Maylotarg

ULOTKA DLA WPROWADZENIA DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU MAYLOTARG (MYLOTARG)

Skład:

substancja czynna: gemtuzumab;

1 buteleczka zawiera 4,5 mg gemtuzumabu ozogamicynu;

substancje pomocnicze: sacharoza, dekstran 40, chlorek sodu, dwuhydronaftan sodu dihydronaftanu monohydrat, bezwodny fosforan sodu dwusodowego.

Postać leku. Proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: masy liofilizowane lub proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne.

Kod ATC L01X C05.

Właściwości farmakologiczne

Gemtuzumab ozogamicyn to koniugat przeciwciała z lekiem (antibody-drug conjugate, ADC), składający się z monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko antygenowi CD33 (hP67.6; rekombinowany humanizowany immunoglobulina [Ig] G4, przeciwciało kappa, wytwarzane w kulturze komórek ssaczych w komórkach NS0), kowalencyjnie połączonego z cytostatycznym środkiem N-acetylo-gamma-kalicheamycyną. Gemtuzumab ozogamicyn składa się z cząsteczek koniugowanych i niekoniugowanych gemtuzumabu. Cząsteczki koniugowane różnią się liczbą aktywowanych fragmentów pochodzenia kalicheamycyny przyłączonych do gemtuzumabu. Liczba koniugowanych pochodnych kalicheamycyny na cząsteczkę gemtuzumabu waha się od głównie zera do 6, przy średnim stężeniu od 2 do 3 moli pochodnej kalicheamycyny na 1 mol gemtuzumabu.

Mechanizm działania

Przeciwciało hP67.6 rozpoznaje ludzki antygen CD33. Mała cząsteczka N-acetylo-gamma-kalicheamycyna to środek cytotoksyczny, który kowalencyjnie wiąże się z przeciwciałem za pomocą linkeru. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że działanie przeciwnowotworowe gemtuzumabu ozogamicynu wynika z wiązania się ADC z komórkami nowotworowymi wyrażającymi antygen CD33, dalszej internalizacji kompleksu ADC-CD33 oraz uwolnienia wewnątrzkomórkowego N-acetylo-gamma-kalicheamycyn dimetylogidrazynu poprzez hydrolityczne rozszczepienie linkeru. Aktywacja N-acetylo-gamma-kalicheamycyn dimetylogidrazynu indukuje dwuniciowe pęknięcia DNA, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptotycznej śmierci komórek.

Farmakodynamika

Do maksymalnego dostarczenia kalicheamycyny do blastów białaczkowych wymagane jest wysokie nasycenie markerów antygenowych CD33. W różnych badaniach po podaniu gemtuzumabu ozogamicynu w dawkach ≥ 2 mg/m² obserwowano niemal maksymalne nasycenie obwodowego CD33.

W przypadku podania dawki 9 mg/m² gemtuzumabu ozogamicynu (2 dawki z 14-dniowym odstępem) ryzyko rozwoju choroby wątrobowej z zatorami żył wątrobowych (VOD) wzrasta wraz ze wzrostem Cmax pierwszej dawki gemtuzumabu ozogamicynu. Zwiększenie liczby przypadków VOD częściej obserwowano u pacjentów z wcześniejszą przeszczepką komórek macierzystych.

Kliniczne badania

Nowo zdiagnozowany CD33-poztywny ostry białaczka szpilkowa (AML)

Badanie ALFA-0701

Zastosowanie leku Maylotarg w połączeniu z chemioterapią oceniano w badaniu ALFA-0701 (NCT00927498), wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy 3, w którym wzięło udział 271 pacjentów z nowo zdiagnozowanym de novo AML w wieku od 50 do 70 lat. Pacjenci zostali zrandomizowani (1:1) w celu otrzymania terapii indukcyjnej zawierającej daunorubicynę (60 mg/m² w dniach 1–3) i cytarabinę (200 mg/m² w dniach 1–7) (DA) z zastosowaniem (n = 135) lub bez zastosowania (n = 136) leku Maylotarg w dawce 3 mg/m² (nie więcej niż jeden fiolka) w dniach 1, 4 i 7. Pacjenci, którzy nie osiągnęli odpowiedzi po pierwszym cyklu terapii indukcyjnej, mogli przejść drugi cykl terapii indukcyjnej z zastosowaniem wyłącznie daunorubicyny (35 mg/m²/dzień w dniach 1 i 2) i cytarabiny (1 g/m² co 12 godzin w dniach 1–3) bez zastosowania leku Maylotarg. Pacjenci z odpowiedzią otrzymywali terapię konsolidacyjną składającą się z 2 cykli, zawierającą daunorubicynę (60 mg/m² w dniu 1 cyklu 1; 60 mg/m² w dniach 1 i 2 cyklu 2) i cytarabinę (1 g/m² co 12 godzin w dniach 1–4) z zastosowaniem lub bez zastosowania leku Maylotarg w dawce 3 mg/m² (nie więcej niż jeden fiolka) w dniu 1 zgodnie z wynikami pierwotnej randomizacji. Pacjenci, u których obserwowano remisję, byli również kwalifikowani do przeszczepienia allogenicznego. Zalecano zachowanie co najmniej 2-miesięcznego odstępu między ostatnią dawką leku Maylotarg a wykonaniem przeszczepienia.

Średni wiek pacjentów wynosił 62 lata (zakres: 50–70 lat), populacja obejmowała 137 kobiet i 134 mężczyzn, u 88 % pacjentów wskaźnik stanu ogólnego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie wyjściowym wynosił od 0 do 1. Właściwości wyjściowe były zrównoważone między grupami leczenia, z wyjątkiem płci – udział mężczyzn w grupie leku Maylotarg (55 %) był wyższy niż w grupie DA (44 %). Ogółem u 59 %, 65 % i 70 % pacjentów stwierdzono ryzyko korzystne/średnie, a u 33 %, 27 % i 21 % pacjentów ryzyko wysokie/niekorzystne według kryteriów National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European LeukemiaNet (ELN) i klasyfikacji ryzyka cytogenetycznego odpowiednio. Ekspresję antygenu CD33 na blastach AML, wynikającą z cytometrii przepływowej, zharmonizowaną na podstawie wyników lokalnej laboratorium, określono u ogółem 194 z 271 pacjentów (72 %). U kilku pacjentów (14 %) obserwowano niską ekspresję antygenu CD33 (< 30 % blastów), ale u żadnego pacjenta nie stwierdzono braku ekspresji antygenu CD33.

Skuteczność oceniano na podstawie przeżycia wolnego od zdarzeń (PWE), obliczanego od daty randomizacji do daty niepowodzenia terapii indukcyjnej, nawrotu lub śmierci z dowolnej przyczyny. Zgodnie z protokołem, niepowodzenie terapii indukcyjnej definiowano jako nieosiągnięcie przez pacjenta pełnej remisji (PR) lub pełnej remisji z niepełnym przywróceniem płytek krwi (PRt) w trakcie terapii indukcyjnej, a datę niepowodzenia terapii indukcyjnej określano jako datę analizy szpiku kostnego po ostatnim cyklu terapii indukcyjnej. Mediana PWE wyniosła 17,3 miesiąca w grupie leku Maylotarg w porównaniu z 9,5 miesiąca w grupie kontrolnej; współczynnik ryzyka (WR) wyniósł 0,56 (95 % przedział ufności: 0,42–0,76); wartość p według dwustronnego testu log-rank wyniosła < 0,001.

