Майлотарг

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МАЙЛОТАРГ (MYLOTARG)

Состав:

действующее вещество: gemtuzumab;

1 флакон содержит 4,5 мг гемтузумаба озогамицина;

вспомогательные вещества: сахароза, декстран 40, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия гидрофосфат безводный.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C05.

Фармакологические свойства

Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (antibody-drug conjugate, ADC), состоящий из моноклонального антитела к антигену CD33 (hP67.6; рекомбинантное гуманизированное иммуноглобулин [Ig] G4, каппа-антитело, производимое культурой клеток млекопитающих в клетках NS0), ковалентно связанного с цитотоксическим средством N-ацетил-гамма-калихеамицином. Гемтузумаб озогамицин состоит из конъюгированного и неконъюгированного гемтузумаба. Конъюгированные молекулы отличаются количеством активированных фрагментов производного калихеамицина, присоединённых к гемтузумабу. Количество конъюгированных производных калихеамицина на молекулу гемтузумаба варьируется от преимущественно нуля до 6 с средним содержанием от 2 до 3 моль производного калихеамицина на 1 моль гемтузумаба.

Механизм действия

Антитело hP67.6 распознаёт антиген CD33 человека. Небольшая молекула N-ацетил-гамма-калихеамицин — цитотоксическое средство, ковалентно связанное с антителом посредством линкера. Результаты доклинических исследований указывают на то, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими антиген CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33, а также внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида посредством гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида индуцирует двуцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптозной гибели клеток.

Фармакодинамика

Для максимальной доставки калихеамицина к лейкозным бластным клеткам необходим высокий уровень насыщения антигенных маркеров CD33. В ходе различных исследований после применения гемтузумаба озогамицина в дозах ≥ 2 мг/м² наблюдалось почти максимальное периферическое насыщение CD33.

При применении дозы 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом 14 дней) риск развития веноокклюзивного заболевания печени (ВОЗ) возрастает с повышением Cmax первой дозы гемтузумаба озогамицина. Увеличение числа случаев ВОЗ чаще наблюдалось у пациентов с предшествующей трансплантацией стволовых клеток.

Клинические исследования

Впервые диагностированный CD33-позитивный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Исследование ALFA-0701

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивали в рамках исследования ALFA-0701 (NCT00927498), многоцентрового рандомизированного открытого исследования фазы 3 с участием 271 пациента с впервые диагностированным de novo ОМЛ в возрасте от 50 до 70 лет. Пациенты были рандомизированы (1 : 1) для получения индукционной терапии, включавшей даунорубицин (60 мг/м² в дни 1–3) и цитарабин (200 мг/м² в дни 1–7) (DA) с применением (n = 135) или без применения (n = 136) препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² (не более чем один флакон) в дни 1, 4 и 7. Пациенты, не достигшие ответа после первого цикла индукционной терапии, имели возможность пройти второй цикл индукционной терапии с применением только даунорубицина (35 мг/м²/сут в дни 1 и 2) и цитарабина (1 г/м² каждые 12 часов в дни 1–3) без применения препарата Майлотарг. Пациенты с ответом получали консолидирующую терапию, состоявшую из 2 курсов и включавшую даунорубицин (60 мг/м² в день 1 курса 1; 60 мг/м² в дни 1 и 2 курса 2) и цитарабин (1 г/м² каждые 12 часов в дни 1–4) с применением или без применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² (не более чем один флакон) в день 1 в соответствии с результатами первоначальной рандомизации. Пациенты, у которых наблюдалась ремиссия, также были пригодны для аллогенной трансплантации. Рекомендовалось соблюдать интервал не менее 2 месяцев между последней дозой препарата Майлотарг и проведением трансплантации.

Медианный возраст пациентов составлял 62 года (диапазон: 50–70 лет), популяция включала 137 женщин и 134 мужчин, у 88 % пациентов показатель общего состояния по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола — доля мужчин в группе препарата Майлотарг (55 %) была выше, чем в группе DA (44 %). В целом у 59 %, 65 % и 70 % пациентов был задокументирован благоприятный/промежуточный риск, а у 33 %, 27 % и 21 % пациентов — высокий/неблагоприятный риск по критериям Национальной онкологической сети (NCCN), Европейской сети по изучению лейкозов (ELN) и классификации цитогенетического риска соответственно. Экспрессию антигена CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии, гармонизированным на основе результатов местной лаборатории, определили в целом у 194 из 271 пациента (72 %). У нескольких пациентов (14 %) наблюдалась низкая экспрессия антигена CD33 (< 30 % бластных клеток), но ни у одного пациента не наблюдалось отсутствие экспрессии антигена CD33.

Эффективность оценивали на основании выживаемости без событий (ВБС), рассчитанной от даты рандомизации до даты неэффективности индукционной терапии, рецидива или летального исхода по любой причине. Согласно протоколу, неэффективность индукционной терапии определялась как недостижение пациентом полной ремиссии (ПР) или полной ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов (ПРт) в течение индукционной терапии, а дата неэффективности индукционной терапии определялась как дата анализа костного мозга после последнего курса индукционной терапии. Медианная ВБС составляла 17,3 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 9,5 месяца в контрольной группе; отношение рисков (ОР) составляло 0,56 (95 % ДИ: 0,42–0,76); p-значение по двухстороннему логранговому критерию составляло < 0,001.

По результатам поискового анализа ВБС (рассчитанного до недостижения ПР в течение индукционной терапии, рецидива или летального исхода по любой причине с использованием даты рандомизации как даты неэффективности индукционной терапии) медианная ВБС составляла 13,6 месяца при применении препарата Майлотарг в комбинации с DA и 8,8 месяца при применении только DA, ОР составляло 0,68 (95 % ДИ: 0,51–0,91).

