los resultados fueron peores respecto a las náuseas y vómitos.

Al administrar terapia adyuvante en el estudio comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313), 2246 pacientes [899 pacientes con estadio II de la enfermedad (estadio B2 según la clasificación de Dukes) y 1347 pacientes con estadio III de la enfermedad (estadio C según la clasificación de Dukes)] fueron aleatorizados en grupos para realizar una resección completa del tumor primario del cáncer colorrectal y posterior tratamiento con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) o tratamiento con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabla 4

EFC3313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* para toda la población de pacientes

* La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

El estudio demostró una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia libre de recidiva a 3 años con la terapia combinada de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4), en comparación con la terapia de 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabla 5

EFC3313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* según el estadio de la enfermedad

* La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados durante al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

Supervivencia global (análisis ITT)

En el momento del análisis de la supervivencia libre de recidiva a los 3 años, que fue el criterio principal del estudio MOSAIC, el 85,1 % de los pacientes seguían vivos en el grupo tratado con FOLFOX4 frente al 83,8 % en el grupo tratado con LV5FU2. Esto representó una reducción global del riesgo de mortalidad del 10 % a favor del FOLFOX4, aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas (ratio de riesgos — 0,90).

Los valores numéricos fueron del 92,2 % frente al 92,4 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio II (estadio B2 según la clasificación de Duke) (ratio de riesgos = 1,01) y del 80,4 % frente al 78,1 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio III (estadio C según la clasificación de Duke) (ratio de riesgos — 0,87) para los regímenes FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

Población pediátrica

La monoterapia con oxaliplatino fue evaluada en niños durante 2 estudios de Fase I (69 pacientes) y 2 estudios de Fase II (166 pacientes). En total, 235 niños (de 7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos recibieron tratamiento. No se estableció la eficacia de la monoterapia con oxaliplatino en los niños tratados. El reclutamiento en ambos estudios de Fase II se interrumpió debido a la falta de respuesta terapéutica por parte de los tumores.

Farmacocinética

No se ha determinado la farmacocinética de las sustancias activas individuales. A continuación, en la tabla 6, se presenta la farmacocinética del platino ultrafiltrado, representado por la mezcla de todas las moléculas de platino libres, activas e inactivas en plasma sanguíneo, tras la administración intravenosa de oxaliplatino en dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas durante 1-5 ciclos y de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas durante 1-3 ciclos.

Tabla 6

Resumen de los resultados de la evaluación de los parámetros farmacocinéticos del platino en el ultrafiltrado de plasma sanguíneo tras la administración repetida de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas o en dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas

Los valores medios de AUC0–48 y Cmax se determinaron durante el tercer ciclo (85 mg/m²) o el quinto ciclo (130 mg/m²).

Los valores medios de AUC, Vss y aclaramiento se determinaron durante el primer ciclo. Los valores de Cmax, AUC, AUC0–48, Vss y aclaramiento se calcularon mediante análisis no compartimental. Los valores de t1/2α, t1/2β y t1/2γ se determinaron mediante análisis compartimental (ciclos combinados 1–3).

Distribución

Al final de la infusión de 2 horas, el 15 % de la platina administrada permanece en la circulación sistémica, mientras que el 85 % restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se excreta por la orina. La unión irreversible a los eritrocitos y a las proteínas plasmáticas hace que la semivida de estas matrices sea similar a la vida media natural de los eritrocitos y de la albúmina sérica. No se observó acumulación del fármaco en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo tras la administración de 85 mg/m² cada 2 semanas o de 130 mg/m² cada 3 semanas, alcanzándose el estado de equilibrio en esta matriz ya durante el primer ciclo de tratamiento. Las variaciones entre diferentes pacientes y en un mismo paciente son generalmente pequeñas.

Biotransformación

Se considera que la biotransformación in vitro es resultado de una descomposición no enzimática, y no existen evidencias de un metabolismo mediado por el citocromo P450 del anillo diaminociclohexano (DACH). El oxaliplatino experimenta una biotransformación significativa y no se detecta en forma inalterada en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo al final de la infusión de 2 horas. Posteriormente, se detectaron en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos, incluyendo derivados monocloro-, dicloro- y diaquo de la platina-DACH, junto con algunos conjugados inactivos.

