Medaxa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MEDAXA (MEDAXA)

Composizione:

Principio attivo: ossaliplatino;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di ossaliplatino;

10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di ossaliplatino;

20 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di ossaliplatino;

40 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 200 mg di ossaliplatino;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Ossaliplatino.

Codice ATC L01X A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. L'ossalplatino è un agente antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti del platino in cui l'atomo di platino forma un complesso con 1,2-diaminocicloesano (DACH) e gruppo ossalato. L'ossalplatino è l'enantiomero unico (SP-4-2)-[(1R,2R)-cicloesano-1,2-diammino-κN,κN’] [etandiatoato(2-)-κO1,κO2] platino. L'ossalplatino mostra un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antineoplastica in vivo in diversi modelli di sistemi tumorali, in particolare nei modelli di cancro colorettale umano. L'ossalplatino dimostra anche attività in vitro ed in vivo in diversi modelli tumorali resistenti al cisplatino. In combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU), è stata osservata un'azione citotossica sinergica sia in vitro che in vivo.

Gli studi sul meccanismo d'azione, sebbene ancora non completamente chiariti, indicano che i derivati acquosi formati in seguito alla biotrasformazione dell'ossalplatino interagiscono con il DNA formando legami crociati intra- ed intercatena. In questo modo, la sintesi del DNA viene perturbata, portando a effetti citotossici ed antineoplastici.

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia dell'ossalplatino (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-fluorouracile / acido folinico (5-FU/AF) in pazienti con cancro colorettale metastatico è stata dimostrata in tre studi clinici:

− nello studio EFCT2962 è stato condotto uno studio comparativo di fase III di prima linea terapeutica, in cui 420 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: quelli che ricevevano solo 5-fluorouracile / acido folinico (5-FU/AF) (LV5FU2, N = 210) e quelli che ricevevano la combinazione di ossalplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210);

− nello studio EFCT4584 è stato condotto uno studio comparativo di fase III coinvolgente 821 pazienti precedentemente trattati con terapia antineoplastica a base di irinotecano (CPT-11) e 5-FU/AF e risultati refrattari. I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: solo 5-FU/AF (LV5FU2, N = 275), solo ossalplatino (N = 275) e combinazione di ossalplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271);

− nello studio EFCT2964 è stato condotto uno studio di fase II senza gruppo di controllo, coinvolgente pazienti precedentemente trattati con sola terapia 5-FU/AF e risultati refrattari, ai quali è stata somministrata la combinazione di ossalplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

I due studi clinici randomizzati, EFCT2962 in pazienti trattati in prima linea e EFCT4584 in pazienti precedentemente trattati, hanno dimostrato una maggiore frequenza di risposta terapeutica e una sopravvivenza libera da progressione (SLP) / tempo alla progressione (TAP) più prolungata rispetto alla monoterapia con 5-FU/AF.

Nello studio EFCT4584, condotto su pazienti precedentemente trattati e refrattari, la mediana della sopravvivenza globale (SG) con la combinazione di ossalplatino e 5-FU/AF non ha raggiunto un livello statisticamente significativo.

Tabella 1

Frequenza di risposta terapeutica con lo schema FOLFOX4 rispetto allo schema LV5FU2

Frequenza di risposta terapeutica % (IC [intervallo di confidenza] = 95 %) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con ossalaplatino
Terapia di prima linea EFC2962 La risposta è stata valutata ogni 8 settimane	22 (16–27)	49 (42−56)	NS*
	Valore p = 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA) La risposta è stata valutata ogni 6 settimane	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
	Valore p < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA) La risposta è stata valutata ogni 12 settimane	NS*	23 (13–36)	NS*

* NZ — non applicabile.

Tabella 2

Mediana della sopravvivenza libera da progressione (SLP) / mediana del tempo alla progressione (TTP): schema FOLFOX4 confrontato con schema LV5FU2

Mediana PFS/TTP (mesi) (IC = 95 %) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con ossalaplatino
Terapia di prima linea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Criterio log-rank Valore p = 0,0003
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (TTP) (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Criterio log-rank Valore p < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NZ — non applicabile.

Tabella 3

Mediana della sopravvivenza globale (SG) del regime FOLFOX4 in confronto al regime LV5FU2

Mediana SV, mesi (IC = 95%) Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con ossalplatino
Terapia di prima linea EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NS*
	Criterio log-rank Valore p = 0,12
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Criterio log-rank Valore p = 0,09
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NS*

* NE — non applicabile.

Nei pazienti che presentavano sintomi della malattia all'inizio dello studio e che avevano precedentemente ricevuto terapie antineoplastiche (EFSC4584), un miglioramento significativo dei sintomi è stato osservato maggiormente nel gruppo trattato con ossalaplatino e 5-FU/FA, rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (27,7% contro 14,6%, p = 0,0033).

Nei pazienti non precedentemente trattati (EFC2962), non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda gli indici di qualità della vita. Tuttavia, gli indici di qualità della vita relativi allo stato generale di salute e alla presenza o assenza di dolore sono stati complessivamente migliori nel gruppo di controllo, mentre nel gruppo trattato con ossalaplatino si sono registrati punteggi inferiori per quanto riguarda nausea e vomito.