Исследование AAML0531

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивали в ходе исследования AAML0531 (NCT00372593), многоцентрового рандомизированного исследования с участием 1063 пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте от 0 до 29 лет. Пациенты были рандомизированы для получения 5 циклов химиотерапии без добавления или с добавлением одной дозы препарата Майлотарг (3 мг/м²/доза), который назначали один раз в день 6 цикла 1 индукционной терапии и один раз в день 7 цикла 2 интенсификационной терапии. Все пациенты переходили к циклу 2 индукционной терапии независимо от статуса ремиссии после цикла 1 индукционной терапии. При отсутствии активного заболевания рекомендовалось достичь количества нейтрофилов (АКН) > 1 × 10⁹/л и количества тромбоцитов > 75 × 10⁹/л перед началом следующих циклов терапии. Пациенты, у которых не наступила ремиссия после цикла 2 индукционной терапии, полностью прекращали лечение по протоколу. Все остальные пациенты переходили к циклу 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, имевшие 5/6 или 6/6 совпадающих семейных доноров (СД), переходили к ТГСК после цикла 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким риском заболевания переходили к ТГСК от альтернативного донора при отсутствии СД. Все пациенты с низким риском заболевания и любые пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, не имевшие подходящих доноров, переходили к циклу 2 интенсификационной терапии с препаратом Майлотарг или без него в соответствии с их первоначальной рандомизацией с последующим переходом к циклу 3 интенсификационной терапии. Все пациенты в состоянии ремиссии должны были перейти к циклу 2 интенсификационной терапии или к аллогенной ТГСК. В цикле 2 интенсификационной терапии пациенты получали препарат Майлотарг в соответствии с их первоначальной рандомизацией. Пациенты в состоянии ремиссии после цикла 2 интенсификационной терапии переходили к циклу 3 интенсификационной терапии.

Было рандомизировано 532 пациента в группу препарата Майлотарг и химиотерапии и 531 пациент — в группу только химиотерапии. В целом 94 % пациентов были в возрасте до 18 лет, а 6 % составляли взрослые; медианный возраст — 9,0 года (диапазон от 0 до 29 лет). Мужчины составляли 49 % участников исследования, 51 % — женщины, 73 % — представители европеоидной расы, 11 % — представители негроидной расы, 5 % — азиаты, 11 % — представители других расовых групп или лица, раса которых была неуточнена, и 18 % — латиноамериканцы. Распределение пациентов в каждой группе риска заболевания: низкий риск (23 % по сравнению с 23 %), средний риск (57 % по сравнению с 57 %) и высокий риск (15 % по сравнению с 17 %).

Доказательства в поддержку эффективности были представлены как выживаемость без событий (ВБС), определявшаяся от даты включения в исследование до неэффективности индукционной терапии, рецидива или смерти по любой причине. Неэффективность индукционной терапии определялась как неспособность достичь полного ответа в конце цикла 2 индукционной терапии, а дата неэффективности индукционной терапии определялась как день 1 исследования. Отношение рисков для ВБС составляло 0,84 (95 % ДИ: 0,71–0,99). Рассчитанный процент пациентов, у которых в течение 5 лет не наступит неэффективность индукционной терапии, рецидив или смерть, составлял 48 % (95 % ДИ: 43–52 %) в группе препарата Майлотарг и химиотерапии по сравнению с 40 % (95 % ДИ: 36–45 %) в группе только химиотерапии.

Исследование AML-19

Применение препарата Майлотарг в качестве монотерапии оценивали в исследовании AML-19 (NCT00091234), многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3, в котором сравнивали препарат Майлотарг с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте старше 75 лет или в возрасте от 61 до 75 лет, имевших показатель общего состояния по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) > 2 или не желавших получать интенсивную химиотерапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 и стратифицированы по возрасту (61–75 лет против 76–80 лет против ≥ 81 года), CD33-позитивному статусу бластных клеток костного мозга (< 20 % против 20–80 % против > 80 % против неизвестно), исходному количеству лейкоцитов (< 30 × 10⁹/л против ≥ 30 × 10⁹/л), показателю общего состояния по определению ВОЗ (0–1 против 2 против 3–4) и учреждению.

В течение индукционной терапии пациентам вводили препарат Майлотарг в дозе 6 мг/м² в день 1 и в дозе 3 мг/м² в день 8. Пациенты без признаков прогрессирования заболевания или значительной токсичности после индукционной терапии с применением препарата Майлотарг получали дальнейшую терапию в амбулаторных условиях, включавшую до 8 курсов лечения с применением препарата Майлотарг в дозе 2 мг/м² в день 1 каждые 4 недели. Пациенты продолжали терапию, если у них не наблюдалось значительной токсичности, рецидива или прогрессирования заболевания. ОПТ включала стандартную поддерживающую терапию и применение гидроксимочевины или других антиметаболитов как паллиативной терапии.

Всего было рандомизировано 118 пациентов для получения лечения препаратом Майлотарг и 119 пациентов — для получения ОПТ. Медианный возраст пациентов составлял 77 лет (диапазон: 62–88 лет), у большинства пациентов (65 %) показатель общего состояния по определению ВОЗ на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола и цитогенетики. По сравнению с группой ОПТ в группе препарата Майлотарг была большая доля женщин (52 % против 39 %) и пациентов с цитогенетическим риском благоприятного/промежуточного прогноза (50 % против 38 %). Доля пациентов с неблагоприятной цитогенетикой была схожей в обеих группах (28 % против 27 %). В группе препарата Майлотарг данные по цитогенетике отсутствовали у меньшей доли пациентов (22 % против 35 %). Экспрессию антигена CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии, проведённой в центральной лаборатории, определили у 235 из 237 пациентов (99 %); у 10 % пациентов уровень экспрессии антигена CD33 составлял < 20 %.

Эффективность препарата Майлотарг оценивали на основании улучшения общей выживаемости (ОВ). Отношение рисков (ОР) для ОВ составляло 0,69 (95 % ДИ: 0,53–0,90); p-значение по двухстороннему логранговому критерию составляло 0,005. Медианная ОВ составляла 4,9 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 3,6 месяца в контрольной группе.