Eliminación

La platina se elimina principalmente por orina durante las primeras 48 horas tras la administración. Hasta el quinto día, aproximadamente el 54 % de la dosis total se excreta por orina y menos del 3 % por heces.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal se observó una reducción estadísticamente significativa del aclaramiento, desde 17,6 ± 2,18 l/h hasta 9,95 ± 1,91 l/h, junto con una reducción estadísticamente significativa del volumen de distribución desde 330 ± 40,9 hasta 241 ± 36,1 l. El impacto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platina no se ha evaluado adecuadamente.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del oxaliplatino se estudió en pacientes con diversos grados de alteración de la función renal. Se administró oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m² a pacientes del grupo control con función renal normal (CLcr [aclaramiento de creatinina] > 80 ml/min, N = 12) y a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50–80 ml/min, N = 13) y moderada (CLcr 30–49 ml/min, N = 11), y a una dosis de 65 mg/m² a pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, N = 5). La mediana de exposición al fármaco fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos respectivamente, y los datos farmacocinéticos durante el ciclo 1 se obtuvieron en 11, 13, 10 y 4 pacientes respectivamente. Se observó un aumento de los valores de AUC de platina en el ultrafiltrado del plasma (UFP) y una disminución del aclaramiento total y renal, así como del Vss, a medida que aumentaba la gravedad de la insuficiencia renal, especialmente en el pequeño grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: la estimación puntual (IC del 90 %) de la relación media calculada en función del estado de la función renal en comparación con la función renal normal para la AUC fue de 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) y 4,81 (3,49; 6,64) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

La eliminación del oxaliplatino correlaciona significativamente con el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento total de platina en el UFP fue de 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) y 0,21 (0,15; 0,29), y el Vss fue de 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) y 0,27 (0,20; 0,36) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Así, el aclaramiento total de platina en el UFP disminuyó un 26 % en insuficiencia leve, un 57 % en moderada y un 79 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

El aclaramiento renal de platina en el UFP disminuyó un 30 % en insuficiencia leve, un 65 % en moderada y un 84 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

Se observó un aumento del período beta de semivida de eliminación de platina en el UFP a medida que aumentaba la gravedad de la insuficiencia renal, especialmente en el grupo de pacientes con insuficiencia renal grave. A pesar del pequeño número de pacientes con disfunción renal grave, estos datos son motivo de preocupación respecto a los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse necesariamente en cuenta al prescribir oxaliplatino a pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Datos preclínicos de seguridad

Los órganos diana identificados en estudios preclínicos en especies (ratones, ratas, perros y monos) tras administración única o múltiple de dosis incluyeron médula ósea, tracto gastrointestinal, riñones, testículos, sistema nervioso y corazón. La toxicidad en los órganos diana observada en animales es similar a la de otros medicamentos que contienen platino y a los agentes citotóxicos que causan daño al ADN, utilizados en el tratamiento del cáncer humano, con excepción del efecto sobre el corazón. El efecto cardiaco se observó únicamente en perros e incluyó alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro, no solo porque se observó exclusivamente en esta especie, sino también porque dosis similares a las que provocan cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m²) fueron bien toleradas por humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensoriales de ratas indican que los síntomas neurosensoriales agudos asociados con el oxaliplatino podrían incluir interacción con los canales de Na+ dependientes del voltaje.

El oxaliplatino mostró actividad mutagénica y clastogénica en sistemas de pruebas con mamíferos y provocó toxicidad embriofetal en ratas. Es probable que el oxaliplatino sea carcinogénico, aunque no se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Características clínicas

Indicaciones. El medicamento Medaxa debe utilizarse en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido fólico (AF):

• como tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio III (estadio C según la clasificación de Dukes), tras la extirpación completa del tumor primario;
• para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones. El medicamento Medaxa está contraindicado en pacientes:

• con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• durante la lactancia;
• con mielosupresión antes del inicio del primer ciclo de tratamiento, evidenciada por un recuento inicial de neutrófilos < 2 × 10⁹/l y/o un recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/l;
• con neuropatía sensorial periférica con discapacidad funcional antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;
• con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Precauciones especiales

Al igual que con otras sustancias potencialmente tóxicas, se debe tener precaución al manipular y preparar soluciones de oxaliplatino.