Nell'ambito di una terapia adiuvante in uno studio di confronto di fase III (MOSAIC, EFC3313), 2246 pazienti [899 pazienti allo stadio II della malattia (stadio B2 secondo la classificazione di Duke) e 1347 pazienti allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke)] sono stati randomizzati in gruppi per sottoporsi a resezione completa della neoplasia primaria del cancro colorettale e successiva terapia con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) oppure con la combinazione di ossalaplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabella 4

EFC3313: sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per l'intera popolazione di pazienti

Grupo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidive a 3 anni (IC = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Criterio log-rank stratificato	P = 0,0008

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo la fine del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni dopo la fine del trattamento).

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nel tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni con la terapia combinata di ossalaplatino e 5-FU/leucovorina (FOLFOX4), rispetto alla terapia con 5-FU/leucovorina (LV5FU2).

Tabella 5

EFC3313: Sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per stadio di malattia

Stadio della malattia	Stadio II (stadio B2 secondo la classificazione di Dukes)		Stadio III (stadio C secondo la classificazione di Dukes)
Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Test log-rank	P=0,151		P=0,002

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo la fine del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni dopo la conclusione del trattamento).

Sopravvivenza globale (analisi ITT)

Al momento dell'analisi della sopravvivenza libera da recidive a 3 anni, che costituiva il punto finale primario dello studio MOSAIC, l'85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo trattato con FOLFOX4 rispetto all'83,8% dei pazienti nel gruppo trattato con LV5FU2. Questo indicava una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, tuttavia senza raggiungere una differenza statisticamente significativa (hazard ratio = 0,90).

I valori numerici erano rispettivamente del 92,2% rispetto al 92,4% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio II (stadio B2 secondo la classificazione di Duke) (hazard ratio = 1,01) e dell'80,4% rispetto al 78,1% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke) per i regimi terapeutici FOLFOX4 e LV5FU2.

Popolazione pediatrica

La monoterapia con ossalaplatino è stata valutata in bambini durante 2 studi di Fase I (69 pazienti) e 2 studi di Fase II (166 pazienti). In totale, 235 bambini (di età compresa tra 7 mesi e 22 anni) affetti da tumori solidi hanno ricevuto il trattamento. L'efficacia della monoterapia con ossalaplatino nei bambini trattati non è stata dimostrata. L'arruolamento in entrambi gli studi di Fase II è stato interrotto a causa dell'assenza di risposta terapeutica da parte delle masse tumorali.

Farmacocinetica

La farmacocinetica delle singole molecole attive non è stata definita. La farmacocinetica del platino ultrafiltrato, rappresentato dalla miscela di tutte le molecole di platino libere, attive e inattive nel plasma, dopo somministrazione endovenosa di 2 ore di ossalaplatino alla dose di 130 mg/m² ogni 3 settimane per 1–5 cicli e di ossalaplatino alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane per 1–3 cicli è riportata nella Tabella 6.

Tabella 6

Riassunto dei risultati della valutazione dei parametri farmacocinetici del platino nell'ultrafiltrato del plasma dopo somministrazione ripetuta di ossalaplatino alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane oppure alla dose di 130 mg/m² ogni 3 settimane.

Dose	Cmax	AUC0–48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2Y	Vss	Clearance
	mcg/ml	mcg·h/ml	mcg·h/ml	h	h	h	l	l/h
85 mg/m² (mean standard deviation)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 mg/m² (mean standard deviation)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

I valori medi di AUC0–48 e Cmax sono stati determinati al terzo ciclo (85 mg/m2) o al quinto ciclo (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss e clearance sono stati determinati al primo ciclo. I valori di Cmax, AUC, AUC0–48, Vss e clearance sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale. I valori di t1/2α, t1/2β e t1/2Y sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli combinati 1–3).

Distribuzione

Alla fine dell'infusione di 2 ore, il 15 % della platina somministrata si trova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85 % si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto con le urine. Il legame irreversibile con gli eritrociti e le proteine plasmatiche determina un'emivita di queste matrici simile al ciclo naturale degli eritrociti e dell'albumina sierica. Non è stata osservata accumulazione del farmaco nell'ultrafiltrato del plasma sanguigno con l'impiego di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o di 130 mg/m2 ogni 3 settimane; l'equilibrio farmacocinetico in questa matrice veniva raggiunto già durante il primo ciclo di trattamento. Le variazioni tra pazienti diversi e nello stesso paziente sono in genere trascurabili.

Biotrasformazione

Si ritiene che la biotrasformazione in vitro sia il risultato di una degradazione non enzimatica, e non esistono prove di un metabolismo mediato dal citocromo P450 dell'anello diamminocicloesano (DACH). L'ossalipplatino subisce una marcata biotrasformazione e non viene rilevato in forma inalterata nell'ultrafiltrato del plasma sanguigno alla fine dell'infusione di 2 ore. Successivamente, nella circolazione sistemica sono stati identificati singoli metaboliti citotossici, tra cui derivati monocloro-, dicloro- e diaqua della DACH-platina, insieme ad alcuni coniugati inattivi.

Eliminazione

La platina viene eliminata principalmente attraverso le urine entro le prime 48 ore dopo la somministrazione. Entro il quinto giorno, circa il 54 % della dose totale viene escreto con le urine e meno del 3 % con le feci.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale è stato osservato un riduzione statisticamente significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/ora a 9,95 ± 1,91 l/ora, insieme a una riduzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L'impatto di una forma grave di insufficienza renale sulla clearance della platina non è stato adeguatamente valutato.