Рецидивирующий или рефрактерный CD33-позитивный ОМЛ

Исследование MyloFrance-1

Эффективность применения препарата Майлотарг в качестве монотерапии оценивали в рамках исследования MyloFrance-1, нерандомизированного открытого исследования фазы 2 с участием взрослых пациентов с CD33-позитивным ОМЛ во время первого рецидива. В исследование не включали пациентов с вторичным лейкозом или предшествующей аутологической или аллогенной трансплантацией стволовых клеток. Исследуемое лечение включало один курс применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7. Консолидационная терапия включала внутривенное введение цитарабина каждые 12 часов в течение 3 дней. Доза цитарабина составляла 3 г/м² для пациентов в возрасте до 55 лет и 1 г/м² для пациентов в возрасте от 55 лет и/или пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. После лечения препаратом Майлотарг допускалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), но рекомендовалось откладывать проведение ТГСК не менее чем на 90 дней после применения препарата Майлотарг.

Лечение препаратом Майлотарг получили 57 пациентов. Медианный возраст пациентов составлял 64 года (диапазон: 22–80 лет). Медианная продолжительность первой ремиссии составляла 10 месяцев. У сорока четырёх пациентов (78 %) была цитогенетика промежуточного риска, а у 12 пациентов (22 %) — высокого риска.

Эффективность препарата Майлотарг оценивали на основании частоты полной ремиссии (ПР) и продолжительности ремиссии. Пятнадцать пациентов (26 %; 95 % ДИ: 16–40 %) достигли ПР после одного курса применения препарата Майлотарг. Медианная выживаемость без рецидивов, рассчитанная от даты первой задокументированной ПР до даты рецидива или летального исхода, составляла 11,6 месяца.

Фармакокинетика

Клинические данные по фармакокинетике (ФК) для схемы применения дробных доз отсутствуют. При введении дозы 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом 14 дней) концентрация Cmax после первой дозы составляла 3,0 мг/л и повышалась до 3,6 мг/л после второй дозы.

Распределение

N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид примерно на 97 % связывается с белками плазмы человека in vitro. По результатам популяционных анализов ФК общий объём распределения антитела hP67.6 (сумма объёмов V1 (6,31 л) и V2 (15,1 л)) у пациентов составлял приблизительно 21,4 л.

Выведение

Клиренс (Cl) антитела hP67.6 из плазмы составлял 0,35 л/ч после первой дозы и 0,15 л/ч после второй дозы; снижение составляло приблизительно 60 %. Терминальный период полувыведения (t½) антитела hP67.6 из плазмы составлял 62 часа после первой дозы и 90 часов после второй дозы.

Метаболизм

Результаты исследований in vitro показали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно за счёт неферментативного расщепления дисульфидного фрагмента.

Отдельные группы пациентов

Возраст, раса, пол пациента, наличие лёгкого или умеренного нарушения функции почек (клиренс креатинина (ClCr) по формуле Кокрофта – Голта 30–89 мл/мин) или лёгкого нарушения функции печени не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику гемтузумаба озогамицина. Фармакокинетика гемтузумаба озогамицина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (ClCr 15–29 мл/мин) или умеренным (общий билирубин от > 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) до 3,0 × ВГН) и тяжёлым нарушением функции печени (общий билирубин > 3 × ВГН) неизвестна.

Пациенты пожилого возраста

Применение препарата Майлотарг в комбинации с даунорубицином и цитарабином взрослым пациентам с впервые диагностированным de novo ОМЛ подтверждают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 50 пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности препарата. Применение препарата Майлотарг в качестве монотерапии взрослым пациентам с впервые диагностированным ОМЛ подтверждают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 118 пациентов, получавших лечение препаратом Майлотарг. Возраст всех пациентов превышал 60 лет, а возраст 65 % пациентов превышал 75 лет. Общих различий в эффективности препарата в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось.

Применение препарата Майлотарг в качестве монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ подтверждают результаты нерандомизированного исследования с участием 27 пациентов в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось общих различий в эффективности препарата. У пациентов пожилого возраста наблюдалась более высокая частота возникновения лихорадки, а также инфекций тяжёлой или более высокой степени тяжести.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Майлотарг применяют для:

• Лечения впервые диагностированного CD33-позитивного острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца.
• Лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-позитивного острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Противопоказания

Препарат Майлотарг противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имелась гиперчувствительность к действующему веществу, компонентам или вспомогательным веществам препарата. Зарегистрированные реакции включали анафилактические реакции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Клинические исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Исследования in vitro

В клинически значимых концентрациях гемтусумаб озогамицин имел низкий потенциал следующих взаимодействий:

Ингибирование ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5.

В клинически значимых концентрациях N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид имел низкий потенциал следующих взаимодействий:

Ингибирование ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5.

Индуцирование ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Ингибирование ферментов уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ): UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Ингибирование транспортеров лекарственных средств: Р-гликопротеин (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортеры органических анионов (OAT)1 и (OAT)3, транспортер органических катионов (OCT)2, транспортные полипептиды органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3.

Особенности применения

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионное заболевание (ВОЗ) печени

У пациентов, которым применяли препарат Майлотарг в качестве монотерапии или в составе комбинированной схемы с химиотерапией, отмечались случаи гепатотоксичности, включая опасные для жизни и иногда летальные случаи ВОЗ (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках исследования ALFA-0701 случаи ВОЗ были зарегистрированы у 6 из 131 пациента (5 %) во время или после лечения препаратом Майлотарг, либо после последующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Медиана времени от применения препарата Майлотарг до развития ВОЗ составила 9 дней (диапазон: 2–298 дней), 5 случаев возникли в течение 28 дней после любой дозы препарата Майлотарг, а 1 случай возник более чем через 28 дней после последней дозы препарата Майлотарг. Три из 6 случаев ВОЗ были летальными. Также ВОЗ была зарегистрирована у 2 пациентов контрольной группы исследования ALFA-0701 после применения препарата Майлотарг для лечения рецидивирующего ОМЛ.