W wynikach analizy poszukiwania PWE (obliczonej do nieosiągnięcia PR w trakcie terapii indukcyjnej, nawrotu lub śmierci z dowolnej przyczyny z zastosowaniem daty randomizacji jako daty niepowodzenia terapii indukcyjnej) mediana PWE wyniosła 13,6 miesiąca przy zastosowaniu leku Maylotarg w połączeniu z DA oraz 8,8 miesiąca przy zastosowaniu tylko DA, WR wyniósł 0,68 (95 % przedział ufności: 0,51–0,91).

Badanie AAML0531

Zastosowanie leku Maylotarg w połączeniu z chemioterapią oceniano w badaniu AAML0531 (NCT00372593), wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z udziałem 1063 pacjentów z nowo zdiagnozowanym AML w wieku od 0 do 29 lat. Pacjenci zostali zrandomizowani w celu otrzymania 5 cykli chemioterapii bez dodania lub z dodaniem jednej dawki leku Maylotarg (3 mg/m²/dawka), podanej raz dziennie w dniu 6 cyklu 1 terapii indukcyjnej i raz w dniu 7 cyklu 2 terapii intensyfikacyjnej. Wszyscy pacjenci przechodzili do cyklu 2 terapii indukcyjnej niezależnie od statusu remisji po cyklu 1 terapii indukcyjnej. W przypadku braku aktywnej choroby zalecano osiągnięcie liczby neutrofili (AKN) > 1 × 10⁹/l i liczby płytek > 75 × 10⁹/l przed rozpoczęciem kolejnych cykli terapii. Pacjenci, u których nie nastąpiła remisja po cyklu 2 terapii indukcyjnej, całkowicie kończyli leczenie zgodnie z protokołem. Wszyscy pozostali pacjenci przechodzili do cyklu 1 terapii intensyfikacyjnej. Pacjenci z wysokim i średnim ryzykiem choroby, którzy mieli 5/6 lub 6/6 pasujących dawców rodzinnych (PDR), przechodzili do przeszczepienia komórek macierzystych (TKM) po cyklu 1 terapii intensyfikacyjnej. Pacjenci z wysokim ryzykiem choroby przechodzili do TKM od dawcy alternatywnego w przypadku braku PDR. Wszyscy pacjenci z niskim ryzykiem choroby oraz wszyscy pacjenci z wysokim i średnim ryzykiem choroby, którzy nie mieli odpowiednich dawców, przechodzili do cyklu 2 terapii intensyfikacyjnej z lekiem Maylotarg lub bez niego zgodnie z ich pierwotną randomizacją, a następnie przechodzili do cyklu 3 terapii intensyfikacyjnej. Wszyscy pacjenci w stanie remisji mieli przejść do cyklu 2 terapii intensyfikacyjnej lub do allogenicznego TKM. W cyklu 2 terapii intensyfikacyjnej pacjenci otrzymywali lek Maylotarg zgodnie z ich pierwotną randomizacją. Pacjenci w stanie remisji po cyklu 2 terapii intensyfikacyjnej przechodzili do cyklu 3 terapii intensyfikacyjnej.

Zrandomizowano 532 pacjentów do grupy leku Maylotarg i chemioterapii oraz 531 pacjentów do grupy tylko chemioterapii. Ogółem 94 % pacjentów miało poniżej 18 lat, a 6 % to dorośli; mediana wieku wyniosła 9,0 roku (zakres od 0 do 29 lat). Mężczyźni stanowili 49 % uczestników badania, 51 % to kobiety, 73 % to osoby rasy białej, 11 % to osoby rasy czarnej, 5 % to Azjaci, 11 % to osoby innych grup rasowych lub rasa nieokreślona oraz 18 % to Latynosi. Rozkład pacjentów w każdej grupie ryzyka choroby: niskie ryzyko (23 % w porównaniu z 23 %), średnie ryzyko (57 % w porównaniu z 57 %) i wysokie ryzyko (15 % w porównaniu z 17 %).

Dowody na poparcie skuteczności przedstawiono jako przeżycie wolne od zdarzeń (PWE), które określono od daty włączenia do badania do nieefektywności terapii indukcyjnej, nawrotu lub śmierci z dowolnej przyczyny. Nieefektywność terapii indukcyjnej definiowano jako niemożność osiągnięcia pełnej odpowiedzi na końcu cyklu 2 terapii indukcyjnej, a datę nieefektywności terapii indukcyjnej określano jako dzień 1 badania. Współczynnik ryzyka dla PWE wyniósł 0,84 (95 % przedział ufności: 0,71–0,99). Obliczony odsetek pacjentów, u których w ciągu 5 lat nie nastąpi nieefektywność terapii indukcyjnej, nawrót lub śmierć, wyniósł 48 % (95 % przedział ufności: 43–52 %) w grupie leku Maylotarg i chemioterapii w porównaniu z 40 % (95 % przedział ufności: 36–45 %) w grupie tylko chemioterapii.

Badanie AML-19

Zastosowanie leku Maylotarg jako monoterapii oceniano w badaniu AML-19 (NCT00091234), wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy 3, w którym porównywano lek Maylotarg z optymalną terapią wspomagającą (OTW) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym AML w wieku powyżej 75 lat lub w wieku od 61 do 75 lat, którzy mieli wskaźnik stanu ogólnego według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) > 2 lub nie chcieli poddawać się intensywnej chemioterapii. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 i uwarstwieni według wieku (61–75 lat kontra 76–80 lat kontra ≥ 81 lat), statusu CD33-poztywnego blastów szpiku kostnego (< 20 % kontra 20–80 % kontra > 80 % kontra nieznane), początkowej liczby leukocytów (< 30 × 10⁹/l kontra ≥ 30 × 10⁹/l), wskaźnika stanu ogólnego według definicji WHO (0–1 kontra 2 kontra 3–4) oraz placówki.

W trakcie terapii indukcyjnej pacjentom podawano lek Maylotarg w dawce 6 mg/m² w dniu 1 oraz w dawce 3 mg/m² w dniu 8. Pacjenci bez objawów progresji choroby lub znacznej toksyczności po terapii indukcyjnej z zastosowaniem leku Maylotarg otrzymywali dalsze leczenie ambulatoryjne, które obejmowało do 8 cykli leczenia z zastosowaniem leku Maylotarg w dawce 2 mg/m² w dniu 1 co 4 tygodnie. Pacjenci kontynuowali leczenie, jeśli nie obserwowano znacznej toksyczności, nawrotu lub progresji choroby. OTW obejmowała standardową terapię wspomagającą oraz zastosowanie hydroksymocznika lub innych antymetabolitów jako terapii paliatywnej.