La manipulación de esta sustancia citotóxica requiere que el personal sanitario adopte todas las medidas preventivas necesarias para garantizar la protección del trabajador y su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de sustancias citotóxicas debe realizarse por personal experimentado, familiarizado con las particularidades del uso de estos medicamentos, y en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y, especialmente, del personal que trabaja con ellos. Se requiere disponer de un área especialmente destinada para estas operaciones. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona.

El personal debe estar provisto de materiales adecuados para la manipulación del medicamento, batas médicas con mangas largas, mascarillas protectoras, gorros, gafas de protección, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la superficie de trabajo, contenedores y bolsas para la recogida de residuos.

Debe tenerse especial precaución al entrar en contacto con las heces y los vómitos del paciente.

Las mujeres embarazadas no deben manipular medicamentos citotóxicos.

Cualquier envase dañado debe manejarse siguiendo estas precauciones y considerarse como residuo contaminado. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores rígidos y sellados con la etiqueta adecuada.

En caso de contacto del concentrado de oxaliplatino o de la solución para perfusión con la piel, esta debe lavarse inmediatamente y cuidadosamente con agua.

En caso de contacto del concentrado de oxaliplatino o de la solución para perfusión con las membranas mucosas, estas deben lavarse inmediatamente y cuidadosamente con agua.

Todos los restos del medicamento, así como cualquier material utilizado para la disolución y administración de oxaliplatino, deben eliminarse según el procedimiento estándar para la gestión de residuos citotóxicos, de acuerdo con la normativa vigente sobre eliminación de residuos tóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó alteración del efecto farmacológico del 5-fluorouracilo.

En estudios in vitro, no se observó un desplazamiento significativo del oxaliplatino unido a las proteínas plasmáticas por parte de otros medicamentos como eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato de sodio.

Debe tenerse precaución y controlar cuidadosamente el intervalo QT cuando se administre oxaliplatino simultáneamente con otros medicamentos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QT (véase la sección «Instrucciones de uso»). Se recomienda precaución al administrar oxaliplatino junto con otros medicamentos que puedan asociarse con la aparición de rabdomiólisis.

Los pacientes que reciben oxaliplatino deben evitar la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Características de uso

El oxaliplatino debe administrarse únicamente en unidades oncológicas especializadas y bajo la supervisión de un médico oncólogo experimentado.

Alteraciones de la función renal. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteraciones renales leves o moderadas para detectar reacciones adversas y ajustar la dosis según el nivel de toxicidad.

Reacciones de hipersensibilidad. Se debe garantizar una observación especialmente cuidadosa en pacientes con antecedentes de alergia a otros medicamentos que contienen platino. En caso de reacciones anafilácticas durante la infusión, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático adecuado. La readministración de oxaliplatino en estos pacientes está contraindicada. Se han notificado casos de reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, que en ocasiones han tenido un desenlace letal.

En caso de extravasación del medicamento durante la infusión, esta debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos. Debe controlarse cuidadosamente la aparición de toxicidad neurológica por oxaliplatino, especialmente cuando se administra en combinación con medicamentos que presentan toxicidad neurológica específica. Antes de cada administración y posteriormente de forma periódica, debe realizarse un examen neurológico del paciente. En pacientes que desarrollen una disestesia faringolaringea aguda durante o en las horas siguientes a una infusión de 2 horas, la siguiente administración del medicamento no debe realizarse antes de 6 horas. Para prevenir esta disestesia, debe informarse al paciente sobre la necesidad de evitar el frío y la ingestión de alimentos y/o bebidas frías o frescas durante varias horas tras la administración del medicamento.

Neuropatía periférica. Si aparecen síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el ajuste de la dosis de oxaliplatino debe basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

− si los síntomas persisten más de 7 días y son molestos para el paciente, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 mg/m² a 65 mg/m² (régimen metastásico) o a 75 mg/m² (régimen adyuvante);

− si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo de tratamiento, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 mg/m² a 65 mg/m² (régimen metastásico) o a 75 mg/m² (régimen adyuvante);

− si la parestesia con alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo, el tratamiento con oxaliplatino debe suspenderse;

− si estos síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento.