В рамках исследования MyloFrance-1 (Майлотарг 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7) случаев ВОЗ не было зарегистрировано ни у одного из 57 пациентов во время или после лечения, а также после последующей ТГСК после завершения лечения препаратом Майлотарг.

В рамках исследования AAML0531 случаи ВОЗ были зарегистрированы у 25 из 520 пациентов детского возраста (5 %) в группе лечения препаратом Майлотарг. Случаи ВОЗ были летальными у 2 пациентов. Среди 187 пациентов детского возраста, которым проведена ТГСК в группе лечения препаратом Майлотарг, ВОЗ возникла в течение 30 дней после ТГСК у 20 пациентов (11 %).

По результатам анализа данных различных исследований риск ВОЗ был выше у взрослых пациентов, которым применяли более высокие дозы препарата Майлотарг в качестве монотерапии, у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени до получения препарата Майлотарг, у пациентов, получавших препарат Майлотарг после ТГСК, и у пациентов, прошедших ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. У пациентов с умеренными/тяжелыми нарушениями функции печени до лечения препаратом Майлотарг вероятность развития ВОЗ была в 8,7 раза выше по сравнению с пациентами без умеренных/тяжелых нарушений функции печени на исходном уровне. У пациентов, получавших лечение препаратом Майлотарг при рецидиве заболевания после ТГСК, вероятность развития ВОЗ была в 2,6 раза выше по сравнению с пациентами без предыдущей ТГСК. У пациентов, прошедших ТГСК после лечения препаратом Майлотарг, вероятность развития ВОЗ после ТГСК была в 2,9 раза выше по сравнению с пациентами без ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. Несмотря на то, что связь между развитием ВОЗ и временем проведения ТГСК при применении более высоких доз препарата Майлотарг в качестве монотерапии не была выявлена, по результатам исследования ALFA-0701 рекомендуется соблюдать интервал в 2 месяца между последней дозой препарата Майлотарг и проведением ТГСК. В рамках исследования MyloFrance-1 ни один пациент не проходил ТГСК в течение 3,5 месяцев после лечения препаратом Майлотарг.

Перед каждым применением препарата Майлотарг необходимо определение уровней АЛТ, АСТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы. После лечения препаратом Майлотарг требуется частый мониторинг на наличие признаков и симптомов ВОЗ; они могут включать повышение уровней АЛТ, АСТ и общего билирубина, гепатомегалию (может быть болезненной), быстрый набор массы тела и асцит. Одного мониторинга уровня общего билирубина может быть недостаточно для выявления всех пациентов с риском ВОЗ. При возникновении отклонений в показателях печеночных проб рекомендуется увеличить частоту мониторинга печеночных проб и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. Пациенты, проходящие ТГСК после лечения, требуют частого мониторинга печеночных проб в период после ТГСК.

Для устранения признаков или симптомов гепатотоксичности следует временно или полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии ВОЗ необходимо полностью прекратить применение препарата Майлотарг и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Инфузионные реакции (включая анафилактические реакции)

Во время или в течение 24 часов после инфузии препарата Майлотарг могут возникать опасные для жизни или летальные инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Признаки или симптомы инфузионных реакций могут включать лихорадку, озноб, гипотензию, тахикардию, гипоксию и дыхательную недостаточность.

Перед инфузией препарата Майлотарг требуется премедикация (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время инфузии требуется частый мониторинг основных показателей состояния организма. При возникновении признаков инфузионной реакции, особенно одышки, бронхоспазма или гипотензии, необходимо немедленно прекратить инфузию. Пациенты должны находиться под наблюдением во время и не менее 1 часа после завершения инфузии или до полного исчезновения признаков и симптомов. При возникновении признаков или симптомов анафилактических реакций, включая тяжелые респираторные симптомы или клинически значимую гипотензию, необходимо полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кровотечение

Майлотарг — миелосупрессивный препарат, который может вызвать летальное или опасное для жизни кровотечение вследствие длительной тромбоцитопении. В рамках исследования ALFA-0701 (Майлотарг в комбинации с химиотерапией) случаи кровотечения всех степеней тяжести и степени 3–4 были зарегистрированы у 118 из 131 пациента (90 %) и у 27 из 131 пациента (21 %) соответственно. Летальные случаи кровотечения (включая церебральное, внутримозговое и субдуральное кровоизлияния) были зарегистрированы у 4 из 131 пациента (3 %). Тромбоцитопения с количеством тромбоцитов < 50 × 10⁹/л продолжительностью более 42 дней была зарегистрирована у 19 пациентов (19 %) в фазе индукционной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Доля пациентов со стойкой тромбоцитопенией увеличивалась с количеством фаз лечения и была выше среди пациентов, получавших лечение препаратом Майлотарг в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках исследования AAML0531 летальное кровотечение возникало у 3 из 520 пациентов детского возраста (< 1 %). Случаи кровотечения степени 3 или 4 были зарегистрированы у 66 из 520 пациентов детского возраста (13 %) в группе лечения препаратом Майлотарг.

В рамках исследования AML-19 (Майлотарг в качестве монотерапии в дозах 6 мг/м² в день 1 и 3 мг/м² в день 8) случаи кровотечения всех степеней тяжести и степени ≥ 3 были зарегистрированы у 28 из 111 пациентов (25 %) и у 14 из 111 пациентов (13 %) соответственно. Летальный случай кровотечения был зарегистрирован у 1 из 111 пациентов (1 %). В рамках исследования MyloFrance-1 (Майлотарг в качестве монотерапии в дозе 3 мг/м²) случаи кровотечения степени 3 были зарегистрированы у 4 из 57 пациентов (7 %), однако ни у одного пациента не было зарегистрировано случаев кровотечения степени 4.