Ogółem zrandomizowano 118 pacjentów do otrzymywania leczenia lekiem Maylotarg oraz 119 pacjentów do otrzymywania OTW. Mediana wieku pacjentów wyniosła 77 lat (zakres: 62–88 lat), u większości pacjentów (65 %) wskaźnik stanu ogólnego według definicji WHO na poziomie wyjściowym wynosił od 0 do 1. Właściwości wyjściowe były zrównoważone między grupami leczenia, z wyjątkiem płci i cytogenetyki. W porównaniu z grupą OTW w grupie leku Maylotarg występowała większa liczba kobiet (52 % w porównaniu z 39 %) oraz pacjentów z ryzykiem cytogenetycznym korzystnym/średnim (50 % w porównaniu z 38 %). Odsetek pacjentów z niekorzystną cytogenetyką był podobny w obu grupach (28 % w porównaniu z 27 %). W grupie leku Maylotarg dane z cytogenetyki były brakujące u mniejszej liczby pacjentów (22 % w porównaniu z 35 %). Ekspresję antygenu CD33 na blastach AML, wynikającą z cytometrii przepływowej przeprowadzonej w laboratorium centralnym, określono u 235 z 237 pacjentów (99 %); u 10 % pacjentów poziom ekspresji antygenu CD33 wynosił < 20 %.

Skuteczność leku Maylotarg oceniano na podstawie poprawy przeżycia całkowitego (PC). Współczynnik ryzyka (WR) dla PC wyniósł 0,69 (95 % przedział ufności: 0,53–0,90); wartość p według dwustronnego testu log-rank wyniosła 0,005. Mediana PC wyniosła 4,9 miesiąca w grupie leku Maylotarg w porównaniu z 3,6 miesiąca w grupie kontrolnej.

Rezystalny lub refrakteryjny CD33-poztywny AML

Badanie MyloFrance-1

Skuteczność zastosowania leku Maylotarg jako monoterapii oceniano w badaniu MyloFrance-1, nieporównawczym, otwartym badaniu fazy 2 z udziałem dorosłych pacjentów z CD33-poztywnym AML w pierwszym nawrocie. Do badania nie włączano pacjentów z drugorzędnym białaczkiem lub wcześniejszą autologiczną lub allogeniczną przeszczepką komórek macierzystych. Badane leczenie obejmowało jeden cykl zastosowania leku Maylotarg w dawce 3 mg/m² w dniach 1, 4 i 7. Terapia konsolidacyjna obejmowała wstrzykiwanie dożylną cytarabiny co 12 godzin przez 3 dni. Dawkę cytarabiny ustalono na 3 g/m² dla pacjentów w wieku do 55 lat oraz 1 g/m² dla pacjentów w wieku powyżej 55 lat i/lub pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min. Po leczeniu lekiem Maylotarg dopuszczalna była przeszczepienie komórek macierzystych (TKM), ale zalecano odłożyć TKM co najmniej o 90 dni po zastosowaniu leku Maylotarg.

Leczenie lekiem Maylotarg otrzymało 57 pacjentów. Mediana wieku pacjentów wyniosła 64 lata (zakres: 22–80 lat). Mediana czasu trwania pierwszej remisji wyniosła 10 miesięcy. U czterdziestu czterech pacjentów (78 %) stwierdzono ryzyko cytogenetyczne średnie, a u 12 pacjentów (22 %) — wysokie.

Skuteczność leku Maylotarg oceniano na podstawie częstości pełnej remisji (PR) i czasu trwania remisji. Piętnaście pacjentów (26 %; 95 % przedział ufności: 16–40 %) osiągnęło PR po jednym cyklu zastosowania leku Maylotarg. Mediana przeżycia bez nawrotów, obliczona od daty pierwszej udokumentowanej PR do daty nawrotu lub śmierci, wyniosła 11,6 miesiąca.

Farmakokinetyka

Brak danych klinicznych z farmakokinetyki (FK) dla schematu podawania dawek frakcjonowanych. W przypadku podania dawki 9 mg/m² gemtuzumabu ozogamicynu (2 dawki z 14-dniowym odstępem) stężenie Cmax po pierwszej dawce wyniosło 3,0 mg/l i wzrosło do 3,6 mg/l po drugiej dawce.

Rozkład

N-acetylo-gamma-kalicheamycyn dimetylogidrazyn wiąże się z białkami osocza ludzkiego in vitro w przybliżeniu w 97 %. Według wyników analiz populacyjnych FK ogólna objętość rozkładu przeciwciała hP67.6 (suma objętości V1 (6,31 l) i V2 (15,1 l)) u pacjentów wyniosła około 21,4 l.

Eliminacja

Klirens (Cl) przeciwciała hP67.6 z osocza wyniósł 0,35 l/h po pierwszej dawce i 0,15 l/h po drugiej dawce; zmniejszenie wyniosło około 60 %. Terminalny okres półtrwania (t½) przeciwciała hP67.6 w osoczu wyniósł 62 godziny po pierwszej dawce i 90 godzin po drugiej dawce.

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że N-acetylo-gamma-kalicheamycyn dimetylogidrazyn jest aktywnie metabolizowany, głównie poprzez niel enzymatyczne rozszczepienie fragmentu wiązania disiarczkowego.

Osobne grupy pacjentów

Wiek, rasa, płeć pacjenta, obecność łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny (ClCr) według wzoru Cockcrofta-Gaulta 30–89 ml/min) lub łagodnego zaburzenia funkcji wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę gemtuzumabu ozogamicynu. Farmakokinetyka gemtuzumabu ozogamicynu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (ClCr 15–29 ml/min) lub umiarkowanym (ogólny bilirubin od > 1,5 × GGN (wyższa granica normy) do 3,0 × GGN) i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (ogólny bilirubin > 3 × GGN) jest nieznana.

Pacjenci starsi

Zastosowanie leku Maylotarg w połączeniu z daunorubicyną i cytarabiną dorosłym pacjentom z nowo zdiagnozowanym de novo AML potwierdzają wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania z udziałem 50 pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych. Zastosowanie leku Maylotarg jako monoterapii dorosłym pacjentom z nowo zdiagnozowanym AML potwierdzają wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania z udziałem 118 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Maylotarg. Wiek wszystkich pacjentów przekraczał 60 lat, a u 65 % pacjentów przekraczał 75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności leku w zależności od wieku pacjentów.

Zastosowanie leku Maylotarg jako monoterapii w leczeniu rezystalnego lub refrakteryjnego AML potwierdzają wyniki nieporównawczego badania z udziałem 27 pacjentów w wieku od 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych. U pacjentów starszych zaobserwowano wyższy odsetek występowania gorączki oraz infekcji ciężkiego lub wyższego stopnia ciężkości.

Dane kliniczne

Wskazania

Lek Maylotarg stosuje się do:

• Leczenia nowo zdiagnozowanego, CD33-dodatniego ostrym białaczki szpikowej u dorosłych i dzieci od 1 miesiąca życia.
• Leczenia nawracającej lub opornej na leczenie CD33-dodatniej ostrej białaczki szpikowej u dorosłych i dzieci od 2 roku życia.

Przeciwwskazania

Preparat Maylotarg jest przeciwwskazany u pacjentów z wywiadem nadwrażliwości na substancję czynną, składniki lub substancje pomocnicze preparatu. Zarejestrowane reakcje obejmowały reakcje anafilaktyczne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Niedzielne działanie”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania kliniczne dotyczące interakcji z innymi lekami nie były prowadzone.

Badania in vitro

W klinicznie istotnych stężeniach gemituzumab ozogamicyna wykazywała niski potencjał następujących interakcji.

Inhibicja enzymów cytochromu CYP450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4/5.

W klinicznie istotnych stężeniach N-acetylo-gamma-kalicheamycyna dimetylohydrazynowa wykazywała niski potencjał następujących interakcji.

Inhibicja enzymów cytochromu CYP450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4/5.

Indukcja enzymów cytochromu CYP450: CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4.

