Maylotarg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MAYLOTARG (MYLOTARG)

Composizione:

principio attivo: gemtuzumab;

1 flaconcino contiene 4,5 mg di gemtuzumab ozogamicina;

eccipienti: saccarosio, destrano 40, cloruro di sodio, diidrogenofosfato di sodio monoidrato, fosfato disodico anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali.

Codice ATC L01X C05.

Proprietà farmacologiche

Gemtuzumab ozogamicina è un coniugato anticorpo-farmaco (antibody-drug conjugate, ADC) costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro l'antigene CD33 (hP67.6; immunoglobulina [Ig] G4 ricombinante umanizzata, catena kappa, prodotta mediante coltura cellulare di cellule di mammifero NS0), legato covalentemente a un agente citotossico, l'N-acetil-gamma-calicheamicina. Gemtuzumab ozogamicina è composto da gemtuzumab coniugato e non coniugato. Le molecole coniugate differiscono per il numero di frammenti attivati derivati dalla calicheamicina legati al gemtuzumab. Il numero di derivati della calicheamicina coniugati per molecola di gemtuzumab varia da principalmente zero a 6, con un contenuto medio di 2-3 moli di derivato della calicheamicina per 1 mole di gemtuzumab.

Mecanismo d'azione

L'anticorpo hP67.6 riconosce l'antigene CD33 umano. La piccola molecola N-acetil-gamma-calicheamicina è un agente citotossico legato covalentemente all'anticorpo tramite un linker. I risultati degli studi preclinici indicano che l'attività antitumorale di gemtuzumab ozogamicina è determinata dal legame dell'ADC con le cellule tumorali che esprimono l'antigene CD33, seguito dall'internalizzazione del complesso ADC-CD33 e dal rilascio intracellulare di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide attraverso il clivaggio idrolitico del linker. L'attivazione di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide induce rotture a doppio filamento del DNA, portando successivamente all'arresto del ciclo cellulare e alla morte cellulare apoptotica.

Farmacodinamica

Per un'efficace somministrazione della calicheamicina alle cellule blastiche leucemiche è necessario un elevato grado di saturazione dei marcatori antigenici CD33. In diversi studi, dopo somministrazione di gemtuzumab ozogamicina a dosi ≥ 2 mg/m², è stata osservata una saturazione periferica pressoché massima di CD33.

Quando si somministra una dose di 9 mg/m² di gemtuzumab ozogamicina (2 dosi a 14 giorni di distanza), il rischio di sviluppare malattia epatica veno-occlusiva (VOD) aumenta con l'aumentare della Cmax della prima dose di gemtuzumab ozogamicina. Un maggior numero di casi di VOD è stato osservato più frequentemente in pazienti con pregresso trapianto di cellule staminali.

Studi clinici

Leucemia mieloide acuta (LMA) CD33-positiva alla diagnosi

Studio ALFA-0701

L'uso di Maylotarg in combinazione con chemioterapia è stato valutato nello studio ALFA-0701 (NCT00927498), uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, multicentrico, che ha coinvolto 271 pazienti con LMA de novo appena diagnosticata, di età compresa tra 50 e 70 anni. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere una terapia di induzione comprendente daunorubicina (60 mg/m² nei giorni 1-3) e citarabina (200 mg/m² nei giorni 1-7) (DA), con (n = 135) o senza (n = 136) Maylotarg alla dose di 3 mg/m² (non più di un flaconcino) nei giorni 1, 4 e 7. I pazienti che non raggiungevano risposta dopo il primo ciclo di induzione avevano la possibilità di ricevere un secondo ciclo di induzione con daunorubicina (35 mg/m²/giorno nei giorni 1 e 2) e citarabina (1 g/m² ogni 12 ore nei giorni 1-3), senza Maylotarg. I pazienti in risposta ricevevano una terapia di consolidamento composta da 2 cicli comprendenti daunorubicina (60 mg/m² nel giorno 1 del ciclo 1; 60 mg/m² nei giorni 1 e 2 del ciclo 2) e citarabina (1 g/m² ogni 12 ore nei giorni 1-4), con o senza Maylotarg alla dose di 3 mg/m² (non più di un flaconcino) nel giorno 1, in base alla randomizzazione iniziale. I pazienti in remissione erano idonei anche per un trapianto allogenico. Era raccomandato un intervallo di almeno 2 mesi tra l'ultima dose di Maylotarg e il trapianto.

L'età mediana dei pazienti era di 62 anni (range: 50-70 anni), la popolazione comprendeva 137 donne e 134 uomini, nell'88% dei pazienti lo stato generale secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) al basale era da 0 a 1. Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i gruppi di trattamento, ad eccezione del sesso: la percentuale di uomini nel gruppo Maylotarg (55%) era più alta rispetto al gruppo DA (44%). Nel complesso, il 59%, 65% e 70% dei pazienti aveva un rischio favorevole/intermedio, mentre il 33%, 27% e 21% aveva un rischio alto/sfavorevole secondo i criteri della National Comprehensive Cancer Network (NCCN), della European LeukemiaNet (ELN) e della classificazione del rischio citogenetico, rispettivamente. L'espressione dell'antigene CD33 sulle cellule blastiche LMA, valutata mediante citometria a flusso, armonizzata in base ai risultati del laboratorio locale, è stata determinata complessivamente in 194 su 271 pazienti (72%). In alcuni pazienti (14%) è stata osservata una bassa espressione dell'antigene CD33 (< 30% delle cellule blastiche), ma in nessun paziente è stata osservata assenza di espressione dell'antigene CD33.

L'efficacia è stata valutata in base alla sopravvivenza libera da eventi (SLE), calcolata dalla data di randomizzazione alla data di fallimento della terapia di induzione, di recidiva o di morte per qualsiasi causa. Secondo il protocollo, il fallimento della terapia di induzione era definito come mancato raggiungimento da parte del paziente di remissione completa (RC) o di remissione completa con recupero piastrinico incompleto (RCpi) durante la terapia di induzione, e la data di fallimento della terapia di induzione era definita come la data dell'analisi del midollo osseo dopo l'ultimo ciclo di terapia di induzione. La SLE mediana è stata di 17,3 mesi nel gruppo Maylotarg rispetto a 9,5 mesi nel gruppo di controllo; il rapporto di rischio (RR) è stato di 0,56 (IC 95%: 0,42-0,76); il valore p secondo il test log-rank bilaterale è stato < 0,001.

In base all'analisi esplorativa della SLE (calcolata fino al mancato raggiungimento di RC durante la terapia di induzione, recidiva o morte per qualsiasi causa, con la data di randomizzazione utilizzata come data di fallimento della terapia di induzione), la SLE mediana è stata di 13,6 mesi con Maylotarg in combinazione con DA e di 8,8 mesi con DA da solo, il RR è stato di 0,68 (IC 95%: 0,51-0,91).