Перед каждым применением препарата Майлотарг необходимо определение показателей клинического анализа крови, а также требуется частый мониторинг показателей клинического анализа крови после лечения препаратом Майлотарг до исчезновения цитопении. В течение курса лечения препаратом Майлотарг требуется мониторинг состояния пациентов на наличие признаков и симптомов кровотечения. Для устранения тяжелого кровотечения, кровоизлияния или стойкой тромбоцитопении следует отложить или полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также обеспечить поддерживающую терапию в соответствии со стандартной практикой.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших лечение другими препаратами, содержащими калихеамицин, наблюдалось удлинение интервала QT. При применении препарата Майлотарг у пациентов с предрасположенностью к удлинению интервала QTc в анамнезе, у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с электролитным дисбалансом необходимо проводить электрокардиографию (ЭКГ) и определять уровень электролитов до начала лечения и при необходимости в ходе применения препарата.

Применение при ОМЛ с цитогенетическим риском неблагоприятного прогноза

По результатам анализа подгрупп в рамках исследования ALFA-0701 добавление препарата Майлотарг к стандартной комбинированной химиотерапии не улучшало показатели выживаемости без событий в подгруппе пациентов с цитогенетическим риском неблагоприятного прогноза (отношение рисков (ОР) 1,11; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,63, 1,95). У пациентов, получающих лечение препаратом Майлотарг в комбинации с даунорубицином и цитарабином для лечения впервые диагностированного de novo ОМЛ, после получения результатов цитогенетического анализа следует рассмотреть, превышает ли потенциальная польза от продолжения лечения препаратом Майлотарг риски у конкретного пациента.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом особенностей механизма действия и результатов исследований на животных препарат Майлотарг может оказывать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. В ходе исследований на животных гемтусумаб озогамицин вызывал эмбриофетальную токсичность, начиная с дозы, экспозиция которой была приблизительно в 0,4 раза выше экспозиции максимальной рекомендованной дозы для человека на основе значений площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC).

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и не менее 6 месяцев после последней дозы препарата Майлотарг, а мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, — применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и не менее 3 месяцев после последней дозы препарата Майлотарг. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Необходимо рекомендовать женщинам обратиться к своему врачу при наступлении беременности или подозрении на беременность в ходе курса лечения препаратом Майлотарг (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии препарата, вводимого пациенту, должны быть четко записаны.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность

С учетом особенностей механизма действия препарат Майлотарг может оказывать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. На сегодня отсутствуют данные о применении препарата Майлотарг у беременных женщин, поэтому в настоящее время невозможно оценить связанный с препаратом риск. В ходе исследований влияния на репродуктивную систему животных гемтусумаб озогамицин вызывал эмбриофетальную токсичность, включая аномалии развития и нарушения развития, при системном воздействии на организм матери, превышающем ≥ 0,4-кратное воздействие максимальной рекомендованной дозы у человека на основе значений AUC. Пациентку необходимо предупредить о потенциальном риске для плода.

Ожидаемый фоновый риск развития тяжелых врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы пациентов неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей группе пациентов в США ожидаемый фоновый риск развития значительных врожденных дефектов и выкидышей при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Грудное вскармливание

На сегодня отсутствуют данные о присутствии гемтусумаба озогамицина или его метаболитов в грудном молоке женщин, о влиянии на новорожденных, которых кормят грудью, или о влиянии на выработку молока. Из-за возможного возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, которых кормят грудью, следует рекомендовать женщинам не кормить грудью в течение курса лечения препаратом Майлотарг и не менее 1 месяца после применения последней дозы.

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Препарат Майлотарг может оказывать вредное воздействие на эмбрион или плод при применении у беременной женщины.

Перед началом применения препарата Майлотарг женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо проводить тест на беременность.

Контрацепция

Женщины

Следует рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины

Следует рекомендовать мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и не менее 3 месяцев после введения последней дозы.

Бесплодие

Женщины

По результатам исследований на животных препарат Майлотарг может влиять на женскую фертильность.

Мужчины

По результатам исследований на животных препарат Майлотарг может влиять на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Майлотарг оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что у них может возникнуть утомляемость, головокружение или головная боль во время лечения препаратом Майлотарг (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Премедикация и особенности применения

Взрослым пациентам требуется премедикация ацетаминофеном в дозе 650 мг перорально и дифенгидрамином в дозе 50 мг внутривенно за 1 час до применения препарата Майлотарг, а также метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг или эквивалентным кортикостероидом в эквивалентной дозе за 30 минут до инфузии препарата Майлотарг.

Дети в возрасте от 1 месяца требуют премедикации ацетаминофеном в дозе 15 мг/кг (не более 650 мг) и дифенгидрамином в дозе 1 мг/кг (не более 50 мг) за 1 час до применения препарата Майлотарг и метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг перорально или внутривенно за 30 минут до инфузии препарата Майлотарг; через каждые 4 часа после начальной премедикации допускается применение дополнительных доз ацетаминофена и дифенгидрамина. При появлении любых признаков инфузионной реакции, таких как лихорадка, озноб, гипотензия или одышка, во время инфузии или в течение 4 часов после её завершения, следует повторно применить ту же дозу метилпреднизолона или эквивалентного кортикостероида (см. раздел «Особенности применения»).

Следует применять соответствующие меры для профилактики синдрома лизиса опухоли.

При гиперлейкоцитозе (количество лейкоцитов ≥ 30 × 10⁹/л) перед применением препарата Майлотарг рекомендуется провести циторедукцию.

Рекомендуемая дозировка

Впервые диагностированный CD33-позитивный de novo ОМЛ (комбинированная терапия)

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Майлотарг для взрослых составляет 3 мг/м². Курс лечения препаратом Майлотарг в составе комбинированной терапии для взрослых с впервые диагностированным CD33-позитивным de novo ОМЛ включает 1 цикл индукционной терапии и 2 цикла консолидационной терапии.