Inhibicja enzymów UDP-glukuronosylotransferazy (UGT): UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7.

Inhibicja transporterów leków: białko glikoproteiny P (P-gp), białko oporności raka piersi (BCRP), transportery organicznych anionów (OAT)1 oraz (OAT)3, transporter organicznych kationów (OCT)2, polipeptydy transportowe organicznych anionów (OATP)1B1 oraz OATP1B3.

Szczególne wskazania

Hepatotoksyczność, w tym choroba wątrobowo-żylna (VOD)

U pacjentów otrzymujących lek Maylotarg w monoterapii lub w ramach skojarzonego leczenia chemioterapią odnotowano przypadki hepatotoksyczności, w tym przypadki zagrożonego życia, a czasem śmiertelne przypadki choroby wątrobowo-żylnej (VOD) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

W ramach badania ALFA-0701 przypadki VOD odnotowano u 6 z 131 pacjentów (5 %) podczas lub po leczeniu lekiem Maylotarg, albo po kolejnej transplantacji komórek macierzystych (TKM). Mediana czasu od podania leku Maylotarg do wystąpienia VOD wynosiła 9 dni (zakres: 2–298 dni), 5 przypadków wystąpiło w ciągu 28 dni po podaniu dowolnej dawki leku Maylotarg, a 1 przypadek wystąpił ponad 28 dni po ostatniej dawce leku Maylotarg. Trzy z 6 przypadków VOD miały zakończenie śmiertelne. VOD odnotowano również u 2 pacjentów z grupy kontrolnej badania ALFA-0701 po leczeniu lekiem Maylotarg z powodu nawrotu AML.

W ramach badania MyloFrance-1 (Maylotarg 3 mg/m² w dniach 1, 4 i 7) nie odnotowano przypadków VOD u żadnego z 57 pacjentów podczas lub po leczeniu ani po kolejnej TKM po zakończeniu leczenia lekiem Maylotarg.

W ramach badania AAML0531 przypadki VOD odnotowano u 25 z 520 dzieci (5 %) w grupie leczonej lekiem Maylotarg. W dwóch przypadkach VOD miała zakończenie śmiertelne. Wśród 187 dzieci, które przeszły TKM w grupie leczonej lekiem Maylotarg, VOD wystąpiła u 20 pacjentów (11 %) w ciągu 30 dni po TKM.

Na podstawie analizy danych z różnych badań ryzyko VOD było wyższe u dorosłych pacjentów otrzymujących wyższe dawki leku Maylotarg w monoterapii, u pacjentów z istniejącym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby przed podaniem leku Maylotarg, u pacjentów otrzymujących lek Maylotarg po TKM oraz u pacjentów, którzy przeszli TKM po leczeniu lekiem Maylotarg. U pacjentów z istniejącym umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby przed leczeniem lekiem Maylotarg ryzyko rozwoju VOD było 8,7 razy wyższe niż u pacjentów bez umiarkowanego/ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby na początku leczenia. U pacjentów leczonych lekiem Maylotarg z powodu nawrotu choroby po TKM ryzyko rozwoju VOD było 2,6 razy wyższe niż u pacjentów bez poprzedniej TKM. U pacjentów, którzy przeszli TKM po leczeniu lekiem Maylotarg, ryzyko rozwoju VOD po TKM było 2,9 razy wyższe niż u pacjentów bez TKM po leczeniu lekiem Maylotarg. Mimo że nie stwierdzono związku między wystąpieniem VOD a czasem przeprowadzenia TKM w warunkach stosowania wyższych dawek leku Maylotarg w monoterapii, na podstawie wyników badania ALFA-0701 zaleca się zachowanie 2-miesięcznego odstępu między ostatnią dawką leku Maylotarg a przeprowadzeniem TKM. W ramach badania MyloFrance-1 żaden pacjent nie przeszedł TKM w ciągu 3,5 miesiąca po leczeniu lekiem Maylotarg.

Przed każdym podaniem leku Maylotarg należy określić poziomy ALT, AST, bilirubiny ogólnej i fosfatazy alkalicznej. Po leczeniu lekiem Maylotarg wymagana jest częsta kontrola pod kątem objawów i objawów VOD; mogą one obejmować podwyższenie poziomów ALT, AST i bilirubiny ogólnej, hepatomegalię (może być bolesna), szybki przyrost masy ciała i wodobrzusze. Samo monitorowanie poziomu bilirubiny ogólnej może być niewystarczające do wykrycia wszystkich pacjentów z ryzykiem VOD. W przypadku wystąpienia odchyleń w wynikach badań wątrobowych zaleca się zwiększenie częstotliwości monitorowania badań wątrobowych oraz objawów klinicznych hepatotoksyczności. Pacjenci, którzy po leczeniu poddawani są TKM, wymagają częstego monitorowania wyników badań wątrobowych w okresie po TKM.

W przypadku wystąpienia objawów lub objawów hepatotoksyczności należy tymczasowo lub całkowicie przerwać stosowanie leku Maylotarg (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). W przypadku wystąpienia VOD należy całkowicie przerwać stosowanie leku Maylotarg i leczyć zgodnie z obowiązującą praktyką medyczną.

Reakcje infuzyjne (w tym reakcje anafilaktyczne)

Podczas lub w ciągu 24 godzin po infuzji leku Maylotarg mogą wystąpić reakcje infuzyjne zagrożone życia lub śmiertelne (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Objawy lub objawy reakcji infuzyjnych mogą obejmować gorączkę, dreszcze, hipotensję, tachykardię, hipoksję i niewydolność oddechową.

Przed infuzją leku Maylotarg wymagana jest premedykacja (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Podczas infuzji wymagany jest częsty monitoring podstawowych parametrów życiowych. W przypadku wystąpienia objawów reakcji infuzyjnej, szczególnie duszności, skurczu oskrzeli lub hipotensji, należy natychmiast przerwać infuzję. Pacjentów należy monitorować podczas i co najmniej przez 1 godzinę po zakończeniu infuzji lub do całkowitego ustąpienia objawów i objawów. W przypadku wystąpienia objawów lub objawów reakcji anafilaktycznych, w tym ciężkich objawów oddechowych lub klinicznie istotnej hipotensji, należy całkowicie przerwać stosowanie leku Maylotarg (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Krwawienie

Maylotarg to lek mielosupresyjny, który może powodować śmiertelne lub zagrożone życia krwawienie w wyniku długotrwałej trombocytopenii. W ramach badania ALFA-0701 (Maylotarg w kombinacji z chemioterapią) przypadki krwawienia wszystkich stopni nasilenia i stopnia 3–4 odnotowano u 118 z 131 pacjentów (90 %) i u 27 z 131 pacjentów (21 %) odpowiednio. Śmiertelne przypadki krwawienia (w tym krwotok do mózgu, wewnątrzczaszkowy i podpajęczynówkowy) odnotowano u 4 z 131 pacjentów (3 %). Trombocytopenię z liczbą płytek < 50 × 10⁹/l trwającą ponad 42 dni odnotowano u 19 pacjentów (19 %) w fazie indukcyjnej (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Odsetek pacjentów z trwałym obniżeniem liczby płytek wzrastał wraz z liczbą faz leczenia i był wyższy u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Maylotarg w kombinacji z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

W ramach badania AAML0531 śmiertelne krwawienie wystąpiło u 3 z 520 dzieci (< 1 %). Przypadki krwawienia stopnia 3 lub 4 odnotowano u 66 z 520 dzieci (13 %) w grupie leczonej lekiem Maylotarg.