Debe informarse a los pacientes de que los síntomas de neuropatía periférica sensorial pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. Una parestesia localizada leve o una parestesia que pueda interferir con la actividad funcional puede observarse durante más de 3 años tras la finalización del tratamiento adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), también conocido como encefalopatía posterior reversible, en pacientes que recibieron oxaliplatino como parte de una quimioterapia combinada. El SLPR es una enfermedad neurológica reversible, poco frecuente y de desarrollo rápido, que puede presentarse con convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. El diagnóstico del SLPR se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas. La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, que se manifiesta como náuseas y vómitos, requiere el uso de medicamentos antieméticos con fines profilácticos y/o terapéuticos.

La diarrea intensa y/o los vómitos pueden provocar deshidratación, parálisis intestinal, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica y alteración de la función renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Se han notificado casos de isquemia intestinal con oxaliplatino, incluyendo casos con desenlace letal. En caso de isquemia intestinal, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar un tratamiento adecuado.

En caso de desarrollarse toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos <1,5×10⁹/l o recuento de plaquetas <50×10⁹/l), se debe posponer el inicio del siguiente ciclo hasta que se restablezcan niveles aceptables de parámetros hematológicos. Debe realizarse un hemograma completo con recuento leucocitario antes del inicio del tratamiento con oxaliplatino y antes de cada ciclo subsiguiente. Los efectos mielosupresores del medicamento pueden ser aditivos con los efectos de otros agentes quimioterapéuticos administrados simultáneamente. En pacientes con mielosupresión grave y persistente, el riesgo de enfermedades infecciosas es alto. En pacientes tratados con oxaliplatino se han observado casos de sepsis, sepsis neutrópenica y shock séptico, incluyendo casos con desenlace letal. En caso de presentarse cualquiera de estos eventos, debe suspenderse el uso de oxaliplatino.

Debe informarse a los pacientes de que, si desarrollan diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis o neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, deben acudir inmediatamente al médico para recibir el tratamiento adecuado de estos síntomas.

En caso de desarrollarse mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, la siguiente administración del medicamento debe posponerse hasta que los signos de mucositis/estomatitis disminuyan y alcancen grado I o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea >1,5×10⁹/l. Cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (con o sin ácido fólico), debido a la toxicidad del 5-fluorouracilo, generalmente se recomienda ajustar su dosis.

En caso de diarrea grado 4 (según la clasificación de la OMS), neutropenia grados 3-4 (recuento de neutrófilos <1×10⁹/l), neutropenia febril (aumento de la temperatura corporal de causa desconocida sin infección clínica o microbiológicamente documentada cuando el recuento absoluto de neutrófilos es <1,0×10⁹/l), aumento aislado de la temperatura corporal >38,3 °C o aumento sostenido de la temperatura corporal >38 °C durante más de 1 hora, trombocitopenia grados 3-4 (recuento de plaquetas <50×10⁹/l), además de reducir la dosis del 5-fluorouracilo, también debe reducirse la dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² a 65 mg/m² (régimen metastásico) o a 75 mg/m² (régimen adyuvante).

Manifestaciones pulmonares. En caso de presentarse síntomas respiratorios de etiología desconocida, como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares en la radiografía, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar mediante estudios complementarios.

Alteraciones sanguíneas. El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una reacción adversa potencialmente mortal (frecuencia no determinada). El oxaliplatino debe suspenderse ante los primeros signos que puedan indicar anemia hemolítica microangiopática, como una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia o aumento de los niveles de bilirrubina, creatinina, urea en sangre o lactato deshidrogenasa (LDH). La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la suspensión del medicamento y requerir diálisis.

Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CIVD), incluyendo casos letales, asociados al tratamiento con oxaliplatino. En caso de CIVD, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar un tratamiento adecuado. Se debe observar especialmente a pacientes con condiciones asociadas al desarrollo de CIVD, como infecciones, sepsis, etc.

Prolongación del intervalo QT. Aumenta el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), que puede tener consecuencias fatales. Es necesario un control cuidadoso y periódico del intervalo QT antes y después de la administración de oxaliplatino. Un control especial es necesario en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o predisposición a esta, en pacientes que toman medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT, y en pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, como hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.