В рамках цикла индукционной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином и цитарабином. При необходимости второго цикла индукционной терапии ЗАПРЕЩЕНО применять препарат Майлотарг во втором цикле индукционной терапии.

В рамках циклов консолидационной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в день 1 в комбинации с даунорубицином и цитарабином.

Дети в возрасте от 1 месяца

Рекомендуемая доза препарата Майлотарг для детей в возрасте от 1 месяца составляет:

• 3 мг/м² для пациентов с площадью поверхности тела (ППТ) 0,6 м² и более;
• 0,1 мг/кг для пациентов с ППТ менее 0,6 м².

Для цикла 1 индукционной терапии препарат Майлотарг назначают однократно в комбинации со стандартной химиотерапией. Во втором цикле индукционной терапии препарат Майлотарг не применяют (см. раздел «Фармакодинамика»).

Препарат Майлотарг не применяют в первом или третьем цикле интенсификации. В цикле 2 интенсификации препарат Майлотарг назначают однократно в комбинации со стандартной химиотерапией. Следует оценить риски и возможную пользу перед применением препарата Майлотарг в цикле 2 интенсификации (см. раздел «Побочные реакции»).

Впервые диагностированный CD33-позитивный ОМЛ (монотерапия)

Курс лечения препаратом Майлотарг в качестве монотерапии для взрослых с впервые диагностированным CD33-позитивным ОМЛ включает 1 цикл индукционной терапии и до 8 циклов последующей терапии.

В рамках цикла индукционной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 6 мг/м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в качестве монотерапии в день 1 и 3 мг/м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в день 8.

В рамках циклов последующей терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 2 мг/м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в качестве монотерапии в день 1 каждые 4 недели.

Рецидивирующий или рефрактерный CD33-позитивный ОМЛ (монотерапия)

Рекомендуемая доза препарата Майлотарг в качестве монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-позитивного ОМЛ у взрослых и детей в возрасте от 2 лет составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в дни 1, 4 и 7. Лечение рецидивирующего или рефрактерного заболевания включает один курс терапии препаратом Майлотарг (см. раздел «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы при токсичности

До исчезновения цитопении необходимо проводить частый мониторинг показателей клинического анализа крови. До исчезновения токсичности, связанной с лечением, необходимо проводить мониторинг показателей клинического и биохимического анализов крови не менее трех раз в неделю. Устранение некоторых побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») может потребовать временного или полного прекращения применения препарата Майлотарг. В таблице 1 приведены рекомендации по коррекции дозы при гематологической и негематологической токсичности.

Инструкции по восстановлению, разведению и применению

При выполнении процедур восстановления и разведения следует применять соответствующие методы асептики. Восстановленный и разведенный раствор препарата Майлотарг следует защищать от света.

Восстановление

1. Майлотарг — цитотоксический препарат. Следует соблюдать необходимые специальные меры обращения с препаратом и его утилизации.
2. Рассчитать дозу (мг) и необходимое количество флаконов препарата Майлотарг.
3. Перед восстановлением дать флаконам с препаратом достичь комнатной температуры (до 30 °C) в течение примерно 5 минут.
4. Восстановить содержимое каждого флакона с помощью 5 мл стерильной воды для инъекций для достижения концентрации 1 мг/мл препарата Майлотарг и получения объема 4,5 мл (4,5 мг).
5. Аккуратно покрутить флакон для лучшего растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
6. Проверить восстановленный раствор на наличие твердых частиц и изменение цвета. Восстановленный раствор может содержать небольшие непрозрачные или полупрозрачные бесформенные или волокнистые частицы белого или почти белого цвета.
7. Препарат Майлотарг не содержит бактериостатических консервантов.
8. Если восстановленный раствор не используется немедленно, его можно хранить в оригинальном флаконе до 16 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 3 часов при комнатной температуре (до 30 °C). ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ.

Разведение

1. Рассчитать необходимый объем восстановленного раствора для получения соответствующей дозы на основе площади поверхности тела пациента. Отобрать этот объем из одного или нескольких флаконов с помощью шприца. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА. Утилизировать весь неиспользованный восстановленный раствор, оставшийся во флаконе.

Дозы необходимо разводить до достижения концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл в соответствии с указаниями, приведенными ниже.

1. Дозы < 3,9 мг необходимо готовить для введения с помощью шприца. Добавить восстановленный раствор препарата Майлотарг в шприц, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, для достижения конечной концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА.
2. Дозы ≥ 3,9 мг необходимо разводить в шприце или в пакете для в/в инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) с ди(2-этилгексил)фталатом (ДЭГФ), не-ПВХ полиолефина или этиленвинилацетата, в соответствующем объеме 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций для достижения конечной концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА.
3. Аккуратно перевернуть контейнер для инфузии, чтобы перемешать разведенный раствор. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
4. После разведения раствора препарата Майлотарг с 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций следует немедленно начать инфузию. Если разведенный раствор не используется немедленно, его можно хранить до 18 часов в холодильнике (2–8 °C) и до 6 часов при комнатной температуре (до 30 °C). Допустимый период хранения при комнатной температуре (до 30 °C) включает время, необходимое для приготовления разведенного раствора, выравнивания, если необходимо, и 2 часа, необходимые для введения пациенту. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА и НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ.