W ramach badania AML-19 (Maylotarg w monoterapii w dawkach 6 mg/m² w dniu 1 i 3 mg/m² w dniu 8) przypadki krwawienia wszystkich stopni nasilenia i stopnia ≥ 3 odnotowano u 28 z 111 pacjentów (25 %) i u 14 z 111 pacjentów (13 %) odpowiednio. Śmiertelny przypadek krwawienia odnotowano u 1 z 111 pacjentów (1 %). W ramach badania MyloFrance-1 (Maylotarg w monoterapii w dawce 3 mg/m²) przypadki krwawienia stopnia 3 odnotowano u 4 z 57 pacjentów (7 %), ale u żadnego pacjenta nie odnotowano przypadków krwawienia stopnia 4.

Przed każdym podaniem leku Maylotarg należy określić parametry morfologii krwi oraz wymagany jest częsty monitoring parametrów morfologii krwi po leczeniu lekiem Maylotarg do ustąpienia cytopenii. W trakcie cyklu leczenia lekiem Maylotarg wymagany jest monitoring pacjentów pod kątem objawów i objawów krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia, krwotoku lub trwałej trombocytopenii należy odłożyć lub całkowicie przerwać stosowanie leku Maylotarg (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”), a także zapewnić leczenie wspierające zgodnie z obowiązującą praktyką.

<u Wydłużenie interwału QT

U pacjentów leczonych innymi lekami zawierającymi kalicheamycynę obserwowano wydłużenie interwału QT. W przypadku stosowania leku Maylotarg u pacjentów z wywiadem wydłużenia interwału QTc, u pacjentów stosujących leki wydłużające interwał QT oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów należy wykonać elektrokardiografię (EKG) i określić poziom elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby podczas stosowania leku.

Stosowanie w przypadku AML z niekorzystnym ryzykiem cytogenetycznym

Na podstawie analiz podgrupowych w ramach badania ALFA-0701 dodanie leku Maylotarg do standardowej skojarzonej chemioterapii nie poprawiło przeżycia bez zdarzeń w podgrupie pacjentów z niekorzystnym ryzykiem cytogenetycznym (stosunek ryzyka (HR) 1,11; 95 % przedział ufności (CI): 0,63, 1,95). U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Maylotarg w połączeniu z daunorubicyną i cytarabiną w leczeniu nowo zdiagnozowanego de novo AML po uzyskaniu wyników analizy cytogenetycznej należy rozważyć, czy potencjalna korzyść z kontynuacji leczenia lekiem Maylotarg przeważa nad ryzykiem u danego pacjenta.

Toxyczność dla zarodka i płodu

Ze względu na mechanizm działania oraz wyniki badań na zwierzętach lek Maylotarg może powodować szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach gemtuzumab ozogamicyn powodował toksyczność dla zarodka i płodu począwszy od dawki, której ekspozycja była około 0,4-krotnie wyższa niż ekspozycja maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, na podstawie wartości pola pod krzywą stężenie-czas (AUC).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Maylotarg i co najmniej przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku Maylotarg, a mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym – stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Maylotarg i co najmniej przez 3 miesiące po ostatniej dawce leku Maylotarg. Należy uprzedzić kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom, aby skontaktowały się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży w trakcie leczenia lekiem Maylotarg (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych nazwa i numer serii podawanego leku powinny być dokładnie zapisane.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Ze względu na mechanizm działania lek Maylotarg może powodować szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w ciąży. Obecnie brak danych dotyczących stosowania leku Maylotarg u kobiet w ciąży, dlatego obecnie niemożliwe jest oszacowanie związanego z lekiem ryzyka. W badaniach wpływu na układ rozrodczy u zwierząt gemtuzumab ozogamicyn powodował toksyczność dla zarodka i płodu, w tym wady rozwojowe i zaburzenia rozwoju, gdy wpływ systemowy na organizm matki był ≥ 0,4-krotnie wyższy niż wpływ maksymalnej zalecanej dawki u człowieka na podstawie wartości AUC. Należy uprzedzić pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Oczekiwane tło ryzyka rozwoju ciężkich wad wrodzonych i poronień dla tej grupy pacjentów jest nieznane. Wszystkie ciąże wiążą się z ryzykiem wad wrodzonych, poronień lub innych niepożądanych skutków. W ogólnej populacji pacjentów w USA oczekiwane tło ryzyka rozwoju istotnych wad wrodzonych i poronień w przypadku klinicznie potwierdzonej ciąży wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Karmienie piersią

Obecnie brak danych dotyczących obecności gemtuzumabu ozogamicynu lub jego metabolitów w mleku kobiet, wpływu na niemowlęta karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy zalecić kobietom nie karmić piersią w trakcie leczenia lekiem Maylotarg i co najmniej przez 1 miesiąc po ostatniej dawce.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym

Lek Maylotarg może powodować szkodliwe działanie na zarodek lub płód w przypadku stosowania u kobiet w ciąży.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Maylotarg należy wykonać test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym.

Antykoncepcja

Kobiety

Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Maylotarg i co najmniej przez 6 miesięcy po ostatniej dawce.

Mężczyźni

Należy zalecić mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Maylotarg i co najmniej przez 3 miesiące po ostatniej dawce.

Niepłodność

Kobiety

Na podstawie badań na zwierzętach lek Maylotarg może wpływać na płodność kobiet.

Mężczyźni

Na podstawie badań na zwierzętach lek Maylotarg może wpływać na płodność mężczyzn.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Lek Maylotarg ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjentów należy poinformować, że mogą doświadczać zmęczenia, zawrotów głowy lub bólu głowy podczas leczenia lekiem Maylotarg (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Przemedykacja i szczególności stosowania

Dorośli pacjenci wymagają przemedykacji acetaminofenem w dawce 650 mg doustnie oraz difenhydraminą w dawce 50 mg dożylnie godzinę przed podaniem leku Maylotarg, a także metylprednizolonem w dawce 1 mg/kg lub odpowiednim kortykosteroidem w dawce równoważnej 30 minut przed infuzją leku Maylotarg.

Dzieci w wieku od 1 miesiąca wymagają przemedykacji acetaminofenem w dawce 15 mg/kg (nie więcej niż 650 mg) i difenhydraminą w dawce 1 mg/kg (nie więcej niż 50 mg) godzinę przed podaniem leku Maylotarg oraz metylprednizolonem w dawce 1 mg/kg doustnie lub dożylnie 30 minut przed infuzją leku Maylotarg; co 4 godziny po początkowej przemedykacji dopuszczalne jest stosowanie dodatkowych dawek acetaminofenu i difenhydraminy. W przypadku jakichkolwiek objawów reakcji infuzyjnych, takich jak gorączka, dreszcze, hipotensja lub duszność, podczas infuzji lub w ciągu 4 godzin po jej zakończeniu, należy ponownie podać tę samą dawkę metylprednizolonu lub równoważnego kortykosteroidu (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Należy stosować odpowiednie środki zapobiegające zespole lizy guza.

W przypadku hiperleukocytu (liczba leukocytów ≥ 30 × 10⁹/l) przed podaniem leku Maylotarg zaleca się wykonanie redukcji cytoroztwarzającej.