Studio AAML0531

L'uso di Maylotarg in combinazione con chemioterapia è stato valutato nello studio AAML0531 (NCT00372593), uno studio randomizzato, multicentrico, che ha coinvolto 1063 pazienti con LMA appena diagnosticata, di età compresa tra 0 e 29 anni. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 5 cicli di chemioterapia senza o con l'aggiunta di una singola dose di Maylotarg (3 mg/m²/dose), somministrata una volta al giorno 6 del ciclo 1 di induzione e una volta al giorno 7 del ciclo 2 di intensificazione. Tutti i pazienti procedevano al ciclo 2 di induzione indipendentemente dallo stato di remissione dopo il ciclo 1 di induzione. In assenza di malattia attiva, era raccomandato raggiungere un conte neutrofili assoluto (CNA) > 1 × 10⁹/l e un conte piastrinico > 75 × 10⁹/l prima dell'inizio dei cicli successivi di terapia. I pazienti che non raggiungevano remissione dopo il ciclo 2 di induzione interrompevano completamente il trattamento secondo protocollo. Tutti gli altri pazienti procedevano al ciclo 1 di intensificazione. I pazienti con rischio alto e intermedio di malattia, con donatori familiari compatibili 5/6 o 6/6 (DFC), procedevano al trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) dopo il ciclo 1 di intensificazione. I pazienti con rischio alto di malattia procedevano al TCSE da donatore alternativo in assenza di DFC. Tutti i pazienti con rischio basso di malattia e qualsiasi paziente con rischio alto o intermedio senza donatori idonei procedevano al ciclo 2 di intensificazione con o senza Maylotarg in base alla loro randomizzazione iniziale, seguito dal ciclo 3 di intensificazione. Tutti i pazienti in remissione dovevano procedere al ciclo 2 di intensificazione o al TCSE allogenico. Nel ciclo 2 di intensificazione, i pazienti ricevevano Maylotarg in base alla loro randomizzazione iniziale. I pazienti in remissione dopo il ciclo 2 di intensificazione procedevano al ciclo 3 di intensificazione.

Sono stati randomizzati 532 pazienti al gruppo Maylotarg e chemioterapia e 531 al gruppo chemioterapia da sola. Nel complesso, il 94% dei pazienti aveva meno di 18 anni e il 6% erano adulti; l'età mediana era di 9,0 anni (range da 0 a 29 anni). Gli uomini rappresentavano il 49% dei partecipanti allo studio, le donne il 51%, il 73% erano di razza caucasica, l'11% di razza afroamericana, il 5% asiatici, l'11% di altre razze o razza non specificata e il 18% erano ispanici. La distribuzione dei pazienti in ciascuna categoria di rischio: rischio basso (23% vs 23%), rischio intermedio (57% vs 57%) e rischio alto (15% vs 17%).

Le evidenze a supporto dell'efficacia sono state fornite dalla sopravvivenza libera da eventi (SLE), definita dalla data di arruolamento allo studio fino al fallimento della terapia di induzione, recidiva o morte per qualsiasi causa. Il fallimento della terapia di induzione era definito come incapacità di raggiungere una risposta completa entro la fine del ciclo 2 di induzione, e la data di fallimento della terapia di induzione era definita come il giorno 1 dello studio. Il rapporto di rischio per la SLE è stato di 0,84 (IC 95%: 0,71-0,99). La percentuale stimata di pazienti senza fallimento della terapia di induzione, recidiva o morte entro 5 anni è stata del 48% (IC 95%: 43-52%) nel gruppo Maylotarg e chemioterapia rispetto al 40% (IC 95%: 36-45%) nel gruppo chemioterapia da sola.

Studio AML-19

L'uso di Maylotarg come monoterapia è stato valutato nello studio AML-19 (NCT00091234), uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, multicentrico, che ha confrontato Maylotarg con terapia di supporto ottimale (TSO) in pazienti con LMA appena diagnosticata di età superiore a 75 anni o tra 61 e 75 anni con stato generale secondo definizione dell'OMS > 2 o che non desideravano ricevere chemioterapia intensiva. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e stratificati per età (61-75 anni vs 76-80 anni vs ≥ 81 anni), stato CD33-positivo delle cellule blastiche midollari (< 20% vs 20-80% vs > 80% vs sconosciuto), conte iniziale di leucociti (< 30 × 10⁹/l vs ≥ 30 × 10⁹/l), stato generale secondo definizione OMS (0-1 vs 2 vs 3-4) e centro.

Durante la terapia di induzione, ai pazienti veniva somministrato Maylotarg alla dose di 6 mg/m² nel giorno 1 e alla dose di 3 mg/m² nel giorno 8. I pazienti senza segni di progressione della malattia o tossicità significativa dopo la terapia di induzione con Maylotarg ricevevano un trattamento successivo ambulatoriale comprendente fino a 8 cicli di trattamento con Maylotarg alla dose di 2 mg/m² nel giorno 1 ogni 4 settimane. I pazienti continuavano il trattamento se non presentavano tossicità significativa, recidiva o progressione della malattia. La TSO comprendeva terapia di supporto standard e l'uso di idrossiurea o altri antimetaboliti come terapia palliativa.

In totale, 118 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Maylotarg e 119 a ricevere TSO. L'età mediana dei pazienti era di 77 anni (range: 62-88 anni), nella maggior parte dei pazienti (65%) lo stato generale secondo definizione OMS al basale era da 0 a 1. Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i gruppi di trattamento, ad eccezione del sesso e della citogenetica. Rispetto al gruppo TSO, nel gruppo Maylotarg c'era una maggiore percentuale di donne (52% vs 39%) e di pazienti con citogenetica a prognosi favorevole/intermedia (50% vs 38%). La percentuale di pazienti con citogenetica sfavorevole era simile in entrambi i gruppi (28% vs 27%). Nel gruppo Maylotarg, i dati citogenetici erano mancanti in una minor percentuale di pazienti (22% vs 35%). L'espressione dell'antigene CD33 sulle cellule blastiche LMA, valutata mediante citometria a flusso effettuata in un laboratorio centrale, è stata determinata in 235 su 237 pazienti (99%); nel 10% dei pazienti il livello di espressione di CD33 era < 20%.

L'efficacia di Maylotarg è stata valutata in base al miglioramento della sopravvivenza globale (SG). Il rapporto di rischio (RR) per la SG è stato di 0,69 (IC 95%: 0,53-0,90); il valore p secondo il test log-rank bilaterale è stato 0,005. La SG mediana è stata di 4,9 mesi nel gruppo Maylotarg rispetto a 3,6 mesi nel gruppo di controllo.

LMA CD33-positiva recidivante o refrattaria

Studio MyloFrance-1

L'efficacia di Maylotarg come monoterapia è stata valutata nello studio MyloFrance-1, uno studio di fase 2, aperto, non comparativo, che ha coinvolto adulti con LMA CD33-positiva durante la prima recidiva. I pazienti con leucemia secondaria o con pregresso trapianto autologo o allogenico di cellule staminali non sono stati inclusi nello studio. Il trattamento sperimentale comprendeva un ciclo di Maylotarg alla dose di 3 mg/m² nei giorni 1, 4 e 7. La terapia di consolidamento comprendeva somministrazione endovenosa di citarabina ogni 12 ore per 3 giorni. La dose di citarabina era di 3 g/m² per pazienti di età inferiore a 55 anni e di 1 g/m² per pazienti di età ≥ 55 anni e/o con clearance della creatinina < 50 ml/min. Dopo il trattamento con Maylotarg era consentito il trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE), ma era raccomandato di posticipare il TCSE di almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di Maylotarg.

Cinquanta-sette pazienti hanno ricevuto il trattamento con Maylotarg. L'età mediana dei pazienti era di 64 anni (range: 22-80 anni). La durata mediana della prima remissione era di 10 mesi. In quarantadue pazienti (78%) la citogenetica era a rischio intermedio e in 12 pazienti (22%) a rischio alto.

L'efficacia di Maylotarg è stata valutata in base alla frequenza di remissione completa (RC) e alla durata della remissione. Quindici pazienti (26%; IC 95%: 16-40%) hanno raggiunto una RC dopo un ciclo di trattamento con Maylotarg. La sopravvivenza libera da recidive, calcolata dalla data della prima RC documentata alla data di recidiva o morte, è stata di 11,6 mesi.