Применение

• Для введения инфузии препарата Майлотарг использовать полиэфирсульфоновый (ПЭС) фильтр с размером пор 0,2 микрона.
• Во время инфузии защищать пакет для внутривенной инфузии от света с помощью светонепроницаемого материала. Инфузионная система не требует защиты от света.
• Вводить разведенный раствор в течение 2 часов с использованием системы для инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) с ДЭГФ, не-ДЭГФ ПВХ, полиэтилена или полиуретана. Инфузию следует завершить до окончания допустимого 6-часового периода хранения разведенного раствора при комнатной температуре (до 30 °C).
• Запрещается смешивать или одновременно вводить препарат Майлотарг с другими лекарственными средствами.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Майлотарг в комбинации со стандартной химиотерапией установлены для детей в возрасте от 1 месяца с впервые диагностированным de novo ОМЛ. Применение препарата Майлотарг по этому показанию поддерживается доказательствами его эффективности из надлежащим образом проведенных и контролируемых исследований с участием взрослых и вспомогательными данными о безопасности и эффективности из исследования AAML0531 (NCT00372593) (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика»). В исследовании AAML0531 были включены пациенты следующих возрастных групп: 2 пациента в возрасте < 27 дней, 94 пациента в возрасте 28 дней – < 2 лет, 225 пациентов в возрасте 2 лет – < 12 лет, 175 пациентов в возрасте 12 лет – < 18 лет и 36 пациентов в возрасте от 18 лет в группе Майлотарг и химиотерапии. Безопасность и эффективность препарата Майлотарг в комбинации со стандартной химиотерапией для детей в возрасте до 1 месяца с впервые диагностированным de novo ОМЛ не установлены.

Безопасность и эффективность применения препарата Майлотарг в качестве монотерапии для детей с впервые диагностированным ОМЛ не установлены.

Безопасность и эффективность применения препарата Майлотарг в качестве монотерапии для пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ подтверждают результаты нерандомизированного исследования с участием 29 пациентов следующих возрастных групп: 1 пациент в возрасте 1 месяц – < 2 лет, 13 пациентов в возрасте 2 лет – < 12 лет, 15 пациентов в возрасте 12–18 лет. Обзор описанных в публикациях случаев включал еще 96 пациентов в возрасте от 0,2 до 21 года. Различий в эффективности или безопасности препарата в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось. Информация о таком способе применения приводится в инструкции по применению. Безопасность и эффективность применения препарата Майлотарг в качестве монотерапии для детей в возрасте до 2 лет с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ не установлены.

Передозировка

В клиническом опыте применения не было зарегистрировано случаев передозировки препаратом Майлотарг. Разовые дозы выше 9 мг/м² взрослым не применялись. Лечение передозировки препаратом Майлотарг должно состоять из общих поддерживающих мероприятий.

Побочные реакции

Нижеуказанные клинически значимые побочные реакции подробно рассматриваются в других разделах настоящей инструкции.

• Гепатотоксичность, включая ВОП (см. раздел «Особенности применения»).
• Инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»).
• Кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, нельзя напрямую сравнивать частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата с соответствующим показателем в клинических исследованиях другого препарата и ожидать такой же частоты на практике.

Комбинированная терапия для лечения впервые диагностированного CD33-позитивного de novo ОМЛ

Безопасность препарата Майлотарг в составе комбинированной терапии первой линии оценивали в двух проспективных клинических исследованиях: исследование ALFA-0701 — у взрослых и исследование AAML0531 — у детей.

Исследование ALFA-0701

Оценка безопасности препарата Майлотарг (3 мг/м² в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином и цитарабином [DA]) для взрослых основана на результатах исследования ALFA-0701, в рамках которого 131 пациент получал препарат Майлотарг в комбинации с DA и 137 пациентов получали только DA. В рамках этого исследования 123 пациента получили все 3 раздельные дозы препарата Майлотарг, а 7 пациентов пропустили по крайней мере 1 дозу; средняя общая введенная доза в течение цикла индукционной терапии составила 14,51 мг (диапазон: 4,6–18,0 мг). Препарат Майлотарг получили 91 пациент (70 %) в группе препарата Майлотарг в течение цикла 1 консолидационной терапии и 64 пациента (49 %) в группе препарата Майлотарг в течение цикла 2 консолидационной терапии.

Данные по безопасности, включавшие информацию об отдельных побочных реакциях, возникших после начала лечения (ПРВПЛ), признанных наиболее важными для понимания профиля безопасности препарата Майлотарг, а также все побочные реакции (ПР), приведшие к полному прекращению лечения, были получены ретроспективно. Отдельные ПРВПЛ включали кровотечение всех степеней тяжести, ВОП всех степеней тяжести и тяжелые инфекции.

Прекращение лечения из-за любой побочной реакции было зарегистрировано у 31 % пациентов в группе препарата Майлотарг по сравнению с 7 % в группе DA. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 1 %), приведшими к полному прекращению лечения, у пациентов, получавших препарат Майлотарг, были тромбоцитопения (15 %), ВОП (3 %) и септический шок (2 %).

Летальные побочные реакции были зарегистрированы у 8 пациентов (6 %) в группе препарата Майлотарг по сравнению с 3 пациентами (2 %) в группе DA. В группе препарата Майлотарг 3 пациента умерли от ВОП, 4 пациента умерли от реакций, связанных с кровотечением (кровоизлияние в ЦНС, геморрагический шок), а также 1 пациент умер от подозреваемого нарушения со стороны сердца. В группе DA 3 пациента умерли от сепсиса.

У всех участников исследования ALFA-0701 возникли тяжелые случаи нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Частота возникновения тромбоцитопении степени 3–4, которая была продолжительной при отсутствии активного лейкоза, была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Майлотарг (таблица 3).

В таблице 4 приведены отклонения от нормы отдельных биохимических показателей у пациентов, получавших лечение в рамках исследования ALFA-0701.

Исследование AAML0531

Оценка безопасности применения препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией у пациентов детского возраста основывается на данных исследования AAML0531 (см. раздел «Фармакодинамика»), в котором пациенты были рандомизированы для получения лечения (N = 520 в группе препарата Майлотарг и химиотерапии и N = 517 в группе только химиотерапии). В группе лечения препаратом Майлотарг в этом исследовании 520 пациентов получали цикл 1 индукционной терапии и 326 пациентов — цикл 2 интенсификационной терапии.

Собранные данные по безопасности включали информацию только о негематологических побочных явлениях степени 3 или 4, летальных исходах, ВОХ/ССО и увеличении продолжительности нейтропении и тромбоцитопении.

В таблице 5 указаны побочные явления степени 3 или выше (≥ 5 %), наблюдавшиеся в группах применения препарата Майлотарг и химиотерапии или только химиотерапии у пациентов с впервые диагностированным de novo ОМЛ в исследовании AAML0531.

В группе применения препарата Майлотарг и химиотерапии летальные побочные реакции (по групповым терминам) включали инфекцию (14 [3 %]), полиорганную недостаточность (5 [1 %]), анемию (1 [< 1 %]) и кровотечение (3 [< 1 %]). В группе химиотерапии летальные побочные реакции включали инфекцию (7 [1 %]), полиорганную недостаточность (6 [1 %]), печеночную недостаточность (1 [< 1 %]), артериальную гипотензию (3 [< 1 %]) и кровотечение (3 [< 1 %]).

Таблица 5. Побочные реакции степени 3 и выше (≥ 5 %) у пациентов с впервые диагностированным de novo ОМЛ в исследовании AAML0531 во время циклов лечения препаратом Майлотарг

и Групповой термин, включающий различные преобладающие термины.

Добавление препарата Майлотарг к химиотерапии было связано с увеличением частоты длительной тромбоцитопении и нейтропении, в частности, при применении во втором цикле интенсификационной терапии. Во втором цикле интенсификационной терапии длительная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов < 50 × 10⁹/л сохранялся после 42-го дня цикла при отсутствии активного лейкоза) была зарегистрирована у 64 % (190/297) пациентов в группе препарата Майлотарг и химиотерапии по сравнению с 55 % (146/264) в группе только химиотерапии. Длительная нейтропения (уровень нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л сохранялся после 42-го дня цикла при отсутствии активного лейкоза) соответственно возникла у 47 % (142/300) по сравнению с 43 % (118/275) пациентов. Длительные цитопении были связаны с увеличением количества летальных случаев в период ремиссии в группе препарата Майлотарг и химиотерапии (29 [5 %]) по сравнению с группой только химиотерапии (15 [3 %]).

Случаи ВОГ были зарегистрированы у 25 (5 %) пациентов в группе препарата Майлотарг и химиотерапии, так же как и у 25 (5 %) пациентов в группе только химиотерапии. ВОГ имела летальные последствия у 2 (< 1 %) и 7 (1 %) пациентов в группе препарата Майлотарг и химиотерапии и группе только химиотерапии соответственно.

Монотерапия для лечения впервые диагностированного CD33-позитивного ОМЛ

Определение безопасности препарата Майлотарг (6 мг/м², затем 3 мг/м², интервал между дозами 7 дней) как монотерапии основано на результатах рандомизированного открытого исследования фазы 3, в котором сравнивали препарат Майлотарг (N = 118) и оптимальную поддерживающую терапию (ОПТ) (N = 119) у пациентов с ранее не леченным ОМЛ, которые были непригодны для проведения интенсивной химиотерапии в рамках исследования AML-19.

Общая частота возникновения побочных реакций любой степени тяжести в рамках исследования AML-19 составила 87 % в группе препарата Майлотарг и 90 % в группе ОПТ. Частота возникновения побочных реакций степени ≥ 3 составила 61 % в группе препарата Майлотарг и 68 % в группе ОПТ. Летальные исходы вследствие побочной реакции были зарегистрированы у 19 пациентов (17 %) в группе препарата Майлотарг по сравнению с 23 пациентами (20 %) в группе ОПТ.

Монотерапия для лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-позитивного ОМЛ

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата Майлотарг в качестве монотерапии в дозе 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7 у 57 пациентов с рецидивирующим ОМЛ в рамках исследования MyloFrance-1. Все 57 пациентов (100 %) получили 3 запланированные дозы препарата Майлотарг.

Во время периода лечения побочные реакции степени 3, возникшие после начала лечения (ПРВПЛ), зарегистрированные у > 1 % пациентов, включали сепсис (32 %), лихорадку (16 %), сыпь (11 %), пневмонию (7 %), кровотечение (7 %), мукозит (4 %), боль (4 %), диарею (2 %), головную боль (2 %), тахикардию (2 %) и отек легких (2 %). Токсичности степени 4 зарегистрировано не было. ПРВПЛ всех степеней тяжести, зарегистрированные у > 15 % пациентов, включали лихорадку (79 %), инфекцию (42 %), повышение уровня АСТ (40 %), кровотечение (23 %), тошноту и рвоту (21 %), запор (21 %), мукозит (21 %), головную боль (19 %), повышение уровня АЛТ (16 %) и сыпь (16 %). Летальных исходов от инфекций зарегистрировано не было. Гипербилирубинемия степени 1 или 2 возникла у 4 пациентов (7 %). Случаев ВОГ не зарегистрировано. Семь пациентов перенесли ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. Три пациента получали аллогенную оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ), а 4 пациента — аутологичную ОМТ. Ни у одного пациента не развилась ВОГ после ТГСК.

Опыт пострегистрационного применения

В период пострегистрационного применения препарата Майлотарг были выявлены указанные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения о данных реакциях поступали добровольно от группы пациентов с неизвестной численностью, не всегда возможно достоверно оценить частоту реакций или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нейтропенический колит.*

Инфекционные и паразитарные заболевания: грибковые инфекции легких, включая легочный микоз и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii *; бактериальные инфекции, включая инфекцию, вызванную Stenotrophomonas.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: геморрагический цистит.*

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная пневмония.*

* В частности, летальные случаи.

Иммуногенность

Все терапевтические белки обладают потенциалом иммуногенности. Иммуногенность препарата Майлотарг не изучалась в ходе клинических исследований с рекомендованными схемами применения препарата.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить во вскрытом картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 4,5 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Фармацевтика и Апджон Компани ЛЛС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мичиган (МI) 49001, США.