Zalecane dawkowanie

Nowo zdiagnozowana CD33-poniatywna de novo AML (terapia skojarzona)

Dorośli

Zalecana dawka leku Maylotarg dla dorosłych wynosi 3 mg/m². Cykl leczenia lekiem Maylotarg w ramach terapii skojarzonej u dorosłych z nowo zdiagnozowaną CD33-poniatywną de novo AML obejmuje 1 cykl terapii indukcyjnej oraz 2 cykle terapii konsolidacyjnej.

W ramach cyklu terapii indukcyjnej zalecana dawka leku Maylotarg wynosi 3 mg/m² (nie więcej niż jeden fiolka 4,5 mg) w dniach 1, 4 i 7 w połączeniu z daunorubicyną i cytarabiną. W razie potrzeby w drugim cyklu terapii indukcyjnej ZABRANIA się stosowania leku Maylotarg w drugim cyklu terapii indukcyjnej.

W ramach cykli terapii konsolidacyjnej zalecana dawka leku Maylotarg wynosi 3 mg/m² (nie więcej niż jeden fiolka 4,5 mg) w dniu 1 w połączeniu z daunorubicyną i cytarabiną.

Dzieci w wieku od 1 miesiąca

Zalecana dawka leku Maylotarg dla dzieci w wieku od 1 miesiąca wynosi:

• 3 mg/m² u pacjentów z powierzchnią ciała (BSA) 0,6 m² lub większą;
• 0,1 mg/kg u pacjentów z BSA mniejszą niż 0,6 m².

W cyklu 1 terapii indukcyjnej lek Maylotarg podaje się jednorazowo w połączeniu ze standardową chemioterapią. W drugim cyklu terapii indukcyjnej lek Maylotarg nie jest stosowany (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Leku Maylotarg nie stosuje się w pierwszym ani trzecim cyklu intensyfikacji. W cyklu 2 intensyfikacji lek Maylotarg podaje się jednorazowo w połączeniu ze standardową chemioterapią. Należy ocenić ryzyko i możliwą korzyść przed zastosowaniem leku Maylotarg w cyklu 2 intensyfikacji (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Nowo zdiagnozowana CD33-poniatywna AML (monoterapia)

Cykl leczenia lekiem Maylotarg jako monoterapią u dorosłych z nowo zdiagnozowaną CD33-poniatywną AML obejmuje 1 cykl terapii indukcyjnej oraz do 8 cykli leczenia dalszego.

W ramach cyklu terapii indukcyjnej zalecana dawka leku Maylotarg wynosi 6 mg/m² (nie ograniczając się do jednej fiolki 4,5 mg) jako monoterapia w dniu 1 oraz 3 mg/m² (nie ograniczając się do jednej fiolki 4,5 mg) w dniu 8.

W ramach cykli leczenia dalszego zalecana dawka leku Maylotarg wynosi 2 mg/m² (nie ograniczając się do jednej fiolki 4,5 mg) jako monoterapia w dniu 1 co 4 tygodnie.

Recurrent lub oporny na leczenie CD33-poniatywny AML (monoterapia)

Zalecana dawka leku Maylotarg jako monoterapii w leczeniu recydywującego lub opornego na leczenie CD33-poniatywnego AML u dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat wynosi 3 mg/m² (nie więcej niż jeden fiolka 4,5 mg) w dniach 1, 4 i 7. Leczenie choroby w fazie recydywy lub oporności obejmuje jeden cykl terapii lekiem Maylotarg (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Korekta dawki w przypadku toksyczności

Do ustąpienia cytopenii należy przeprowadzać częste monitorowanie wyników morfologii krwi. Do ustąpienia toksyczności związanej z leczeniem należy monitorować wyniki morfologii i biochemii krwi co najmniej trzy razy w tygodniu. Usunięcie niektórych reakcji niepożądanych (patrz sekcje „Szczególności stosowania” i „Reakcje niepożądane”) może wymagać tymczasowego lub całkowitego przerwania stosowania leku Maylotarg. W tabeli 1 przedstawiono wskazówki dotyczące korekty dawki w przypadku toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Instrukcje dotyczące rekonstytucji, rozcieńczania i stosowania

Podczas wykonywania procedur rekonstytucji i rozcieńczania należy stosować odpowiednie metody aseptyczne. Odtworzony i rozcieńczony roztwór leku Maylotarg należy chronić przed światłem.

Rekonstytucja

1. Maylotarg to lek cytotoksyczny. Należy przestrzegać odpowiednich szczególnych procedur postępowania z lekiem i jego utylizacji.
2. Obliczyć dawkę (mg) oraz niezbędną liczbę fiolki leku Maylotarg.
3. Przed rekonstytucją pozwolić fiolkom osiągnąć temperaturę pokojową (do 30 °C) przez około 5 minut.
4. Odtworzyć zawartość każdej fiolki za pomocą 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia 1 mg/ml leku Maylotarg i objętości 4,5 ml (4,5 mg).
5. Delikatnie potrząsnąć fiolką w celu lepszego rozpuszczenia. NIE POTRZĄSAĆ.
6. Sprawdzić odtworzony roztwór pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru. Odtworzony roztwór może zawierać niewielkie nieprzezroczyste lub półprzezroczyste, bezkształtne lub włókniste cząstki białe lub prawie białe.
7. Lek Maylotarg nie zawiera konserwantów bakteriostatycznych.
8. Jeżeli odtworzony roztwór nie jest stosowany natychmiastowo, może być przechowywany w oryginalnej fiolce do 16 godzin w lodówce (2–8 °C) lub do 3 godzin w temperaturze pokojowej (do 30 °C). CHRONIĆ PRZED ŚWIATŁEM. NIE ZAMRAŻAĆ.

Rozcieńczanie

1. Obliczyć wymagany objętość odtworzonego roztworu w celu uzyskania odpowiedniej dawki na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Pobrać ten objętość z jednej lub kilku fiolki za pomocą strzykawki. CHRONIĆ PRZED ŚWIATŁEM. Utłować cały niewykorzystany odtworzony roztwór pozostał w fiolce.

Dawki należy rozcieńczać do osiągnięcia stężenia w zakresie od 0,075 mg/ml do 0,234 mg/ml zgodnie z poniżej podanymi wskazówkami.

1. Dawki < 3,9 mg należy przygotować do podania za pomocą strzykawki. Dodać odtworzony roztwór leku Maylotarg do strzykawki zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,075 mg/ml do 0,234 mg/ml. CHRONIĆ PRZED ŚWIATŁEM.
2. Dawki ≥ 3,9 mg należy rozcieńczać w strzykawce lub worku do wlewania dożylnej z poli(chlorku winylu) (PVC) z di(2-etyloheksyl)ftalanem (DEHP), nie-PVC poliolefinie lub poli(etylenowi-ko-winylu acetatu), w odpowiednim objętości 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,075 mg/ml do 0,234 mg/ml. CHRONIĆ PRZED ŚWIATŁEM.
3. Delikatnie odwrócić pojemnik do wlewania w celu wymieszania rozcieńczonego roztworu. NIE POTRZĄSAĆ.
4. Po rozcieńczeniu roztworu leku Maylotarg z 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań należy natychmiast rozpocząć infuzję. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie jest stosowany natychmiastowo, może być przechowywany do 18 godzin w lodówce (2–8 °C) i do 6 godzin w temperaturze pokojowej (do 30 °C). Dozwolony okres przechowywania w temperaturze pokojowej (do 30 °C) obejmuje czas potrzebny do przygotowania rozcieńczonego roztworu, wyrównania temperatury, jeśli to konieczne, oraz 2 godziny potrzebne do podania pacjentowi. CHRONIĆ PRZED ŚWIATŁEM i NIE ZAMRAŻAĆ.