L'effetto dell'insufficienza renale sulla distribuzione dell'ossalipplatino è stato studiato in pazienti con diversi gradi di compromissione renale. L'ossalipplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 a pazienti del gruppo di controllo con funzionalità renale normale (clearance della creatinina [CC] > 80 ml/min, N = 12) e a pazienti con insufficienza renale lieve (CC 50−80 ml/min, N = 13) e moderata (CC 30−49 ml/min, N = 11), nonché alla dose di 65 mg/m2 a pazienti con insufficienza renale grave (CC <30 ml/min, N = 5). La mediana di esposizione al farmaco è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli, e i dati farmacocinetici durante il ciclo 1 sono stati ottenuti rispettivamente in 11, 13, 10 e 4 pazienti. È stata osservata un'aumento dell'AUC della platina nell'ultrafiltrato del plasma (UFP) e una riduzione della clearance totale e renale e del Vss all'aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel piccolo gruppo di pazienti con insufficienza renale grave: la stima puntuale (intervallo di confidenza al 90 %) del rapporto medio stimato in base allo stato della funzionalità renale rispetto alla funzionalità renale normale per l'AUC è risultata di 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

L'eliminazione dell'ossalipplatino è fortemente correlata alla clearance della creatinina. L'indice di clearance totale della platina nell'UFP è risultato rispettivamente di 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29), e il Vss di 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Pertanto, la clearance totale della platina nell'UFP si è ridotta del 26 % nei pazienti con insufficienza renale lieve, del 57 % in quelli con insufficienza renale moderata e dell'89 % in quelli con insufficienza renale grave, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

La clearance renale della platina nell'UFP si è ridotta del 30 % nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale lievi, del 65 % in quelli con insufficienza renale moderata e dell'84 % in quelli con insufficienza renale grave, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

È stato osservato un aumento del periodo beta di emivita di eliminazione della platina nell'UFP all'aumentare del grado di insufficienza renale, soprattutto nel gruppo di pazienti con insufficienza renale grave. Nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, questi dati sollevano preoccupazioni riguardo ai pazienti con insufficienza renale grave e devono essere attentamente considerati nella prescrizione dell'ossalipplatino ai pazienti con insufficienza renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmacologia preclinica della sicurezza

Gli organi bersaglio identificati negli studi preclinici su diverse specie (topi, ratti, cani e scimmie) con somministrazione singola e ripetuta di dosi comprendevano midollo osseo, tratto gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità sugli organi bersaglio osservata negli animali è simile a quella di altri farmaci contenenti platino e di agenti citotossici che causano danni al DNA, utilizzati nel trattamento del cancro nell'uomo, ad eccezione dell'effetto sul cuore. L'effetto cardiaco è stato osservato solo nei cani ed includeva alterazioni elettrofisiologiche con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotoxicità è considerata specifica per il cane non solo perché osservata esclusivamente in questa specie, ma anche perché dosi analoghe a quelle che causano cardiotoxicità letale nei cani (150 mg/m²) sono state ben tollerate dagli esseri umani. Studi preclinici condotti con neuroni sensoriali di ratto indicano che i sintomi neurosensoriali acuti associati all'ossalipplatino potrebbero coinvolgere un'interazione con i canali Na+ dipendenti dal potenziale.

L'ossalipplatino ha mostrato attività mutagena e clastogena nei test su mammiferi e induce tossicità embrio-fetale nei ratti. È probabile che l'ossalipplatino sia cancerogeno, tuttavia non sono stati condotti studi specifici sulla cancerogenicità.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Il medicinale Medaxa deve essere utilizzato in associazione con il fluorouracile (5-FU) e l'acido folinico (AF):

• come terapia adiuvante nel carcinoma del colon-retto allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke), dopo l'asportazione completa della lesione primaria;
• nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico.

Controindicazioni. Il medicinale Medaxa è controindicato nei pazienti:

• con anamnesi di ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• durante l'allattamento al seno;
• con mielosoppressione prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento, caratterizzata da un livello iniziale di neutrofili < 2 × 109/l e/o un conteggio di piastrine < 100 × 109/l;
• con neuropatia sensoriale periferica associata a disfunzione funzionale prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;
• con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Misure precauzionali particolari

Come per l'uso di altre sostanze potenzialmente tossiche, è necessario adottare precauzioni durante l'uso e la preparazione delle soluzioni di ossalatoplatino.

La manipolazione di questa sostanza citotossica richiede che il personale medico adotti tutte le misure precauzionali necessarie per garantire la protezione del lavoratore e del suo ambiente.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze citotossiche deve essere effettuata da personale esperto, competente nell'uso di tali medicinali, rispettando condizioni che garantiscano la protezione dell'ambiente circostante e, in particolare, del personale che manipola questi farmaci. È necessario disporre di un'area appositamente designata per le operazioni di preparazione. È vietato fumare, mangiare o bere nell'area designata.

Il personale deve essere dotato di materiali adeguati per la manipolazione del medicinale, camici medici con maniche lunghe, maschere protettive, copricapo, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, teli protettivi per il piano di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti.

È necessaria particolare cautela nel contatto con le feci e con i vomiti del paziente.

Alle donne in stato di gravidanza non deve essere consentito di lavorare con farmaci citotossici.

Qualsiasi confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori solidi e sigillati, opportunamente etichettati.