Farmacocinetica

Non sono disponibili dati clinici di farmacocinetica (FK) per lo schema di somministrazione in dosi frazionate. Dopo somministrazione di una dose di 9 mg/m² di gemtuzumab ozogamicina (2 dosi a 14 giorni di distanza), la concentrazione Cmax dopo la prima dose era di 3,0 mg/l e aumentava a 3,6 mg/l dopo la seconda dose.

Distribuzione

L'N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide si lega per circa il 97% alle proteine plasmatiche umane in vitro. Secondo gli analisi popolazionali della FK, il volume di distribuzione totale dell'anticorpo hP67.6 (somma dei volumi V1 (6,31 l) e V2 (15,1 l)) nei pazienti era di circa 21,4 l.

Eliminazione

La clearance (Cl) dell'anticorpo hP67.6 dal plasma era di 0,35 l/ora dopo la prima dose e di 0,15 l/ora dopo la seconda dose; la riduzione era di circa il 60%. Il periodo terminale di emivita (t½) dell'anticorpo hP67.6 nel plasma era di 62 ore dopo la prima dose e di 90 ore dopo la seconda dose.

Metabolismo

I risultati degli studi in vitro hanno mostrato che l'N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è soggetta a un intenso metabolismo, principalmente attraverso il clivaggio non enzimatico del frammento disolfuro.

Gruppi specifici di pazienti

Età, razza, sesso del paziente, presenza di compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina (ClCr) secondo la formula di Cockcroft-Gault 30-89 ml/min) o compromissione epatica lieve non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicina. La farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicina in pazienti con compromissione renale grave (ClCr 15-29 ml/min) o compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 × LSN (limite superiore della norma) a 3,0 × LSN) e grave (bilirubina totale > 3 × LSN) è sconosciuta.

Pazienti anziani

L'uso di Maylotarg in combinazione con daunorubicina e citarabina in adulti con LMA de novo appena diagnosticata è supportato dai risultati di uno studio randomizzato controllato con 50 pazienti di età ≥ 65 anni. Non sono state osservate differenze generali nella sicurezza o nell'efficacia del farmaco tra questi pazienti e quelli più giovani. L'uso di Maylotarg come monoterapia in adulti con LMA appena diagnosticata è supportato dai risultati di uno studio randomizzato controllato con 118 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Maylotarg. L'età di tutti i pazienti era superiore a 60 anni, e nel 65% dei pazienti era superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze generali nell'efficacia del farmaco in base all'età dei pazienti.

L'uso di Maylotarg come monoterapia nel trattamento di LMA recidivante o refrattaria è supportato dai risultati di uno studio non comparativo con 27 pazienti di età ≥ 65 anni. Non sono state osservate differenze generali nell'efficacia del farmaco tra questi pazienti e quelli più giovani. Nei pazienti anziani si è osservata una maggiore frequenza di febbre e infezioni di grado grave o superiore.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Maylotarg è indicato per:

• Il trattamento del linfoma mieloide acuto CD33-positivo appena diagnosticato negli adulti e nei bambini a partire da 1 mese di età.
• Il trattamento del linfoma mieloide acuto CD33-positivo recidivante o refrattario negli adulti e nei bambini a partire da 2 anni di età.

Controindicazioni

Maylotarg è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità al principio attivo, ai componenti o agli eccipienti del medicinale. Sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi clinici sull’interazione con altri medicinali.

Studi in vitro

A concentrazioni clinicamente rilevanti, gemtuzumab ozogamicina ha mostrato un basso potenziale di interazione per quanto segue:

Inibizione degli enzimi del citocromo CYP450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide ha mostrato un basso potenziale di interazione per quanto segue:

Inibizione degli enzimi del citocromo CYP450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5.

Induzione degli enzimi del citocromo CYP450: CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Inibizione degli enzimi uridina difosfato-glucuroniltransferasi (UDP-GT): UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

Inibizione dei trasportatori di farmaci: glicoproteina-P (P-gp), proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), trasportatori di anioni organici (OAT)1 e (OAT)3, trasportatore di cationi organici (OCT)2, peptidi trasportatori di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Epatotossicità, inclusa la malattia veno-occlusiva (MVO) epatica

Nei pazienti trattati con Maylotarg come monoterapia o in combinazione con chemioterapia, sono stati riportati casi di epatotossicità, inclusi casi potenzialmente letali e talvolta fatali di MVO (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nello studio ALFA-0701, casi di MVO sono stati osservati in 6 su 131 pazienti (5%) durante o dopo il trattamento con Maylotarg o dopo successivo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSH). Il tempo mediano tra l’assunzione di Maylotarg e l’insorgenza di MVO è stato di 9 giorni (intervallo: 2–298 giorni); 5 casi si sono verificati entro 28 giorni da una qualsiasi dose di Maylotarg, e 1 caso si è verificato oltre 28 giorni dopo l’ultima dose di Maylotarg. Tre dei sei casi di MVO sono stati fatali. Inoltre, MVO è stata osservata in 2 pazienti del gruppo di controllo dello studio ALFA-0701 dopo il trattamento con Maylotarg per leucemia mieloide ricorrente.

Nello studio MyloFrance-1 (Maylotarg 3 mg/m² nei giorni 1, 4 e 7), nessun caso di MVO è stato osservato in nessuno dei 57 pazienti durante o dopo il trattamento o dopo successivo TCSH al termine del trattamento con Maylotarg.

Nello studio AAML0531, casi di MVO sono stati osservati in 25 su 520 pazienti pediatrici (5%) nel gruppo trattato con Maylotarg. Due casi di MVO sono stati fatali. Tra i 187 pazienti pediatrici sottoposti a TCSH nel gruppo trattato con Maylotarg, MVO si è verificata in 20 pazienti (11%) entro 30 giorni dal TCSH.

Dall’analisi dei dati di diversi studi, il rischio di MVO risultava maggiore nei pazienti adulti trattati con dosi più elevate di Maylotarg come monoterapia, nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave prima del trattamento con Maylotarg, nei pazienti che hanno ricevuto Maylotarg dopo TCSH e nei pazienti sottoposti a TCSH dopo il trattamento con Maylotarg. Nei pazienti con compromissione epatica moderata/grave prima del trattamento con Maylotarg, la probabilità di sviluppare MVO era 8,7 volte maggiore rispetto ai pazienti senza compromissione epatica moderata/grave al basale. Nei pazienti trattati con Maylotarg per recidiva della malattia dopo TCSH, la probabilità di sviluppare MVO era 2,6 volte maggiore rispetto ai pazienti senza precedente TCSH. Nei pazienti sottoposti a TCSH dopo il trattamento con Maylotarg, la probabilità di sviluppare MVO dopo TCSH era 2,9 volte maggiore rispetto ai pazienti senza TCSH dopo il trattamento con Maylotarg. Nonostante non sia stata osservata una correlazione tra insorgenza di MVO e tempistica del TCSH quando Maylotarg è stato somministrato a dosi più elevate come monoterapia, in base ai risultati dello studio ALFA-0701 si raccomanda un intervallo di 2 mesi tra l’ultima dose di Maylotarg e il TCSH. Nello studio MyloFrance-1, nessun paziente è stato sottoposto a TCSH entro 3,5 mesi dal trattamento con Maylotarg.

Prima di ogni somministrazione di Maylotarg è necessario determinare i livelli di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina. Dopo il trattamento con Maylotarg è necessario un monitoraggio frequente per segni e sintomi di MVO, che possono includere aumento di ALT, AST e bilirubina totale, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale potrebbe non essere sufficiente per identificare tutti i pazienti a rischio di MVO. In caso di alterazioni nei test di funzionalità epatica, si raccomanda di aumentare la frequenza del monitoraggio dei test epatici e dei segni clinici di epatotossicità. I pazienti sottoposti a TCSH dopo il trattamento richiedono un monitoraggio frequente dei test epatici nel periodo successivo al TCSH.

In caso di segni o sintomi di epatotossicità, il trattamento con Maylotarg deve essere temporaneamente o definitivamente interrotto (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di insorgenza di MVO, il trattamento con Maylotarg deve essere definitivamente interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato secondo le pratiche mediche standard.

Reazioni da infusione (inclusi eventi anafilattici)

Durante o entro 24 ore dalla somministrazione di Maylotarg possono verificarsi reazioni da infusione potenzialmente letali o fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I segni o sintomi possono includere febbre, brividi, ipotensione, tachicardia, ipossia e insufficienza respiratoria.

Prima dell’infusione di Maylotarg è necessaria una premedicazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Durante l’infusione è necessario un monitoraggio frequente dei parametri vitali. In caso di reazioni da infusione, specialmente dispnea, broncospasmo o ipotensione, l’infusione deve essere immediatamente interrotta. I pazienti devono essere monitorati durante e per almeno 1 ora dopo il completamento dell’infusione o fino alla completa risoluzione dei sintomi. In caso di reazioni anafilattiche, compresi sintomi respiratori gravi o ipotensione clinicamente significativa, il trattamento con Maylotarg deve essere definitivamente interrotto (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emorragia

Maylotarg è un agente mielosoppressivo che può causare emorragia potenzialmente letale o grave a causa di trombocitopenia prolungata. Nello studio ALFA-0701 (Maylotarg in combinazione con chemioterapia), emorragie di qualsiasi grado e di grado 3-4 sono state osservate in 118 su 131 pazienti (90%) e in 27 su 131 pazienti (21%), rispettivamente. Emorragie fatali (inclusi ematomi cerebrali, intracranici e subdurali) sono state osservate in 4 su 131 pazienti (3%). Trombocitopenia con conta piastrinica < 50 × 10⁹/l di durata superiore a 42 giorni è stata osservata in 19 pazienti (19%) durante la fase di induzione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La percentuale di pazienti con trombocitopenia persistente aumentava con il numero di cicli di trattamento ed era maggiore nei pazienti trattati con Maylotarg in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati solo con chemioterapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nello studio AAML0531, emorragie fatali si sono verificate in 3 su 520 pazienti pediatrici (<1%). Emorragie di grado 3 o 4 sono state osservate in 66 su 520 pazienti pediatrici (13%) nel gruppo trattato con Maylotarg.

Nello studio AML-19 (Maylotarg come monoterapia alle dosi di 6 mg/m² al giorno 1 e 3 mg/m² al giorno 8), emorragie di qualsiasi grado e di grado ≥3 sono state osservate in 28 su 111 pazienti (25%) e in 14 su 111 pazienti (13%), rispettivamente. Un caso fatale di emorragia è stato osservato in 1 su 111 pazienti (1%). Nello studio MyloFrance-1 (Maylotarg come monoterapia a 3 mg/m²), emorragie di grado 3 sono state osservate in 4 su 57 pazienti (7%), ma nessun caso di emorragia di grado 4 è stato riportato.

Prima di ogni somministrazione di Maylotarg è necessario eseguire un emogramma completo e un monitoraggio frequente dell’emocromo dopo il trattamento fino alla risoluzione della citopenia. Durante il trattamento con Maylotarg è necessario monitorare attentamente i segni e sintomi di emorragia. In caso di emorragia grave, ematoma o trombocitopenia persistente, il trattamento con Maylotarg deve essere sospeso o definitivamente interrotto (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), e deve essere fornita una terapia di supporto conforme alla pratica standard.

Allungamento dell’intervallo QT

In pazienti trattati con altri farmaci contenenti calicemycin è stato osservato allungamento dell’intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QTc, in trattamento con farmaci che prolungano l’intervallo QT o con squilibrio elettrolitico, è necessario eseguire un’elettrocardiografia (ECG) e determinare i livelli elettrolitici prima dell’inizio del trattamento e, se necessario, durante il trattamento con Maylotarg.

Utilizzo nei pazienti con LMA a rischio citogenetico sfavorevole

Dall’analisi per sottogruppi dello studio ALFA-0701, l’aggiunta di Maylotarg alla chemioterapia standard combinata non ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi nel sottogruppo di pazienti con rischio citogenetico sfavorevole (hazard ratio [HR] 1,11; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,63, 1,95). Nei pazienti trattati con Maylotarg in combinazione con daunorubicina e citarabina per LMA de novo appena diagnosticata, dopo la disponibilità dei risultati citogenetici, si deve valutare se il potenziale beneficio del proseguimento del trattamento con Maylotarg supera i rischi per il singolo paziente.

tossicità embrio-fetale

Data il meccanismo d’azione e i risultati degli studi sugli animali, Maylotarg può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, gemtuzumab ozogamicina ha causato tossicità embrio-fetale a partire da una dose la cui esposizione era circa 0,4 volte superiore all’esposizione della dose massima raccomandata nell’uomo, in base all’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC).

Alle donne in età fertile si deve raccomandare l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Maylotarg e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. Ai partner maschi di donne in età fertile si deve raccomandare l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Maylotarg e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose. Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Le pazienti devono essere avvisate di informare il proprio medico in caso di gravidanza o sospetta gravidanza durante il trattamento con Maylotarg (vedere le sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Tracciabilità

Ai fini del miglioramento della tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento

Gravidanza

Data il meccanismo d’azione, Maylotarg può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Attualmente non ci sono dati sull’uso di Maylotarg in donne in gravidanza, pertanto non è possibile valutare il rischio associato. Negli studi sulla tossicità riproduttiva sugli animali, gemtuzumab ozogamicina ha causato tossicità embrio-fetale, inclusi malformazioni e alterazioni dello sviluppo, quando l’esposizione sistemica era ≥ 0,4 volte quella della dose massima raccomandata nell’uomo, in base ai valori di AUC. Le pazienti devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Il rischio di base atteso di malformazioni gravi, aborto spontaneo o altri eventi avversi per questo gruppo di pazienti non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di base di malformazioni congenite, aborto o altri esiti avversi. Nella popolazione generale negli Stati Uniti, il rischio di base atteso per malformazioni congenite significative e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente confermate è rispettivamente del 2–4% e del 15–20%.

Allattamento

Attualmente non ci sono dati sulla presenza di gemtuzumab ozogamicina o dei suoi metaboliti nel latte materno, sul suo effetto sui neonati allattati al seno o sulla produzione di latte. A causa del rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, si deve raccomandare alle donne di non allattare durante il trattamento con Maylotarg e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.

Donne e uomini in età fertile

Maylotarg può causare danni all’embrione o al feto se somministrato a una donna in gravidanza.

Prima dell’inizio del trattamento con Maylotarg, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza.

Contraccezione

Donne

Si deve raccomandare alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Maylotarg e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.

Uomini

Si deve raccomandare agli uomini con partner in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Maylotarg e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.

Infertilità

Donne

Sulla base degli studi sugli animali, Maylotarg può influenzare la fertilità femminile.

Uomini

Sulla base degli studi sugli animali, Maylotarg può influenzare la fertilità maschile.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Maylotarg ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Maylotarg possono manifestarsi affaticamento, capogiri o cefalea (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si deve raccomandare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Premedicazione e caratteristiche di somministrazione

I pazienti adulti devono ricevere una premedicazione con acetaminofene alla dose di 650 mg per via orale e difenidramina alla dose di 50 mg per via endovenosa 1 ora prima della somministrazione di Maylotarg, nonché metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg o un corticosteroide equivalente in dose equianaloga 30 minuti prima dell'infusione di Maylotarg.

I pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 mese devono ricevere una premedicazione con acetaminofene alla dose di 15 mg/kg (non superiore a 650 mg) e difenidramina alla dose di 1 mg/kg (non superiore a 50 mg) 1 ora prima della somministrazione di Maylotarg, e metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg per via orale o endovenosa 30 minuti prima dell'infusione di Maylotarg; dopo la premedicazione iniziale, dosi aggiuntive di acetaminofene e difenidramina possono essere somministrate ogni 4 ore. In caso di qualsiasi segno di reazione da infusione, come febbre, brividi, ipotensione o dispnea, durante o entro 4 ore dalla fine dell'infusione, deve essere ripetuta la stessa dose di metilprednisolone o di un corticosteroide equivalente (vedere la sezione «Caratteristiche di somministrazione»).

Devono essere adottate adeguate misure per prevenire il sindrome da lisi tumorale.

In caso di iperleucocitosi (numero di leucociti ≥ 30 × 109/l), si raccomanda di effettuare una citoreduzione prima della somministrazione di Maylotarg.

Dosaggio raccomandato

Leucemia mieloide acuta (LMA) CD33-positiva de novo diagnosticata per la prima volta (terapia combinata)

Adulti

La dose raccomandata di Maylotarg negli adulti è di 3 mg/m2. Il ciclo di trattamento con Maylotarg in terapia combinata per adulti con LMA CD33-positiva de novo diagnosticata per la prima volta comprende 1 ciclo di terapia induttiva e 2 cicli di terapia di consolidamento.

Durante il ciclo di terapia induttiva, la dose raccomandata di Maylotarg è di 3 mg/m2 (non più di un flacone da 4,5 mg) nei giorni 1, 4 e 7, in combinazione con daunorubicina e citarabina. In caso di necessità di un secondo ciclo di terapia induttiva, è VIETATO somministrare Maylotarg durante il secondo ciclo di terapia induttiva.

Durante i cicli di terapia di consolidamento, la dose raccomandata di Maylotarg è di 3 mg/m2 (non più di un flacone da 4,5 mg) nel giorno 1, in combinazione con daunorubicina e citarabina.

Bambini di età pari o superiore a 1 mese

La dose raccomandata di Maylotarg nei bambini di età pari o superiore a 1 mese è:

• 3 mg/m2 per i pazienti con superficie corporea (SC) pari o superiore a 0,6 m2;
• 0,1 mg/kg per i pazienti con SC inferiore a 0,6 m2.

Per il ciclo 1 di terapia induttiva, Maylotarg viene somministrato una sola volta in combinazione con chemioterapia standard. Nel secondo ciclo di terapia induttiva, Maylotarg non viene somministrato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Maylotarg non viene somministrato nel primo o nel terzo ciclo di intensificazione. Nel ciclo 2 di intensificazione, Maylotarg viene somministrato una sola volta in combinazione con chemioterapia standard. È necessario valutare attentamente i rischi e i potenziali benefici prima di somministrare Maylotarg nel ciclo 2 di intensificazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Leucemia mieloide acuta CD33-positiva diagnosticata per la prima volta (monoterapia)

Il ciclo di trattamento con Maylotarg come monoterapia per adulti con LMA CD33-positiva diagnosticata per la prima volta comprende 1 ciclo di terapia induttiva e fino a 8 cicli di trattamento successivo.

Durante il ciclo di terapia induttiva, la dose raccomandata di Maylotarg è di 6 mg/m2 (senza limitazione a un solo flacone da 4,5 mg) come monoterapia nel giorno 1 e di 3 mg/m2 (senza limitazione a un solo flacone da 4,5 mg) nel giorno 8.

Durante i cicli di trattamento successivo, la dose raccomandata di Maylotarg è di 2 mg/m2 (senza limitazione a un solo flacone da 4,5 mg) come monoterapia nel giorno 1 ogni 4 settimane.

LMA CD33-positiva recidivante o refrattaria (monoterapia)

La dose raccomandata di Maylotarg come monoterapia per il trattamento di LMA CD33-positiva recidivante o refrattaria negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni è di 3 mg/m2 (non più di un flacone da 4,5 mg) nei giorni 1, 4 e 7. Il trattamento della malattia recidivante o refrattaria prevede un singolo ciclo di trattamento con Maylotarg (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Adattamento del dosaggio in caso di tossicità

Fino alla risoluzione delle citopenie, è necessario effettuare un monitoraggio frequente degli esami ematochimici. Fino alla risoluzione della tossicità correlata al trattamento, è necessario monitorare gli esami ematochimici almeno tre volte alla settimana. L'insorgenza di alcuni effetti indesiderati (vedere le sezioni «Caratteristiche di somministrazione» e «Effetti indesiderati») può richiedere l'interruzione temporanea o definitiva di Maylotarg. Nella Tabella 1 sono riportate le indicazioni per l'adattamento del dosaggio in caso di tossicità ematologica e non ematologica.

Tabella 1. Aggiustamento della dose in caso di tossicità ematologica e non ematologica
Tossicità ematologica e non ematologica	Misure raccomandate
Pazienti che ricevono Maylotarg in combinazione con terapia combinata
Trombocitopenia persistente	Adulti: se il conteggio delle piastrine non si ripristina a ≥ 100 × 109/l entro 14 giorni dalla data prevista per l'inizio del ciclo di terapia di consolidamento (14 giorni dopo la normalizzazione dei parametri ematici dal ciclo precedente), è necessario interrompere completamente l'uso di Maylotarg (è vietato utilizzare Maylotarg durante la terapia di consolidamento) Bambini: il conteggio delle piastrine nei pazienti deve essere di 75 × 109/l prima del prossimo ciclo (induzione o intensificazione)
Neutropenia persistente	Adulti: se il conteggio dei neutrofili non si ripristina a > 0,5 × 109/l entro 14 giorni dalla data prevista per l'inizio del ciclo di terapia di consolidamento (14 giorni dopo la normalizzazione dei parametri ematici dal ciclo precedente), è necessario interrompere completamente l'uso di Maylotarg (è vietato utilizzare Maylotarg durante la terapia di consolidamento) Bambini: il conteggio dei neutrofili nei pazienti deve essere di 1 × 109/l prima del prossimo ciclo (induzione o intensificazione)
Tutti i pazienti che ricevono Maylotarg (come monoterapia o in combinazione con terapia combinata)
VOD	Interrompere completamente l'uso di Maylotarg (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»)
Bilirubina totale > 2 × LSN oppure AST e/o ALT > 2,5 × LSN	Sospendere l'uso di Maylotarg fino al ripristino della bilirubina totale a ≤ 2 × LSN e dei livelli di AST e ALT a ≤ 2,5 × LSN prima di ogni dose. Se il ritardo tra due infusioni consecutive supera i 2 giorni, saltare la dose programmata
Reazioni da infusione	Interrompere l'infusione e fornire un'adeguata terapia farmacologica. Se necessario, somministrare acetaminofene, difenidramina e/o metilprednisolone (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). Se necessario, fornire terapia di supporto. In caso di reazioni da infusione lievi, moderate o gravi, dopo la scomparsa dei sintomi, considerare l'opportunità di riprendere l'infusione a una velocità non superiore alla metà della velocità che ha causato la reazione. In caso di recidiva dei sintomi, ripetere la procedura descritta sopra. In caso di reazione da infusione grave o qualsiasi reazione da infusione pericolosa per la vita, interrompere completamente l'uso di Maylotarg (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»)
Altra tossicità non ematologica grave o pericolosa per la vita	Sospendere l'uso di Maylotarg fino al miglioramento della gravità almeno a livello lieve. Se il ritardo tra due infusioni consecutive supera i 2 giorni, saltare la dose programmata
Abbreviazioni: ALT — alanina aminotransferasi; AST — aspartato aminotransferasi; VOD — malattia da occlusione venosa; LSN — limite superiore della norma.

Istruzioni per la ricostituzione, la diluizione e l'uso

Durante le procedure di ricostituzione e diluizione, devono essere applicati appropriati metodi asettici. La soluzione ricostituita e diluita del medicinale Maylotarg deve essere protetta dalla luce.

Ricostituzione

1. Maylotarg è un agente citotossico. Devono essere seguite le opportune procedure speciali per la manipolazione e lo smaltimento del medicinale.
2. Calcolare la dose (mg) e il numero necessario di flaconi di Maylotarg.
3. Prima della ricostituzione, lasciare che i flaconi raggiungano la temperatura ambiente (fino a 30 °C) per circa 5 minuti.
4. Ricostituire il contenuto di ogni flacone con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 1 mg/ml di Maylotarg e un volume finale di 4,5 ml (4,5 mg).
5. Ruotare delicatamente il flacone per favorire la dissoluzione. NON AGITARE.
6. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore. La soluzione ricostituita può contenere piccole particelle opache o semitrasparenti, amorfe o fibrose, di colore bianco o quasi bianco.
7. Il medicinale Maylotarg non contiene conservanti batteriostatici.
8. Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata nel flacone originale fino a 16 ore in frigorifero (2–8 °C) o fino a 3 ore a temperatura ambiente (fino a 30 °C). PROTETTO DALLA LUCE. NON CONGELARE.

Diluizione

1. Calcolare il volume necessario di soluzione ricostituita per ottenere la dose appropriata in base alla superficie corporea del paziente. Prelevare questo volume da uno o più flaconi con una siringa. PROTETTO DALLA LUCE. Smaltire completamente qualsiasi soluzione ricostituita residua non utilizzata nel flacone.

Le dosi devono essere diluite per ottenere una concentrazione compresa tra 0,075 mg/ml e 0,234 mg/ml, come indicato di seguito.

1. Le dosi < 3,9 mg devono essere preparate per somministrazione tramite siringa. Aggiungere la soluzione ricostituita di Maylotarg in una siringa contenente soluzione fisiologica (0,9 % sodio cloruro) per iniezioni, per ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,075 mg/ml e 0,234 mg/ml. PROTETTO DALLA LUCE.
2. Le dosi ≥ 3,9 mg devono essere diluite in una siringa o in un sacchetto per infusione endovenosa in polivinilcloruro (PVC) con dietilesglicole ftalato (DEHP), non-PVC poliolefina o etilene vinil acetato, in un volume appropriato di soluzione fisiologica (0,9 % sodio cloruro) per iniezioni, per ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,075 mg/ml e 0,234 mg/ml. PROTETTO DALLA LUCE.
3. Capovolgere delicatamente il contenitore per infusione per mescolare la soluzione diluita. NON AGITARE.
4. Dopo la diluizione con soluzione fisiologica (0,9 % sodio cloruro) per iniezioni, l'infusione deve essere iniziata immediatamente. Se la soluzione diluita non viene utilizzata subito, può essere conservata fino a 18 ore in frigorifero (2–8 °C) e fino a 6 ore a temperatura ambiente (fino a 30 °C). Il periodo consentito di conservazione a temperatura ambiente (fino a 30 °C) include il tempo necessario per la preparazione della soluzione diluita, l'eventuale equilibrazione e le 2 ore necessarie per la somministrazione al paziente. PROTETTO DALLA LUCE e NON CONGELARE.

Uso

• Per l'infusione di Maylotarg, utilizzare un filtro in polisolfone (PES) con pori da 0,2 micron.
• Durante l'infusione, proteggere il sacchetto per infusione endovenosa dalla luce mediante materiale opaco alla luce. Il sistema di infusione non richiede protezione dalla luce.
• Somministrare la soluzione diluita nell'arco di 2 ore, utilizzando un sistema per infusione in polivinilcloruro (PVC) con DEHP, PVC senza DEHP, polietilene o poliuretano. L'infusione deve essere completata entro il periodo massimo di conservazione consentito di 6 ore a temperatura ambiente (fino a 30 °C) della soluzione diluita.
• È vietato miscelare o somministrare contemporaneamente Maylotarg con altri medicinali.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Maylotarg in combinazione con chemioterapia standard sono state stabilite nei bambini di età pari o superiore a 1 mese con leucemia mieloide acuta (AML) de novo. L'uso di Maylotarg per questa indicazione è supportato da prove di efficacia ottenute da studi adeguatamente condotti e controllati su adulti, nonché da dati complementari di sicurezza ed efficacia dello studio AAML0531 (NCT00372593) (vedere le sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica»). Nello studio AAML0531 sono stati inclusi pazienti nelle seguenti fasce d'età: 2 pazienti di età < 27 giorni, 94 pazienti di età 28 giorni – < 2 anni, 225 pazienti di età 2 anni – < 12 anni, 175 pazienti di età 12 anni – < 18 anni e 36 pazienti di età ≥ 18 anni nel gruppo Maylotarg e chemioterapia. La sicurezza e l'efficacia di Maylotarg in combinazione con chemioterapia standard nei bambini di età inferiore a 1 mese con AML de novo non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia di Maylotarg come monoterapia nei bambini con AML de novo non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia di Maylotarg come monoterapia nei pazienti pediatrici con AML recidivante o refrattario sono supportate dai risultati di uno studio non comparativo che ha coinvolto 29 pazienti nelle seguenti fasce d'età: 1 paziente di età 1 mese – < 2 anni, 13 pazienti di età 2 anni – < 12 anni, 15 pazienti di età 12–18 anni. Una revisione di casi riportati in pubblicazioni ha incluso ulteriori 96 pazienti di età compresa tra 0,2 e 21 anni. Non sono state osservate differenze nell'efficacia o nella sicurezza del medicinale in base all'età dei pazienti. Informazioni su questo utilizzo sono riportate nel foglio illustrativo. La sicurezza e l'efficacia di Maylotarg come monoterapia nei bambini di età inferiore a 2 anni con AML recidivante o refrattario non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Nell'esperienza clinica non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Maylotarg. Dosi singole superiori a 9 mg/m² non sono state somministrate negli adulti. Il trattamento del sovradosaggio con Maylotarg deve consistere in misure di supporto generale.

Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte in dettaglio in altre sezioni del presente foglio illustrativo.

• Epatotossicità, inclusa la SHV (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Reazioni da infusione (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Emorragia (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Esperienza proveniente dagli studi clinici

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, non è possibile confrontare direttamente la frequenza di insorgenza delle reazioni avverse in uno studio clinico con quella osservata in un altro studio clinico di un diverso medicinale e aspettarsi una frequenza analoga nella pratica clinica.

Terapia combinata per il trattamento della LAM CD33-positiva de novo in prima diagnosi

Il profilo di sicurezza di Maylotarg in associazione a una terapia combinata di prima linea è stato valutato in due studi clinici prospettici: lo studio ALFA-0701 negli adulti e lo studio AAML0531 nei bambini.

Studio ALFA-0701

La caratterizzazione del profilo di sicurezza di Maylotarg (3 mg/m² ai giorni 1, 4 e 7 in combinazione con daunorubicina e citarabina [DA]) negli adulti si basa sui risultati dello studio ALFA-0701, in cui 131 pazienti hanno ricevuto Maylotarg in combinazione con DA e 137 pazienti hanno ricevuto soltanto DA. In questo studio, 123 pazienti hanno ricevuto tutte e 3 le dosi frazionate di Maylotarg, mentre 7 pazienti hanno saltato almeno una dose; la dose totale media somministrata durante il ciclo di induzione è stata di 14,51 mg (intervallo: 4,6–18,0 mg). Durante il ciclo 1 di terapia di consolidamento, 91 pazienti (70 %) nel gruppo Maylotarg hanno ricevuto il trattamento, e 64 pazienti (49 %) nel gruppo Maylotarg lo hanno ricevuto durante il ciclo 2 di terapia di consolidamento.

I dati sulla sicurezza, inclusi le singole reazioni avverse dopo l’inizio del trattamento (RAAT), considerate le più rilevanti per comprendere il profilo di sicurezza di Maylotarg, nonché tutte le reazioni avverse (RA) che hanno portato all’interruzione completa del trattamento, sono stati ottenuti retrospettivamente. Le singole RAAT comprendevano emorragia di qualsiasi grado di gravità, SHV di qualsiasi grado di gravità e infezioni gravi.

L’interruzione del trattamento a causa di una qualsiasi reazione avversa è stata registrata nel 31 % dei pazienti nel gruppo Maylotarg, rispetto al 7 % nel gruppo DA. Le reazioni avverse più comuni (≥ 1 %) che hanno portato all’interruzione completa del trattamento nei pazienti trattati con Maylotarg sono state trombocitopenia (15 %), SHV (3 %) e shock settico (2 %).

Reazioni avverse letali sono state registrate in 8 pazienti (6 %) nel gruppo Maylotarg, rispetto a 3 pazienti (2 %) nel gruppo DA. Nel gruppo Maylotarg, 3 pazienti sono deceduti a causa di SHV, 4 pazienti sono deceduti a causa di reazioni emorragiche (emorragia intracerebrale, shock emorragico), e 1 paziente è deceduto per una sospetta complicanza cardiaca. Nel gruppo DA, 3 pazienti sono deceduti a causa di sepsi.

Tabella 2. Reazioni avverse gradi ≥ 3 nei pazienti con LMA de novo appena diagnosticata nello studio ALFA-0701
Reazioni avverse	Maylotarg + daunorubicina + citarabina (n (%))	Daunorubicina + citarabina (n (%))
Terapia induttiva	N = 131	N = 137
Infezionea	61 (47 %)	53 (39 %)
Emorragiab	24 (18 %)	12 (9 %)
Malattia epatica da occlusione venosac	3 (2 %)	0
Terapia di consolidamento, ciclo 1	N = 91	N = 103
Infezionea	50 (55 %)	43 (42 %)
Emorragiab	5 (5 %)	0
Malattia epatica da occlusione venosac	0	0
Terapia di consolidamento, ciclo 2	N = 64	N = 107
Infezionea	32 (50 %)	54 (50 %)
Emorragiab	4 (6 %)	0
Malattia epatica da occlusione venosac	0	0
Abbreviazioni: LMA — leucemia mieloide acuta; N — numero di pazienti; PT — termine preferenziale. a Infezione — termine di gruppo che comprende diversi PT. b Emorragia — termine di gruppo che comprende diversi PT. c Il termine "malattia epatica da occlusione venosa" include i seguenti PT riportati: malattia epatica da occlusione venosa, occlusione venosa.

In tutti i partecipanti allo studio ALFA-0701 si sono verificati casi gravi di neutropenia, trombocitopenia e anemia. La frequenza di trombocitopenia di grado 3-4, prolungata in assenza di leucemia attiva, è risultata più elevata nei pazienti trattati con Maylotarg (tabella 3).

Tabella 3. Cytopenia prolungataa nello studio ALFA-0701
Reazioni avverse	Maylotarg + daunorubicina + citarabina (n/N (%))	Daunorubicina + citarabina (n/N (%))
Terapia induttiva
Cytopenia trombocitica prolungata	19/101 (19 %)	7/97 (7 %)
Cytopenia neutrofila prolungata	3/106 (3 %)	0/101 (0 %)
Terapia di consolidamento, ciclo 1
Cytopenia trombocitica prolungata	21/87 (24 %)	6/91 (7 %)
Cytopenia neutrofila prolungata	3/88 (3 %)	1/97 (1 %)
Terapia di consolidamento, ciclo 2
Cytopenia trombocitica prolungata	22/62 (35 %)	25/103 (24 %)
Cytopenia neutrofila prolungata	1/62 (2 %)	2/105 (2 %)
a Conteggio delle piastrine < 50 × 109/l o conteggio dei neutrofili < 0,5 × 109/l, persistente dopo il giorno 42 del ciclo in assenza di leucemia attiva.

Nella Tabella 4 sono riassunte le alterazioni dei singoli parametri biochimici nei pazienti trattati nello studio ALFA-0701.

Tabella 4. Parametri di laboratorio ematochimici: alterazioni nei pazienti con valori di grado ≤ 2 al basale nello studio ALFA-0701
Alterazioni dei parametri di laboratorio	Maylotarg + daunorubicina + citarabina		Daunorubicina + citarabina
	Pazienti (n) con grado ≤ 2 al basale	Pazienti con progressione a grado ≥ 3 (n (%))	Pazienti (n) con grado ≤ 2 al basale	Pazienti con progressione a grado ≥ 3 (n (%))
Ipofofatemìa	117	75 (64 %)	127	52 (41 %)
Ipocaliemia	127	73 (57 %)	133	41 (31 %)
Iponatriemia	129	57 (44 %)	134	36 (27 %)
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina	120	16 (13 %)	128	7 (5 %)
Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi	126	18 (14 %)	132	11 (8 %)
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi	124	13 (10 %)	132	20 (15 %)
Aumento dei livelli di bilirubina nel sangue	119	9 (8 %)	126	5 (4 %)

Studio AAML0531

La valutazione della sicurezza dell'uso di Maylotarg in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici si basa sui dati dello studio AAML0531 (vedere sezione «Farmacodinamica»), in cui i pazienti sono stati randomizzati per ricevere trattamento (N = 520 nel gruppo Maylotarg e chemioterapia e N = 517 nel gruppo chemioterapia soltanto). Nel gruppo trattato con Maylotarg in questo studio, 520 pazienti hanno ricevuto il ciclo 1 di terapia induttiva e 326 pazienti hanno ricevuto il ciclo 2 di terapia intensificata.

I dati sulla sicurezza raccolti comprendevano soltanto informazioni riguardo gli eventi avversi non ematologici di grado 3 o 4, gli eventi avversi letali, le EAS/SSS e l'allungamento della durata di neutropenia e trombocitopenia.

Nella Tabella 5 sono riportati gli eventi avversi di grado 3 o superiore (≥ 5%) osservati nei gruppi trattati con Maylotarg e chemioterapia o con chemioterapia soltanto in pazienti con LAM de novo diagnosticata per la prima volta nello studio AAML0531.

Nel gruppo trattato con Maylotarg e chemioterapia, gli eventi avversi letali (per termini di classe) includevano infezione (14 [3%]), insufficienza multiorgano (5 [1%]), anemia (1 [<1%]) e emorragia (3 [<1%]). Nel gruppo chemioterapia, gli eventi avversi letali includevano infezione (7 [1%]), insufficienza multiorgano (6 [1%]), insufficienza epatica (1 [<1%]), ipotensione arteriosa (3 [<1%]) ed emorragia (3 [<1%]).

Tabella 5. Reazioni avverse di grado 3 e superiore (≥ 5%) in pazienti con LAM de novo diagnosticata per la prima volta nello studio AAML0531 durante i cicli di trattamento con Maylotarg

Reazioni avverse	Induzione, ciclo 1		Intensificazione, ciclo 2
	Maylotarg + chemioterapia N = 520 n (%)	Solo chemioterapia N = 517 n (%)	Maylotarg + chemioterapia N = 326 n (%)	Solo chemioterapia N = 304 n (%)
Infezionea	186 (36 %)	181 (35 %)	220 (67 %)	211 (69 %)
Neutropenia febbrile	167 (32 %)	157 (30 %)	79 (24 %)	68 (22 %)
Diminuzione dell'appetito	78 (15 %)	79 (15 %)	61 (19 %)	36 (12 %)
Iperglicemia	59 (11 %)	55 (11 %)	36 (11 %)	28 (9 %)
Mucositea	55 (11 %)	64 (12 %)	25 (8 %)	15 (5 %)
Ipossia	35 (7 %)	26 (5 %)	19 (6 %)	22 (7 %)
Emorragiaa	36 (7 %)	19 (4 %)	19 (6 %)	9 (3 %)
Aumento dei livelli di transaminasia	33 (6 %)	24 (5 %)	23 (7 %)	13 (4 %)
Diarrea	21 (4 %)	36 (7 %)	15 (5 %)	10 (3 %)
Nausea	21 (4 %)	18 (4 %)	23 (7 %)	10 (3 %)
Ipotensione arteriosa	16 (3 %)	26 (5 %)	28 (9 %)	23 (8 %)

e un termine di gruppo che include diversi termini preferenziali.

L'aggiunta del medicinale Maylotarg alla chemioterapia è stata associata a un aumento della frequenza di trombocitopenia e neutropenia prolungata, in particolare quando utilizzato nel ciclo 2 di terapia intensificazione. Durante il ciclo 2 di terapia intensificazione, la trombocitopenia prolungata (livello di piastrine < 50 × 109/l mantenuto dopo il giorno 42 del ciclo in assenza di leucemia attiva) è stata osservata nel 64 % (190/297) dei pazienti nel gruppo Maylotarg e chemioterapia rispetto al 55 % (146/264) nel gruppo chemioterapia sola. La neutropenia prolungata (livello di neutrofili < 0,5 × 109/l mantenuto dopo il giorno 42 del ciclo in assenza di leucemia attiva) si è verificata rispettivamente nel 47 % (142/300) rispetto al 43 % (118/275) dei pazienti. Le citopenie prolungate sono state associate a un aumento del numero di decessi in remissione nel gruppo Maylotarg e chemioterapia (29 [5 %]) rispetto al gruppo chemioterapia sola (15 [3 %]).

Eventi di EPO sono stati osservati in 25 (5 %) pazienti nel gruppo Maylotarg e chemioterapia così come in 25 (5 %) pazienti nel gruppo chemioterapia sola. L'EPO ha avuto esito fatale in 2 (< 1 %) e 7 (1 %) pazienti rispettivamente nel gruppo Maylotarg e chemioterapia e nel gruppo chemioterapia sola.

Monoterapia per il trattamento della LMA CD33-positiva alla prima diagnosi

La caratterizzazione della sicurezza di Maylotarg (6 mg/m2, seguito da 3 mg/m2, intervallo tra le dosi di 7 giorni) come monoterapia si basa sui risultati di uno studio di Fase 3 randomizzato e in aperto, in cui Maylotarg (N = 118) è stato confrontato con la migliore terapia di supporto (BSC) (N = 119) in pazienti con LMA precedentemente non trattata, non idonei per chemioterapia intensiva nello studio AML-19.

La frequenza complessiva di insorgenza di reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità nello studio AML-19 è stata dell'87 % nel gruppo Maylotarg e del 90 % nel gruppo BSC. La frequenza di reazioni avverse di grado ≥ 3 è stata del 61 % nel gruppo Maylotarg e del 68 % nel gruppo BSC. Gli esiti fatali dovuti a reazioni avverse sono stati registrati in 19 pazienti (17 %) nel gruppo Maylotarg rispetto a 23 pazienti (20 %) nel gruppo BSC.

Tabella 6. Reazioni avverse specifiche nello studio AML-19
Reazioni avverse	Maylotarg n = 111		Terapia di supporto ottimale n = 114
	Qualsiasi grado	Grado > 3	Qualsiasi grado	Grado > 3
Alterazioni epatiche	57 (51 %)	8 (7 %)	52 (46 %)	7 (6 %)
Affaticamento	51 (46 %)	13 (12 %)	69 (61 %)	24 (21 %)
Infezione	49 (44 %)	39 (35 %)	48 (42 %)	39 (34 %)
Alterazioni cardiache	31 (28 %)	7 (6 %)	37 (33 %)	16 (14 %)
Emorragia	28 (25 %)	14 (13 %)	34 (30 %)	14 (12 %)
Neutropenia febbrile	20 (18 %)	20 (18 %)	27 (24 %)	27 (24 %)
Alterazioni metaboliche	18 (16 %)	4 (4 %)	17 (15 %)	7 (6 %)
Alterazioni renali	7 (6 %)	4 (4 %)	9 (8 %)	5 (4 %)

Monoterapia per il trattamento della LAM CD33-positiva recidivante o refrattaria

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'uso di Maylotarg come monoterapia alla dose di 3 mg/m² nei giorni 1, 4 e 7 in 57 pazienti con LAM recidivante nello studio MyloFrance-1. Tutti i 57 pazienti (100 %) hanno ricevuto le 3 dosi pianificate di Maylotarg.

Durante il periodo di trattamento, gli eventi avversi di grado 3 che si sono verificati dopo l'inizio del trattamento (EAPIT), osservati in > 1 % dei pazienti, includevano sepsi (32 %), febbre (16 %), rash cutaneo (11 %), polmonite (7 %), emorragia (7 %), mucosite (4 %), dolore (4 %), diarrea (2 %), cefalea (2 %), tachicardia (2 %) ed edema polmonare (2 %). Non sono stati osservati eventi di grado 4. Gli EAPIT di qualsiasi grado, osservati in > 15 % dei pazienti, includevano febbre (79 %), infezione (42 %), aumento dei livelli di AST (40 %), emorragia (23 %), nausea e vomito (21 %), stitichezza (21 %), mucosite (21 %), cefalea (19 %), aumento dei livelli di ALT (16 %) e rash cutaneo (16 %). Non sono state riportate infezioni con esito letale. Iperbilirubinemia di grado 1 o 2 si è verificata in 4 pazienti (7 %). Non sono stati riportati casi di OGV. Sette pazienti hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) dopo il trattamento con Maylotarg. Tre pazienti hanno ricevuto una terapia medica ottimale (TMO) allogenica e 4 pazienti hanno ricevuto una TMO autologa. In nessun paziente si è verificata OGV dopo il TCSE.

Esperienza post-commercializzazione

Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati segnalati gli effetti indesiderati riportati di seguito. Poiché le segnalazioni provengono da un gruppo di pazienti di dimensioni non definite, non sempre è possibile stimare con precisione la frequenza di tali reazioni né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Disturbi del sistema gastrointestinale: colite neutropenica.*

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine polmonari, inclusa micosi polmonare e polmonite causata da Pneumocystis jirovecii *; infezioni batteriche, inclusa infezione causata da Stenotrophomonas.

Disturbi renali e urinari: cistite emorragica.*

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: polmonite interstiziale.*

* In particolare, casi con esito letale.

Immunogenicità

Tutte le proteine terapeutiche hanno un potenziale di immunogenicità. L'immunogenicità di Maylotarg non è stata studiata negli studi clinici con le modalità di somministrazione raccomandate.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale di cartone per proteggere dal contatto con la luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

4,5 mg in un flaconcino. 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

Pharmacy and Upjohn Company LLC.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, Stati Uniti d'America.