Stosowanie

• Do podania infuzji leku Maylotarg stosować filtr polietersulfonowy (PES) o wielkości por 0,2 mikrona.
• Podczas infuzji chronić worek do wlewu dożylnego przed światłem za pomocą materiału nieprzepuszczalnego dla światła. System infuzyjny nie wymaga ochrony przed światłem.
• Podawać rozcieńczony roztwór przez 2 godziny przy użyciu systemu infuzyjnego z poli(chlorku winylu) (PVC) z DEHP, bez DEHP PVC, polietylenu lub poliuretanu. Infuzję należy zakończyć przed upływem dozwolonego 6-godzinnego okresu przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze pokojowej (do 30 °C).
• Zakazane jest mieszanie lub jednoczesne podawanie leku Maylotarg z innymi lekami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Maylotarg w połączeniu ze standardową chemioterapią zostały ustalone u dzieci w wieku od 1 miesiąca z nowo zdiagnozowanym de novo AML. Stosowanie leku Maylotarg w tym wskazaniu jest wsparte dowodami jego skuteczności z odpowiednio przeprowadzonych i kontrolowanych badań u dorosłych oraz uzupełniającymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności z badania AAML0531 (NCT00372593) (patrz sekcje „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika”). W badaniu AAML0531 włączono pacjentów w następujących grupach wiekowych: 2 pacjentów w wieku < 27 dni, 94 pacjentów w wieku 28 dni – < 2 lat, 225 pacjentów w wieku 2 lata – < 12 lat, 175 pacjentów w wieku 12 lat – < 18 lat i 36 pacjentów w wieku od 18 lat w grupie leku Maylotarg i chemioterapii. Bezpieczeństwo i skuteczność leku Maylotarg w połączeniu ze standardową chemioterapią u dzieci w wieku do 1 miesiąca z nowo zdiagnozowanym de novo AML nie zostały ustalone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Maylotarg jako monoterapii u dzieci z nowo zdiagnozowanym AML nie zostały ustalone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Maylotarg jako monoterapii u pacjentów dziecięcych z nawracającym lub opornym AML są wsparte wynikami badania nieporównawczego z udziałem 29 pacjentów w następujących grupach wiekowych: 1 pacjent w wieku 1 miesiąc – < 2 lat, 13 pacjentów w wieku 2 lata – < 12 lat, 15 pacjentów w wieku 12–18 lat. Przegląd opisanych w publikacjach przypadków obejmował dodatkowo 96 pacjentów w wieku od 0,2 do 21 roku. Nie zaobserwowano różnic w skuteczności ani bezpieczeństwie leku w zależności od wieku pacjentów. Informacje dotyczące tej formy stosowania zawarte są w instrukcji stosowania. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Maylotarg jako monoterapii u dzieci w wieku do 2 lat z nawracającym lub opornym AML nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

W doświadczeniu klinicznym nie odnotowano przypadków przedawkowania lekiem Maylotarg. Dawki pojedyncze powyżej 9 mg/m² nie były stosowane u dorosłych. Leczenie przedawkowania lekiem Maylotarg powinno polegać na ogólnych działaniach wspomagających.

Działania niepożądane

Poniżej wymienione działania niepożądane o znaczeniu klinicznym są szczegółowo omówione w innych sekcjach niniejszej instrukcji.

• Hepatotoksyczność, w tym uszkodzenie wątroby związane z przeszczepem (VOD) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Reakcje związane z wlewaniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Krwawienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Doświadczenie zastosowania w badaniach klinicznych

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, nie można bezpośrednio porównywać częstości występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych jednego leku z odpowiednim wskaźnikiem w badaniach klinicznych innego leku i oczekiwać takiej samej częstości w praktyce.

Leczenie skojarzone w pierwotnie zdiagnozowanej CD33-pozytywnej ostrzej białaczce szpikowej de novo

Bezpieczeństwo leku Maylotarg w leczeniu skojarzonym pierwszej linii oceniano w dwóch prospektywnych badaniach klinicznych: badanie ALFA-0701 u dorosłych i badanie AAML0531 u dzieci.

Badanie ALFA-0701

Ocena bezpieczeństwa leku Maylotarg (3 mg/m² w dniach 1, 4 i 7 w połączeniu z daunorubicyną i cytarabiną [DA]) u dorosłych oparta jest na wynikach badania ALFA-0701, w którym 131 pacjentów otrzymywało lek Maylotarg w połączeniu z DA, a 137 pacjentów otrzymywało tylko DA. W ramach tego badania 123 pacjentów otrzymało wszystkie 3 dawki podzielone leku Maylotarg, a 7 pacjentów opuściło co najmniej jedną dawkę; średnia całkowita dawka podana w cyklu terapii indukcyjnej wyniosła 14,51 mg (zakres: 4,6–18,0 mg). Lek Maylotarg otrzymało 91 pacjentów (70 %) w grupie leku Maylotarg w cyklu 1 terapii konsolidacyjnej oraz 64 pacjentów (49 %) w grupie leku Maylotarg w cyklu 2 terapii konsolidacyjnej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa, obejmujące informacje o indywidualnych działaniach niepożądanych po rozpoczęciu leczenia (DNPL), uznawanych za najważniejsze dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku Maylotarg, jak również wszystkie działania niepożądane (DN), które doprowadziły do całkowitego przerwania leczenia, uzyskano retrospektywnie. Indywidualne DNPL obejmowały krwawienie wszystkich stopni nasilenia, VOD wszystkich stopni nasilenia oraz ciężkie infekcje.

Przerwanie leczenia z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego odnotowano u 31 % pacjentów w grupie leku Maylotarg w porównaniu do 7 % w grupie DA. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 1 %), które doprowadziły do całkowitego przerwania leczenia u pacjentów otrzymujących lek Maylotarg, były trombocytopenia (15 %), VOD (3 %) i szok septyczny (2 %).

Śmiertelne działania niepożądane odnotowano u 8 pacjentów (6 %) w grupie leku Maylotarg w porównaniu do 3 pacjentów (2 %) w grupie DA. W grupie leku Maylotarg 3 pacjentów zmarło z powodu VOD, 4 pacjentów zmarło z powodu reakcji związanych z krwawieniem (krwotok do OUN, szok hemoragiczny), a 1 pacjent zmarł z powodu podejrzanego zaburzenia serca. W grupie DA 3 pacjentów zmarło z powodu sepsy.

U wszystkich uczestników badania ALFA-0701 wystąpiły ciężkie przypadki neutropenii, trombocytopenii i anemii. Częstotliwość występowania trwałe trombocytopenii stopnia 3–4, przy braku aktywnego białaczki, była wyższa u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Maylotarg (tabela 3).

W tabeli 4 podsumowano odchylenia od normy poszczególnych parametrów biochemicznych u pacjentów leczonych w ramach badania ALFA-0701.