In caso di contatto del concentrato di ossalatoplatino o della soluzione per infusione con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

In caso di contatto del concentrato di ossalatoplatino o della soluzione per infusione con le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Tutti i residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione dell'ossalatoplatino devono essere smaltiti secondo le procedure standard per l'eliminazione dei rifiuti citotossici, in conformità con le normative vigenti per lo smaltimento dei rifiuti tossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di ossalatoplatino pari a 85 mg/m2 immediatamente prima della somministrazione del fluorouracile, non è stata osservata alcuna modifica dell'effetto farmacologico del fluorouracile.

Negli studi in vitro non è stato osservato alcun significativo spostamento dell'ossalatoplatino legato alle proteine plasmatiche da parte di medicinali quali eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Quando l'ossalatoplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali noti per allungare l'intervallo QT, è necessario adottare precauzioni e monitorare attentamente l'intervallo QT (vedi sezione «Speciali avvertenze nell'uso»). Si raccomanda cautela anche quando l'ossalatoplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che possono essere associati al rischio di rabdomiolisi.

Ai pazienti che ricevono ossalatoplatino deve essere sconsigliata la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati (vedi sezione «Speciali avvertenze nell'uso»).

Caratteristiche nell'uso

L'oxaliplatino deve essere somministrato esclusivamente in reparti oncologici specializzati e sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato è necessario un monitoraggio attento al fine di rilevare eventuali reazioni avverse e adattare la dose in base al livello di tossicità.

Reazioni di ipersensibilità. È necessario un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con anamnesi di allergia ad altri farmaci contenenti platino. In caso di reazioni anafilattiche durante l'infusione, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un appropriato trattamento sintomatico. La re-somministrazione di oxaliplatino a questi pazienti è controindicata. Sono stati riportati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta concluse con esito fatale.

In caso di extravasazione del farmaco, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e devono essere istituite le comuni misure locali di trattamento sintomatico.

Sintomi neurologici. È necessario monitorare attentamente i segni di tossicità neurologica da oxaliplatino, in particolare quando il farmaco viene somministrato in combinazione con medicinali che presentano una tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente in modo periodico dopo l'infusione, deve essere effettuato un esame neurologico del paziente. Nei pazienti in cui si sviluppa una disestesia laringo-faringea acuta durante o entro poche ore dall'infusione di 2 ore, la successiva somministrazione del farmaco non deve avvenire prima di 6 ore. Per prevenire tale disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e l'assunzione di cibi/bevande freschi o freddi per alcune ore dopo la somministrazione del farmaco.

Neuropatia periferica. In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), l'adeguamento della dose di oxaliplatino deve basarsi sulla durata e sulla gravità di tali sintomi:

− se i sintomi persistono per più di 7 giorni e causano disturbo al paziente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (regime metastatico) oppure a 75 mg/m² (regime adiuvante);

− se la parestesia senza alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo di trattamento, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (regime metastatico) oppure a 75 mg/m² (regime adiuvante);

− se la parestesia con alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto;

− se tali sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento con oxaliplatino, si può prendere in considerazione la ripresa della terapia.

È necessario informare i pazienti che i sintomi di neuropatia periferica sensoriale possono persistere anche dopo l'interruzione del trattamento. Una parestesia localizzata moderata o una parestesia che può interferire con l'attività funzionale può persistere per oltre 3 anni dopo la conclusione della terapia adiuvante.

Sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR). Sono stati riportati casi di SLPR (nota anche come encefalopatia posteriore reversibile) in pazienti trattati con oxaliplatino in regime di chemioterapia combinata. La SLPR è una rara condizione neurologica reversibile che si sviluppa rapidamente e può manifestarsi con convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. La diagnosi di SLPR viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche. La tossicità gastrointestinale dell'oxaliplatino, manifestata come nausea e vomito, richiede l'uso di agenti antiemetici a scopo profilattico e/o terapeutico.

Una grave diarrea e/o vomito possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e alterazioni della funzionalità renale, specialmente quando l'oxaliplatino viene somministrato in combinazione con il 5-fluorouracile.

Sono stati riportati casi di ischemia intestinale, anche con esito fatale, durante il trattamento con oxaliplatino. In caso di comparsa di ischemia intestinale, l'oxaliplatino deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

In caso di tossicità ematologica (numero di neutrofili <1,5×10⁹/l o numero di piastrine <50×10⁹/l), l'inizio del ciclo successivo deve essere posticipato fino al raggiungimento di valori ematologici accettabili. Deve essere effettuato un emocromo completo con formula leucocitaria prima dell'inizio della terapia con oxaliplatino e prima di ogni ciclo successivo. Gli effetti mielosoppressivi del farmaco possono essere additivi rispetto agli effetti di altri agenti chemioterapici somministrati contemporaneamente. Nei pazienti con mielosoppressione grave e persistente, il rischio di malattie infettive è elevato. Nei pazienti trattati con oxaliplatino sono stati osservati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, talvolta con esito fatale. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi eventi, la somministrazione di oxaliplatino deve essere interrotta.

I pazienti devono essere informati che in caso di comparsa di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, devono consultare immediatamente il medico per ricevere un trattamento adeguato.

In caso di mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, la successiva somministrazione del farmaco deve essere posticipata fino a quando i sintomi di mucosite/stomatite non si riducano a grado I o inferiore e/o fino al raggiungimento di un numero di neutrofili >1,5×10⁹/l. Quando l'oxaliplatino viene associato al 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), a causa della tossicità del 5-fluorouracile, di solito è raccomandata una correzione della sua dose.

In caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione OMS), neutropenia di grado 3-4 (numero di neutrofili <1×10⁹/l), neutropenia febbrile (aumento della temperatura corporea senza infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con numero assoluto di neutrofili <1,0×10⁹/l), aumento isolato della temperatura corporea >38,3 °C o aumento persistente della temperatura corporea >38 °C per più di 1 ora, trombocitopenia di grado 3-4 (numero di piastrine <50×10⁹/l), in caso di riduzione della dose del 5-fluorouracile è necessaria anche una riduzione della dose di oxaliplatino da 85 mg/m² a 65 mg/m² (regime metastatico) oppure a 75 mg/m² (regime adiuvante).

Manifestazioni polmonari. In caso di comparsa di sintomi respiratori di eziologia sconosciuta, come tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari alla radiografia, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto fino a esclusione di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare mediante ulteriori esami polmonari.

Alterazioni ematiche. Il sindrome emolitico-uremico (SEU) è una reazione avversa potenzialmente letale (frequenza non nota). L'oxaliplatino deve essere sospeso alla comparsa dei primi segni che possano indicare anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell'emoglobina in presenza di trombocitopenia o aumento dei livelli di bilirubina, creatinina, urea nel sangue o lattato deidrogenasi (LDH). L'insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo l'interruzione del farmaco e può richiedere dialisi.

Sono stati riportati casi di coagulazione intravascolare disseminata (CID), talvolta con esito fatale, in seguito al trattamento con oxaliplatino. In caso di comparsa di CID, l'oxaliplatino deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato. I pazienti con condizioni predisponenti alla CID, come infezioni, sepsi, ecc., richiedono un monitoraggio particolarmente attento.

Prolungamento dell'intervallo QT aumenta il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), che può avere esito fatale. È necessario un attento monitoraggio periodico dell'intervallo QT prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Un monitoraggio particolare è indicato nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o predisposizione a tale prolungamento, nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.

Rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, talvolta con esito fatale, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di comparsa di dolore muscolare e gonfiore muscolare associati a debolezza, aumento della temperatura corporea o scurimento dell'urina, l'oxaliplatino deve essere sospeso. In caso di diagnosi confermata di rabdomiolisi, deve essere istituito un trattamento appropriato. Un monitoraggio particolarmente attento è indicato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci associati al rischio di rabdomiolisi (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale / emorragie e perforazioni delle ulcere del tratto gastrointestinale. Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcerazioni del tratto gastrointestinale e complicanze potenzialmente gravi, come emorragie e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono avere esito fatale. In caso di comparsa di ulcere del tratto gastrointestinale, la somministrazione di oxaliplatino deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Manifestazioni epatiche. In caso di alterazioni della funzionalità epatica riscontrate negli esami, splenomegalia o ipertensione portale non dovute a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari casi di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco.

Altre precauzioni. L'amministrazione intraperitoneale di oxaliplatino (non raccomandata) può causare emorragia peritoneale.

Effetto immunosoppressivo / aumentata suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con immunosoppressione indotta da agenti chemioterapici può causare infezioni gravi o letali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di oxaliplatino in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, l'oxaliplatino non è raccomandato in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. L'uso di oxaliplatino può essere considerato solo dopo un'adeguata valutazione del rischio per il feto e con il consenso del paziente.

Fertilità / contraccezione in uomini e donne. L'oxaliplatino può avere effetti negativi sulla fertilità. Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici dell'oxaliplatino.

Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante tutto il periodo di trattamento con oxaliplatino e per 6 mesi dopo l'interruzione della terapia, nonché di consultare un medico sulla possibilità di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento, poiché l'oxaliplatino può causare sterilità irreversibile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento e per 9 mesi dopo la fine della terapia.

Allattamento. Non è noto se l'oxaliplatino o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. L'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con oxaliplatino (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

L'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari non è stato studiato. Tuttavia, poiché l'assunzione di oxaliplatino aumenta il rischio di capogiri, nausea, vomito e altri sintomi neurologici che possono influire sulla deambulazione e sull'equilibrio, il trattamento può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Inoltre, disturbi visivi, inclusa la perdita temporanea della vista (che regredisce dopo l'interruzione della terapia), possono influire sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti dell'eventuale impatto di tali manifestazioni sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale è indicato esclusivamente per pazienti adulti.

La dose raccomandata di ossalatoplatino per la terapia adiuvante è di 85 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa ogni due settimane per un totale di 12 cicli (la durata complessiva del trattamento è di 6 mesi).

La dose raccomandata di ossalatoplatino per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa ogni due settimane, fino all'arresto della progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile.

La dose deve essere aggiustata in base alla tollerabilità individuale del farmaco (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

L'ossalatoplatino deve essere sempre somministrato prima dei fluoropirimidine, ad esempio prima della somministrazione di 5-fluorouracile (5-FU).

L'ossalatoplatino viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2–6 ore, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corrisponde alla concentrazione più alta utilizzata nella pratica clinica, con una dose di ossalatoplatino di 85 mg/m².

L'ossalatoplatino viene generalmente somministrato in combinazione con infusione continua di 5-fluorouracile.

Per i regimi terapeutici ripetuti ogni due settimane, si raccomanda di combinare la somministrazione in bolo e l'infusione continua di 5-fluorouracile.

Gruppi di pazienti particolari
Pazienti con compromissione renale. L'ossalatoplatino è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, la dose raccomandata di ossalatoplatino è di 85 mg/m².

Insufficienza epatica. In uno studio di Fase I condotto su pazienti con insufficienza epatica di grado variabile, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari erano correlate al progredire della malattia e ai disturbi epatici preesistenti.

Negli studi clinici non è stata effettuata una specifica correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti anziani. Non è stata osservata un’aumentata tossicità dell’ossalatoplatino quando somministrato come monoterapia o in combinazione con 5-fluorouracile nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Pertanto, non è necessaria una specifica correzione della dose nei pazienti anziani.

Modalità di somministrazione

L'ossalatoplatino viene somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione del farmaco non richiede iperidratazione.

L'ossalatoplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena centrale o periferica nell’arco di 2–6 ore. L'infusione di ossalatoplatino deve sempre essere effettuata prima dell'infusione di 5-fluorouracile. In caso di formazione di ematoma nel sito di iniezione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Avvertenze speciali

Prima della somministrazione, l'ossalatoplatino deve essere diluito. Per la diluizione del concentrato per soluzione per infusione, deve essere utilizzato esclusivamente il solvente raccomandato: soluzione glucosata al 5%.

Nella preparazione delle soluzioni di ossalatoplatino devono essere seguite le norme di sicurezza previste per le sostanze potenzialmente tossiche.

La manipolazione di questa sostanza citotossica richiede che il personale medico adotti tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e dell'ambiente circostante.

Avvertenze speciali per la somministrazione

• NON utilizzare dispositivi per iniezioni contenenti alluminio.
• NON somministrare il medicinale non diluito.
• Come solvente deve essere utilizzata esclusivamente la soluzione per infusione glucosata al 5%. NON diluire per infusione con cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruro.
• NON mescolare con altri medicinali nello stesso sacca per infusione e NON somministrare contemporaneamente attraverso la stessa linea di infusione.
• NON mescolare con medicinali o soluzioni alcaline, compresi 5-fluorouracile, acido folico contenente trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altre sostanze. I medicinali o soluzioni alcaline influenzano negativamente la stabilità dell'ossalatoplatino.

Uso con acido folinico (folinato disodico o folinato di calcio)

L'infusione endovenosa di ossalatoplatino a 85 mg/m² in 250−500 ml di soluzione glucosata al 5% viene effettuata contemporaneamente all'infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5%. L'infusione dura da 2 a 6 ore ed è somministrata tramite un sistema di infusione a Y con ramificazione immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due medicinali non devono essere mescolati nella stessa sacca per iniezioni. L'acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente. Deve essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5% e mai con soluzioni alcaline, cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

Uso con 5-fluorouracile

L'ossalatoplatino deve essere sempre somministrato prima dei fluoropirimidine, ad esempio prima della somministrazione di 5-fluorouracile.

Dopo la somministrazione di ossalatoplatino, la linea di infusione deve essere lavata prima di somministrare il 5-fluorouracile.

Per ulteriori informazioni sui medicinali che possono essere combinati con ossalatoplatino, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del produttore corrispondente.

Prima della somministrazione, deve essere effettuato un controllo visivo del concentrato per soluzione per infusione. Solo soluzioni limpide, senza particelle, devono essere utilizzate.

Il flacone del medicinale è destinato all'uso monouso. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Diluizione prima dell'infusione

Prelieva dal flacone la quantità necessaria di concentrato per soluzione e diluiscilo in 250−500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione di ossalatoplatino compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell'ossalatoplatino è dimostrata per concentrazioni comprese tra 0,2 mg/ml e 2 mg/ml. Somministra per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione con soluzione glucosata al 5%, la stabilità fisico-chimica della soluzione è garantita per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C o per 6 ore a 25 °C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente.

Se la soluzione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità del rispetto delle condizioni e del tempo di conservazione ricade esclusivamente sul professionista che la utilizza. Il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, purché la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e standardizzate.

Prima della somministrazione, deve essere effettuato un controllo visivo della soluzione. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide, senza inclusioni meccaniche.

MAI utilizzare per la diluizione soluzione di cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

La compatibilità della soluzione di ossalatoplatino per infusione è stata verificata con i comuni sistemi per infusione in PVC.

Infusione

La somministrazione di ossalatoplatino non richiede pre-idratazione. L'ossalatoplatino, diluito in 250−500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale nell’arco di 2−6 ore. Quando l'ossalatoplatino viene somministrato in combinazione con 5-fluorouracile, l'infusione di ossalatoplatino deve precedere quella di 5-fluorouracile.

Smaltimento

Eventuali residui di medicinale e tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione dell'ossalatoplatino devono essere eliminati secondo la procedura standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, in conformità con le normative vigenti per lo smaltimento dei rifiuti tossici.

Bambini. Il medicinale è indicato esclusivamente per adulti. Non esistono indicazioni appropriate per l'uso di ossalatoplatino nei bambini. L'efficacia dell'ossalatoplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata stabilita.

Sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico per l'ossalatoplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un'intensificazione degli effetti collaterali. Si raccomanda un controllo ematologico e un trattamento sintomatico degli altri segni di intossicazione.

Effetti indesiderati

Nella terapia combinata con ossaliplatino e 5-fluorouracile / acido folinico (5-FU/FA), i disturbi più frequentemente osservati erano quelli a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), alterazioni ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) e sindromi neurologiche (neuropatia periferica sensoriale acuta e cumulativa). In generale, tali effetti indesiderati si sono verificati più spesso e con maggiore gravità quando l'ossaliplatino è stato somministrato in associazione al 5-FU/FA, rispetto alla monoterapia con 5-FU/FA.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono stati osservati durante gli studi clinici di trattamento metastatico e adiuvante (che includevano rispettivamente 416 e 1108 pazienti nei gruppi trattati con ossaliplatino + 5-FU/FA) e durante l'uso post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo i seguenti criteri: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10 000, <1/1000), molto raro (>1/10 000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7

Sistemi degli organi	Reazioni avverse per frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni e invasioni*	Infezioni	Rinite Infezioni delle vie respiratorie superiori Setticemia neutropenica	Setticemia+
Disturbi del sangue e del sistema linfatico*	Anemia Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Linfopenia	Neutropenia febbrile		Trombocitopenia immunologica allergica Anemia emolitica***
Disturbi del sistema immunitario*	Allergia/reazione allergica++
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Iperglicemia Ipopotassiemia Ipernatriemia	Disidratazione Ipcalcemia	Acidosi metabolica
Disturbi psichici		Depressione Insonnia	Nervosismo
Disturbi del sistema nervoso*	Neuropatia sensoriale periferica Disturbi sensoriali Alterazioni del gusto Cefalea	Capogiri Neurite motoria Meningismo		Disartria Sindrome encefalopatica posteriore reversibile (SEPR) **
Disturbi dell'organo visivo		Congiuntivite Alterazioni della vista		Diminuzione temporanea dell'acuità visiva Alterazioni del campo visivo Neurite ottica Perdita temporanea della vista, che scompare dopo l'interruzione della terapia
Disturbi dell'orecchio e del labirinto			Otossicità	Sordità
Disturbi vascolari		Sanguinamento Flush Trombosi venosa profonda Ipertensione arteriosa Tromboembolia
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dispnea Tosse Epistassi	Eruttazione Embolia polmonare		Malattia polmonare interstiziale, talvolta con esito fatale Fibrosi polmonare**
Disturbi del sistema gastrointestinale*	Nausea Diarrea Vomito Stomatite/mucosite Dolore addominale Stitichezza	Dismpepsia Reflusso gastroesofageo Emorragia gastrointestinale Emorragia rettale	Paralisi intestinale Ostruzione intestinale	Colite da Clostridium difficile, diarrea Pancreatite
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee Alopecia	Esfoliazione cutanea (sindrome da desquamazione delle mani e dei piedi) Eruzione eritematosa Eruzione cutanea Iperidrosi Patologie ungueali
Disturbi del sistema muscoloscheletrico	Dolore alla schiena	Artralgia Dolore osseo
Disturbi renali e del sistema urinario		Ematuria Disuria Alterazioni della frequenza urinaria
Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione	Stanchezza Febbre+++ Astenia Dolore Reazione al sito di iniezione++++
Esami di laboratorio	Aumento dei livelli degli enzimi epatici Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Aumento della bilirubina nel sangue Aumento del livello di LDH nel sangue Aumento del peso corporeo (in terapia adiuvante)	Aumento della creatinina Diminuzione del peso corporeo (nel trattamento del cancro metastatico)
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure		Cadute

* Vedere in dettaglio nella sezione «Descrizione di reazioni avverse specifiche» riportata più sotto.

** Vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

*** Microangiopatia emolitica associata alla sindrome emolitico-uremica (SEU), oppure anemia emolitica con reazione diretta di Coombs positiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

• Neutropenia settica spesso osservata, anche con esito fatale.

++ Allergia / reazioni allergiche molto comuni, che si sono verificate prevalentemente durante l'infusione e talvolta concluse con esito fatale. Le reazioni allergiche comuni comprendono eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche, compresi broncospasmo, angioedema, ipotensione arteriosa, dolore toracico e shock anafilattico, oppure reazioni anafilattoidi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si sono manifestate alcune ore o addirittura giorni dopo l'infusione.

+++ Aumento molto comune della temperatura corporea, brividi (tremori), sia di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile), sia possibilmente di origine immunologica.

++++ Sono state osservate reazioni nel sito di iniezione, compresi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L'extravasazione può anch'essa causare dolore e infiammazione locali, che possono essere gravi e portare a complicanze, inclusa la necrosi, in particolare con l'amministrazione endovenosa di ossalaplatino in una vena periferica (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni e infestazioni

Tabella 8

Incidenza nei pazienti (%)

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FK 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi	Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Tutti i gradi
Setticemia (in particolare setticemia e setticemia neutropenica)	1,5	1,7

Esperienza post-marketing (frequenza non nota): shock settico, anche con esito fatale.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Tabella 9

Frequenza di insorgenza di reazioni avverse nei pazienti (%), per gradi di gravità

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Raramente (>1/10 000, <1/1 000): coagulazione intravasale disseminata (sindrome CID), in particolare con esito fatale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): sindrome emolitica uremica; pancitopenia autoimmune; pancitopenia; leucemia secondaria.

Disturbi del sistema immunitario

Tabella 10

Frequenza delle reazioni allergiche nei pazienti (%), per grado

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Disturbi del sistema nervoso

La tossicità neurologica dell'ossalaplatino è dose-dipendente. Si manifesta principalmente con neuropatie periferiche sensoriali, caratterizzate da disestesia e/o parestesia degli arti, associate o meno a crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si osservano in circa il 95% dei pazienti in trattamento. La durata di tali sintomi, la cui regressione avviene generalmente tra un ciclo e l'altro, aumenta con il numero crescente di cicli di trattamento. A seconda della durata dei sintomi, come dolore e/o alterazioni funzionali (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), può essere necessario aggiustare la dose o addirittura interrompere il trattamento. Un’alterazione funzionale come difficoltà nell’esecuzione di movimenti precisi può essere una conseguenza dell’alterazione delle funzioni sensoriali. Il rischio di sviluppare sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è approssimativamente del 10%, con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (cioè 12 cicli) è di circa il 20%. Nella maggior parte dei casi si osserva una risoluzione positiva della sintomatologia neurologica o una completa scomparsa dei sintomi al momento dell’interruzione del trattamento. Sei mesi dopo la sospensione della terapia adiuvante per il cancro del colon-retto, nell’87% dei pazienti i sintomi erano assenti o di lieve entità. Dopo 3 anni o più, circa il 3% dei pazienti presentava parestesia localizzata persistente di grado moderato (2,3%) o parestesia che potrebbe interferire con l’attività funzionale (0,5%). Sono stati riportati disturbi neurosensoriali acuti. Tali sintomi si manifestano entro poche ore dall’infusione del medicinale, spesso in seguito all’esposizione al freddo. Sono caratterizzati da parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Questo sindrome acuta di disestesia faringolaringea, la cui frequenza stimata è compresa tra l’1 e il 2%, si caratterizza per una sensazione soggettiva di disfagia o dispnea/senso di soffocamento senza segni oggettivi di distress respiratorio (senza cianosi o ipossia), oppure da laringospasmo o broncospasmo (senza stridore o respiro sibilante).

Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, tali sintomi regrediscono rapidamente, anche in assenza di trattamento. L’allungamento della durata dell’infusione nei cicli successivi riduce la frequenza di comparsa di questo sindrome (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati osservati anche altri sintomi: spasmi della mascella, spasmo muscolare, contrazioni muscolari involontarie, mioclonie, disturbi della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, perdita di equilibrio, sensazione di costrizione in gola o nel torace, depressione, disagio e dolore. Inoltre, è possibile il coinvolgimento dei nervi cranici con ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta definita paralisi delle corde vocali, disestesia della lingua o disartria, talvolta indicata come afasia, nevralgia del nervo trigemino, dolore facciale o oculare, riduzione dell’acuità visiva, alterazioni del campo visivo.

Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte, si sono verificati durante il trattamento con ossalaplatino. Sono stati inoltre riportati casi isolati di neurite ottica.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): convulsioni, alterazioni cerebrovascolari ischemiche ed emorragiche.

Disturbi cardiaci

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): allungamento dell’intervallo QT, che può portare all’insorgenza di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), potenzialmente fatale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), sindrome coronarica acuta, inclusi infarto del miocardio, spasmo arterioso coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con ossalaplatino in associazione a 5-FU o bevacizumab.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): laringospasmo; polmonite e broncopolmonite, inclusi casi con esito fatale.

Disturbi gastrointestinali

Tabella 11

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

È indicato il trattamento o la somministrazione profilattica di potenti agenti antiemetici.

Una grave diarrea/vomito può portare a disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente in caso di somministrazione concomitante di ossalipplatino e 5-fluorouracile. Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): ischemia intestinale, inclusi esiti letali (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali"), esofagite. Ulcere e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono essere letali (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali").

Disturbi epatobiliari

Molto raramente (≤ 1/10 000): sindrome di ostruzione dei sinusoidi epatici, nota anche come sindrome epatica veno-occlusiva, o patologie correlate, tra cui peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli delle transaminasi.

Esperienza post-marketing (frequenza non nota): iperplasia nodulare focale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): vasculite leucocitoclastica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): rabdomiolisi, inclusi esiti letali (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali").

Disturbi renali e del sistema urinario

Molto raramente (≤ 1/10 000): necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Durata della validità. 3 anni.

Dopo ricostituzione con glucosio al 5%, è stata dimostrata stabilità chimica e fisica per 48 ore a una temperatura compresa tra +2 °C e +8 °C e per 6 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione, che in genere non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, qualora la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. La soluzione ricostituita non deve essere miscelata con altri medicinali nello stesso flacone o sistema per infusione. L'ossalipplatino può essere somministrato contemporaneamente all'acido folico attraverso una linea a Y.

NON MISCHELARE con medicinali o soluzioni alcaline, in particolare con 5-fluorouracile, medicinali contenenti acido folico con trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altre sostanze. I medicinali o le soluzioni alcaline compromettono negativamente la stabilità dell'ossalipplatino.

NON RICOSTITUIRE con soluzioni saline contenenti cloruri (inclusi cloruro di calcio, cloruro di potassio e cloruro di sodio).

NON MISCHELARE con altri medicinali nello stesso flacone per infusione o sistema per somministrazione endovenosa (vedere paragrafo "Modalità di somministrazione e dosaggio" per la somministrazione contemporanea con acido folico).

NON UTILIZZARE dispositivi per iniezione contenenti alluminio.

Confezionamento. 10 ml (50 mg) o 20 ml (100 mg) o 40 ml (200 mg) in un flacone; 1 flacone per scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Germania

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Germania