Rabdomiólisis. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron oxaliplatino, incluyendo casos letales. En caso de presentarse dolor muscular y edema muscular combinados con debilidad, aumento de la temperatura corporal o oscurecimiento de la orina, debe suspenderse el oxaliplatino. Si se confirma el diagnóstico de rabdomiólisis, debe iniciarse el tratamiento adecuado. Cuando se administre oxaliplatino junto con medicamentos asociados con rabdomiólisis, se recomienda una observación especialmente cuidadosa del paciente (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Úlceras gastrointestinales / hemorragias y perforaciones de úlceras gastrointestinales. El tratamiento con oxaliplatino puede provocar úlceras gastrointestinales y complicaciones potenciales, como hemorragias y perforaciones gastrointestinales, que pueden tener consecuencias fatales. En caso de desarrollarse una úlcera gastrointestinal, debe suspenderse el uso de oxaliplatino y comenzar un tratamiento adecuado.

Manifestaciones hepáticas. En caso de alteraciones de la función hepática en los análisis, esplenomegalia o hipertensión portal no relacionadas con metástasis hepáticas, debe considerarse la posibilidad de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por el medicamento.

Otras advertencias. La administración de oxaliplatino por vía intraperitoneal (no recomendada) puede provocar hemorragia peritoneal.

Efecto inmunosupresor / mayor susceptibilidad a infecciones.

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes con el sistema inmunitario debilitado por el uso de agentes quimioterapéuticos puede provocar infecciones graves o fatales.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. Actualmente no existen datos sobre la seguridad del uso de oxaliplatino en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por tanto, no se recomienda administrar oxaliplatino a mujeres embarazadas ni a mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. El uso de oxaliplatino solo debe considerarse tras una evaluación adecuada del riesgo para el feto y con el consentimiento de la paciente.

Fertilidad / anticoncepción en mujeres y hombres. El oxaliplatino puede afectar negativamente la fertilidad. En estudios preclínicos se han observado efectos genotóxicos del oxaliplatino.

Se recomienda a los hombres usar métodos anticonceptivos fiables durante todo el período de tratamiento con oxaliplatino y durante 6 meses tras la finalización de la terapia, así como consultar sobre la posibilidad de conservar el esperma antes del inicio del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad irreversible.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante 9 meses tras la finalización del mismo.

Lactancia. No se sabe si el oxaliplatino o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Durante el tratamiento con oxaliplatino, la lactancia está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para conducir y usar máquinas

No se ha estudiado el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que la administración de oxaliplatino aumenta el riesgo de mareo, náuseas, vómitos y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio, el tratamiento puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria.

Además, la capacidad de los pacientes para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse afectada por alteraciones visuales, incluyendo pérdida temporal de la visión (que desaparece tras la interrupción del tratamiento). Por tanto, los pacientes deben advertirse sobre el posible impacto de estos efectos sobre su capacidad para conducir y manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado únicamente para pacientes adultos.

La dosis recomendada de oxaliplatino para terapia adyuvante es de 85 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa cada dos semanas durante 12 ciclos (la duración total del tratamiento es de 6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

La dosis debe ajustarse según la tolerancia individual al medicamento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-fluorouracilo (5-FU).

El oxaliplatino se administra como una infusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % (50 mg/ml) para obtener una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corresponde a la concentración más alta utilizada en la práctica clínica, con una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

El oxaliplatino se administra principalmente en combinación con infusión continua de 5-fluorouracilo.

Para el esquema de tratamiento que se repite cada dos semanas, se recomienda combinar la administración en bolo con la infusión continua de 5-fluorouracilo.

Grupos de pacientes especiales
Pacientes con alteración de la función renal. El oxaliplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Para pacientes con disfunción renal leve o moderada, la dosis recomendada de oxaliplatino es de 85 mg/m².

Insuficiencia hepática. En un estudio de fase I con pacientes con insuficiencia hepática de diverso grado, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares estuvieron relacionadas con la progresión de la enfermedad y con alteraciones hepáticas preexistentes.

Durante los estudios clínicos no se realizó un ajuste específico de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. No se ha observado un aumento de la toxicidad del oxaliplatino cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no es necesaria una corrección específica de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Vía de administración

El oxaliplatino se administra mediante infusión intravenosa. La administración del medicamento no requiere hidratación previa.

El oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % (para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml), se administra en una vena periférica o central durante 2–6 horas. La infusión de oxaliplatino debe realizarse siempre antes que la infusión de 5-fluorouracilo. Si se produce hematoma en el sitio de inyección, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

Precauciones especiales

Antes de la administración, el oxaliplatino debe diluirse. Para la dilución del concentrado para la preparación de la solución para infusión, solo debe utilizarse el diluyente recomendado: solución glucosada al 5 %.

Durante la preparación de las soluciones de oxaliplatino deben observarse las normas de seguridad, como con cualquier otra sustancia potencialmente tóxica.

El manejo de esta sustancia citotóxica requiere que el personal médico adopte todas las medidas preventivas necesarias para garantizar la protección del trabajador y su entorno.

Precauciones especiales para la administración

• NO utilizar equipos de inyección que contengan aluminio.
• NO administrar el medicamento sin diluir.
• Como diluyente solo debe utilizarse solución glucosada al 5 %. NO diluir para infusión con cloruro sódico ni con soluciones que contengan cloruro.
• NO mezclar con otros medicamentos en el mismo bolsa de infusión ni administrar simultáneamente a través de una misma línea de infusión.
• NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, incluyendo 5-fluorouracilo, ácido fólico que contenga trometamol como excipiente o sales de trometamol de otras sustancias. Los medicamentos o soluciones alcalinas afectarán negativamente la estabilidad del oxaliplatino.

Uso con ácido folínico (folinato sódico disódico o folinato cálcico)

La infusión intravenosa de oxaliplatino a 85 mg/m² en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % se realiza simultáneamente con la infusión intravenosa de ácido folínico en solución glucosada al 5 %. La infusión dura entre 2 y 6 horas y se administra mediante un sistema de infusión en Y, justo antes del sitio de infusión.

Estos dos medicamentos no deben mezclarse en un mismo recipiente de inyección. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente. Debe diluirse exclusivamente con solución glucosada al 5 % y nunca con soluciones alcalinas, cloruro sódico o soluciones que contengan cloruros.

Uso con 5-fluorouracilo

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-fluorouracilo.

Después de la administración de oxaliplatino, el sistema de infusión debe lavarse antes de administrar el 5-fluorouracilo.

Para obtener información adicional sobre los medicamentos que pueden combinarse con oxaliplatino, consulte la ficha técnica del producto correspondiente del fabricante.

Antes de la administración, debe realizarse un control visual del concentrado para la solución de infusión. Solo debe utilizarse una solución transparente y libre de partículas.

El frasco del medicamento está destinado únicamente para uso individual. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Dilución antes de la infusión

Extraiga del frasco la cantidad necesaria del concentrado para la preparación de la solución y dilúyala en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. Se ha demostrado la estabilidad física y química del oxaliplatino en concentraciones entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml. Adminístrese como infusión intravenosa.

Después de la dilución con solución glucosada al 5 %, la estabilidad físico-química de la solución se mantiene durante 48 horas a una temperatura de 2 a 8 °C o durante 6 horas a 25 °C.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe usarse inmediatamente.

Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad del cumplimiento de las condiciones y del tiempo de almacenamiento recae exclusivamente en el profesional que la utiliza. El tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas, controladas y estandarizadas.

Antes de la administración, debe realizarse un control visual de la solución. Solo deben administrarse soluciones transparentes y libres de inclusiones mecánicas.

NUNCA utilice solución de cloruro sódico ni soluciones que contengan cloruros para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino para infusión se ha evaluado con sistemas estándar de PVC para administración.

Infusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. El oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe administrarse en una vena periférica o central durante 2–6 horas. Cuando se administre oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Cualquier resto del medicamento y todos los materiales utilizados para la reconstitución y administración de oxaliplatino deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, conforme a la normativa vigente sobre la destrucción de residuos tóxicos.

Niños. El medicamento está indicado únicamente para adultos. No existen indicaciones adecuadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos.

Sobredosis. No se conoce antídoto para el oxaliplatino. En caso de sobredosis, se puede esperar un aumento en la intensidad de los efectos adversos. Se debe realizar control hematológico junto con tratamiento sintomático de otros signos de intoxicación.

Efectos adversos

Durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido fólico (5-FU/AF), los trastornos más frecuentemente observados fueron los de aparato gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y síndromes neurológicos (neuropatía periférica sensorial aguda y acumulativa). En general, estos efectos adversos se observaron con mayor frecuencia y con un curso más grave cuando se combinó oxaliplatino con 5-FU/AF, en comparación con la monoterapia con 5-FU/AF.

Las reacciones adversas que se indican en la tabla 7 se observaron durante estudios clínicos de tratamiento metastásico y adyuvante (que incluyeron respectivamente 416 y 1108 pacientes en los grupos tratados con oxaliplatino + 5-FU/AF) y durante la utilización poscomercialización.

La frecuencia de los efectos adversos se define según los siguientes criterios: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, < 1/100), raras (>1/10 000, <1/1000), muy raras (>1/10 000) y desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 7

* Véase más detalles en la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante.

** Véase la sección «Precauciones de uso».

*** Anemia hemolítica microangiopática asociada con el síndrome hemolítico-urémico (SHU), o anemia hemolítica con reacción de Coombs positiva (véase la sección «Precauciones de uso»).

• Neutropenia séptica frecuente, incluyendo casos con desenlace letal.

++ Reacciones alérgicas / alérgicas muy frecuentes, que se produjeron principalmente durante la infusión y en ocasiones terminaron de forma fatal. Entre las reacciones alérgicas frecuentes se incluyen erupciones cutáneas (en particular urticaria), conjuntivitis y rinitis. Reacciones anafilácticas, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión arterial, sensación de dolor en el pecho y shock anafiláctico, o reacciones anafilactoides. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado que aparecieron varias horas o incluso días después de la infusión.

+++ Frecuente aumento de la temperatura corporal y escalofríos (temblores), tanto de origen infeccioso (con aparición de neutropenia febril o sin ella), como posiblemente de origen inmunológico.

++++ Se han observado reacciones en el lugar de inyección, incluyendo dolor localizado, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor e inflamación localizados, que pueden ser graves y provocar complicaciones, incluyendo necrosis, especialmente con la administración intravenosa periférica de oxaliplatino (véase la sección «Medidas especiales de seguridad»).

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones e invasiones

Tabla 8

Frecuencia de enfermedad en pacientes (%)

Experiencia postcomercialización (frecuencia desconocida): shock séptico, incluyendo casos con desenlace letal.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Tabla 9

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Raramente (>1/10 000, <1/1000): coagulación intravascular diseminada (CID), incluso con desenlace fatal (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): síndrome hemolítico urémico; pancitopenia autoinmune; pancitopenia; leucemia secundaria.

Alteraciones del sistema inmunitario

Tabla 10

Frecuencia de reacciones alérgicas en pacientes (%), según grado

Alteraciones del sistema nervioso

La toxicidad neurológica del oxaliplatino es dependiente de la dosis. Principalmente se manifiesta como neuropatías periféricas sensoriales, caracterizadas por disestesia y/o parestesia en las extremidades, con o sin convulsiones, frecuentemente desencadenadas por el frío. Estos síntomas se observan aproximadamente en el 95 % de los pacientes en tratamiento. La duración de estos síntomas, cuya regresión generalmente ocurre entre ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos administrados. Dependiendo de la duración de síntomas como dolor y/o alteraciones funcionales (véase la sección «Instrucciones de uso»), puede ser necesario ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento. Una alteración funcional como la dificultad para realizar movimientos precisos puede ser consecuencia de alteraciones sensoriales. El riesgo de presentar síntomas persistentes con una dosis acumulada de aproximadamente 850 mg/m² (es decir, 10 ciclos) es del 10 %, y con una dosis acumulada de 1020 mg/m² (es decir, 12 ciclos) es del 20 %. En la mayoría de los casos se observa una evolución positiva de la sintomatología neurológica o la desaparición completa de los síntomas en el momento de la interrupción del tratamiento. Seis meses después de finalizar el tratamiento adyuvante en cáncer colorrectal, el 87 % de los pacientes no presentaban síntomas o los tenían de forma leve. Tras 3 años o más, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentaban parestesia localizada persistente de intensidad moderada (2,3 %) o parestesia que puede interferir con la actividad funcional (0,5 %). Se han notificado alteraciones neurosensoriales agudas. Estos síntomas aparecen dentro de las primeras horas tras la administración del medicamento, a menudo desencadenados por el frío. Se caracterizan por parestesia, disestesia e hiposensibilidad transitorias. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya frecuencia estimada se sitúa entre el 1 y el 2 %, se caracteriza por la sensación subjetiva de disfagia o disnea/sensación de asfixia sin signos objetivos de distress respiratorio (sin cianosis ni hipoxia), ni laringoespasmo ni broncoespasmo (sin estridor ni sibilancias).

Aunque en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, los síntomas desaparecen rápidamente, incluso sin tratamiento. La prolongación del tiempo de infusión en ciclos posteriores reduce la frecuencia de aparición de este síndrome (véase la sección «Instrucciones de uso»).

También se han observado otros síntomas: espasmos mandibulares, espasmo muscular, contracciones musculares involuntarias, mioclonías, alteraciones de la coordinación, alteraciones de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de opresión en la garganta o en el tórax, depresión, malestar y dolor. Además, puede producirse afectación de los nervios craneales, manifestada como ptosis palpebral, diplopía, afonía, disfonía, ronquera, a veces denominada parálisis de las cuerdas vocales, disestesia lingual o disartria, a veces denominada afasia, neuralgia del trigémino, dolores faciales u oculares, disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual.

Otros síntomas neurológicos, como disartria, pérdida de reflejos osteotendinosos profundos y fenómeno de Lhermitte, han aparecido durante el tratamiento con oxaliplatino. También se han notificado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): convulsiones, trastornos cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos.

Alteraciones del corazón

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): alargamiento del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), que puede tener consecuencias fatales (véase la sección «Instrucciones de uso»), síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterial coronario y angina de pecho en pacientes tratados con oxaliplatino en combinación con 5-FU o bevacizumab.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): laringoespasmo; neumonía y bronconeumonía, incluyendo casos con desenlace fatal.

Alteraciones gastrointestinales

Tabla 11

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Se recomienda el tratamiento o la administración profiláctica con antieméticos potentes.

La diarrea grave o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, especialmente cuando se utiliza oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo. Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): isquemia intestinal, incluyendo casos con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»), esofagitis. Úlceras y perforaciones del tracto gastrointestinal que pueden ser fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares

Muy raras (≤ 1/10 000): síndrome de obstrucción de los sinusoides hepáticos, también conocido como síndrome venooclusivo hepático, o alteraciones patológicas relacionadas con este, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia nodular regenerativa y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o aumento de los niveles de transaminasas.

Experiencia poscomercialización (frecuencia desconocida): hiperplasia nodular focal.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): vasculitis leucocitoclástica.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): rabdomiólisis, incluyendo casos con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales y del sistema urinario

Muy raras (≤ 1/10 000): necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Periodo de validez. 3 años.

Después de la dilución en glucosa al 5 %, se ha demostrado estabilidad química y física durante 48 horas a una temperatura de +2 °C a +8 °C y durante 6 horas a una temperatura de 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de las condiciones y duración del almacenamiento, que generalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. La solución diluida no debe mezclarse con otros medicamentos en el mismo frasco de perfusión o sistema de infusión. El oxaliplatino puede administrarse junto con ácido fólico mediante una línea en Y.

NO MEZCLAR con medicamentos o soluciones alcalinas, incluyendo 5-fluorouracilo, preparaciones de ácido fólico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otras sustancias. Los medicamentos o soluciones alcalinas afectarán negativamente la estabilidad del oxaliplatino.

NO DILUIR con soluciones salinas que contengan cloruros (incluyendo cloruro de calcio, potasio y sodio).

NO MEZCLAR con otros medicamentos en el mismo frasco de infusión o sistema de perfusión intravenosa (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» sobre la administración simultánea con ácido fólico).

NO UTILIZAR medicamentos inyectables que contengan aluminio.

Envase. 10 ml (50 mg), 20 ml (100 mg) o 40 ml (200 mg) en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Alemania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Alemania.