Badanie AAML0531

Ocena bezpieczeństwa stosowania leku Maylotarg w połączeniu z chemioterapią u dzieci oparta jest na danych z badania AAML0531 (patrz sekcja „Farmakodynamika”), w którym pacjentów losowano do otrzymywania leczenia (N = 520 w grupie leku Maylotarg i chemioterapii oraz N = 517 w grupie samej chemioterapii). W grupie leczenia lekiem Maylotarg w tym badaniu 520 pacjentów otrzymało cykl 1 leczenia indukcyjnego, a 326 pacjentów otrzymało cykl 2 leczenia intensyfikacyjnego.

Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa obejmowały informacje wyłącznie o niehematologicznych niepożądanych zjawiskach stopnia 3 lub 4, przypadkach śmiertelnych, ZOZ/SSZ oraz przedłużeniu trwania neutropenii i trombocytopenii.

W tabeli 5 przedstawiono niepożądane zjawiska stopnia 3 lub wyższego (≥ 5 %), które zaobserwowano w grupach stosowania leku Maylotarg i chemioterapii lub samej chemioterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym de novo białaczką szpilkową (AML) w badaniu AAML0531.

W grupie stosowania leku Maylotarg i chemioterapii śmiertelne niepożądane reakcje (według grupowych nazw termitów) obejmowały infekcję (14 [3 %]), niewydolność wielonarządową (5 [1 %]), anemię (1 [< 1 %]) i krwawienie (3 [< 1 %]). W grupie chemioterapii śmiertelne niepożądane reakcje obejmowały infekcję (7 [1 %]), niewydolność wielonarządową (6 [1 %]), niewydolność wątroby (1 [< 1 %]), hipotensję tętniczą (3 [< 1 %]) i krwawienie (3 [< 1 %]).

Tabela 5. Reakcje niepożądane stopnia 3 i wyższego (≥ 5 %) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym de novo AML w badaniu AAML0531 podczas cykli leczenia lekiem Maylotarg

a Termin ogólny obejmujący różne przeważające terminy.

Dodanie leku Maylotarg do chemioterapii wiązało się ze zwiększonym występowaniem długotrwałej trombocytopenii i neutropenii, w szczególności w cyklu 2 leczenia intensyfikacyjnego. W cyklu 2 leczenia intensyfikacyjnego długotrwała trombocytopenia (poziom płytek krwi < 50 × 109/l utrzymujący się po dniu 42 cyklu przy braku aktywnej białaczki) wystąpiła u 64 % (190/297) pacjentów w grupie leku Maylotarg i chemioterapii w porównaniu do 55 % (146/264) w grupie samej chemioterapii. Długotrwała neutropenia (poziom neutrofili < 0,5 × 109/l utrzymujący się po dniu 42 cyklu przy braku aktywnej białaczki) wystąpiła odpowiednio u 47 % (142/300) w porównaniu do 43 % (118/275) pacjentów. Długotrwałe cytopenie były związane ze zwiększoną liczbą zgonów w okresie remisji w grupie leku Maylotarg i chemioterapii (29 [5 %]) w porównaniu z grupą samej chemioterapii (15 [3 %]).

Przypadki ZOW zostały odnotowane u 25 (5 %) pacjentów w grupie leku Maylotarg i chemioterapii oraz u 25 (5 %) pacjentów w grupie samej chemioterapii. ZOW miała śmiertelny skutek u 2 (< 1 %) i 7 (1 %) pacjentów odpowiednio w grupie leku Maylotarg i chemioterapii oraz w grupie samej chemioterapii.

Monoterapia w leczeniu na nowo zdiagnozowanego CD33-poz. AML

Charakterystykę bezpieczeństwa leku Maylotarg (6 mg/m2, następnie 3 mg/m2, odstępy między dawkami 7 dni) jako monoterapii oparto na wynikach randomizowanego, otwartego badania fazy 3, w którym porównywano lek Maylotarg (N = 118) i optymalne leczenie wspierające (OLW) (N = 119) u pacjentów z nieleczonym wcześniej AML, którzy nie byli kandydatami do intensywnej chemioterapii w ramach badania AML-19.

Ogólna częstość występowania działań niepożądanych niezależnie od stopnia nasilenia w badaniu AML-19 wynosiła 87 % w grupie leku Maylotarg i 90 % w grupie OLW. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥ 3 wynosiła 61 % w grupie leku Maylotarg i 68 % w grupie OLW. Śmiertelne skutki działania niepożądanego odnotowano u 19 pacjentów (17 %) w grupie leku Maylotarg w porównaniu do 23 pacjentów (20 %) w grupie OLW.

Monoterapia w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie AML CD33-dodatniego

Poniżej przedstawiono działania niepożądane związane z monoterapią lekiem Maylotarg w dawce 3 mg/m² w dniach 1, 4 i 7 u 57 pacjentów z nawrotowym AML w badaniu MyloFrance-1. Wszyscy 57 pacjentów (100 %) otrzymali 3 zaplanowane dawki leku Maylotarg.

Podczas okresu leczenia działania niepożądane stopnia 3 występujące po rozpoczęciu leczenia (DNWPPL), zaobserwowane u > 1 % pacjentów, obejmowały sepsę (32 %), gorączkę (16 %), wysypkę (11 %), zapalenie płuc (7 %), krwawienie (7 %), zapalenie śluzówki jamy ustnej (4 %), ból (4 %), biegunkę (2 %), ból głowy (2 %), tachykardię (2 %) i obrzęk płuc (2 %). Nie zaobserwowano toksyczności stopnia 4. DNWPPL wszystkich stopni nasilenia, zaobserwowane u > 15 % pacjentów, obejmowały gorączkę (79 %), infekcję (42 %), podwyższone stężenie AST (40 %), krwawienie (23 %), nudności i wymioty (21 %), zaparcie (21 %), zapalenie śluzówki jamy ustnej (21 %), ból głowy (19 %), podwyższone stężenie ALT (16 %) i wysypkę (16 %). Nie odnotowano infekcji zakończonych śmiercią. Hiperbilirubinemia stopnia 1 lub 2 wystąpiła u 4 pacjentów (7 %). Nie zaobserwowano przypadków OPGW. Siedmiu pacjentów przeszło przeszczepienie komórek macierzystych po leczeniu lekiem Maylotarg. Trzech pacjentów otrzymało allogeniczną optymalną terapię medyczną (OTM), a 4 pacjentów otrzymało autologiczną OTM. U żadnego pacjenta nie wystąpiła OPGW po przeszczepieniu komórek macierzystych.

Dane z okresu po rejestracji

W okresie po rejestracji leku Maylotarg zaobserwowano następujące działania niepożądane. Ze względu na to, że doniesienia o tych reakcjach pochodzą z systemu dobrowolnego zgłaszania przez grupę pacjentów o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie częstości tych reakcji ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z zastosowaniem leku.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: neutropeniczny kolit.*

Zakażenia i pasożyty: grzybicze infekcje płuc, w tym mikozę płuc i zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii *; bakteryjne infekcje, w tym infekcje spowodowane przez Stenotrophomonas.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: zapalenie pęcherza krwawe.*

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia: zapalenie międzywęzłowe płuc.*

* W tym przypadki śmiertelne.

Immunogenność

Wszystkie leki białkowe mają potencjał immunogenności. Immunogenność leku Maylotarg nie była badana w trakcie badań klinicznych zgodnie z zalecanymi schematami dawkowania.

<Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych>

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać we wstępnej tekturowej opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 4,5 mg w fiolce. Po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Pharmacia and Upjohn Company LLC.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA.