MyloTarg

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÁILOTARG (MYLOTARG)

Composición:

principio activo: gemtuzumab;

1 frasco contiene 4,5 mg de gemtuzumab ozogamicina;

excipientes: sacarosa, dextrano 40, cloruro de sodio, fosfato monosódico dihidrato, fosfato disódico anhidro.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Características físico-químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales.

Código ATC L01X C05.

Propiedades farmacológicas

Gemtuzumab ozogamicina es un conjugado de anticuerpo-fármaco (antibody-drug conjugate, ADC), que consiste en un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD33 (hP67.6; inmunoglobulina recombinante humanizada [Ig] G4, anticuerpo kappa, producido por cultivo celular de mamíferos en células NS0) unido covalentemente a un agente citotóxico, N-acetil-gamma-calicheamicina. Gemtuzumab ozogamicina consta de gemtuzumab conjugado y no conjugado. Las moléculas conjugadas difieren en el número de fragmentos activos derivados de calicheamicina unidos al gemtuzumab. La cantidad de derivados de calicheamicina conjugados por molécula de gemtuzumab varía de cero predominantemente hasta 6, con un contenido promedio de 2 a 3 moles de derivado de calicheamicina por 1 mol de gemtuzumab.

Mecanismo de acción

El anticuerpo hP67.6 reconoce el antígeno CD33 humano. La pequeña molécula N-acetil-gamma-calicheamicina es un agente citotóxico unido covalentemente al anticuerpo mediante un enlazador (linker). Los resultados de estudios preclínicos indican que la actividad antitumoral de gemtuzumab ozogamicina se debe a la unión del ADC a células tumorales que expresan el antígeno CD33, seguida de la internalización del complejo ADC-CD33 y la posterior liberación intracelular de N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida mediante escisión hidrolítica del enlazador. La activación de N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida induce rupturas de doble cadena en el ADN, lo que conduce a la detención del ciclo celular e inducción de la muerte celular apoptótica.

Farmacodinámica

Para una entrega óptima de calicheamicina a las células blastales leucémicas, se requiere un alto nivel de saturación de los marcadores antigénicos CD33. En diversos estudios, tras la administración de gemtuzumab ozogamicina en dosis ≥ 2 mg/m², se observó una saturación periférica casi máxima de CD33.

Cuando se administra una dosis de 9 mg/m² de gemtuzumab ozogamicina (2 dosis con un intervalo de 14 días), el riesgo de enfermedad venooclusiva hepática (VOD) aumenta con el incremento de la Cmáx de la primera dosis de gemtuzumab ozogamicina. Un mayor número de casos de VOD se observó con mayor frecuencia en pacientes con trasplante previo de células madre.

Estudios clínicos

Leucemia mieloide aguda (LMA) CD33-positiva de diagnóstico reciente

Estudio ALFA-0701

La administración de Mylotarg en combinación con quimioterapia fue evaluada en el estudio ALFA-0701 (NCT00927498), un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase 3 con 271 pacientes con LMA de novo recién diagnosticada, de 50 a 70 años de edad. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir terapia de inducción que incluía daunorrubicina (60 mg/m² en los días 1–3) y citarabina (200 mg/m² en los días 1–7) (DA), con (n = 135) o sin (n = 136) Mylotarg a una dosis de 3 mg/m² (no más de un vial) en los días 1, 4 y 7. Los pacientes que no alcanzaron respuesta tras el primer ciclo de terapia de inducción podían recibir un segundo ciclo de terapia de inducción con daunorrubicina únicamente (35 mg/m²/día en los días 1 y 2) y citarabina (1 g/m² cada 12 horas en los días 1–3), sin Mylotarg. Los pacientes con respuesta recibieron terapia de consolidación, que consistió en 2 ciclos e incluyó daunorrubicina (60 mg/m² en el día 1 del ciclo 1; 60 mg/m² en los días 1 y 2 del ciclo 2) y citarabina (1 g/m² cada 12 horas en los días 1–4), con o sin Mylotarg a 3 mg/m² (no más de un vial) en el día 1, según la aleatorización inicial. Los pacientes en remisión también eran candidatos para trasplante alogénico. Se recomendó mantener un intervalo mínimo de 2 meses entre la última dosis de Mylotarg y el trasplante.

La edad mediana de los pacientes fue de 62 años (rango: 50–70 años), la población incluyó 137 mujeres y 134 hombres, y en el 88 % de los pacientes el estado general según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fue de 0 a 1 al inicio. Las características basales estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento, excepto por el sexo: la proporción de hombres en el grupo de Mylotarg (55 %) fue mayor que en el grupo DA (44 %). En general, el 59 %, 65 % y 70 % de los pacientes tuvieron riesgo favorable/intermedio, y el 33 %, 27 % y 21 % tuvieron riesgo alto/desfavorable según los criterios de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la European LeukemiaNet (ELN) y la clasificación citogenética de riesgo, respectivamente. La expresión del antígeno CD33 en células blastales de LMA, evaluada mediante citometría de flujo y armonizada según resultados del laboratorio local, se determinó en 194 de 271 pacientes (72 %). En algunos pacientes (14 %) se observó baja expresión de CD33 (< 30 % de células blastales), pero en ningún paciente se observó ausencia total de expresión de CD33.

La eficacia se evaluó según la supervivencia libre de eventos (SLE), calculada desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de fracaso de la terapia de inducción, recidiva o muerte por cualquier causa. Según el protocolo, el fracaso de la terapia de inducción se definió como la falta de lograr remisión completa (RC) o remisión completa con recuperación incompleta de plaquetas (RCp) durante la terapia de inducción, y la fecha de fracaso se estableció como la fecha del análisis de médula ósea tras el último ciclo de inducción. La SLE mediana fue de 17,3 meses en el grupo de Mylotarg frente a 9,5 meses en el grupo control; la razón de riesgos (RR) fue de 0,56 (IC 95 %: 0,42–0,76); el valor p según la prueba log-rank bilateral fue < 0,001.

En un análisis exploratorio de SLE (calculado hasta el fracaso de la terapia de inducción, recidiva o muerte por cualquier causa, utilizando la fecha de aleatorización como fecha de fracaso), la SLE mediana fue de 13,6 meses con Mylotarg más DA frente a 8,8 meses con DA solo, con RR de 0,68 (IC 95 %: 0,51–0,91).

Estudio AAML0531

La administración de Mylotarg en combinación con quimioterapia fue evaluada en el estudio AAML0531 (NCT00372593), un ensayo aleatorizado multicéntrico con 1063 pacientes con LMA recién diagnosticada, de 0 a 29 años de edad. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 5 ciclos de quimioterapia sin o con una dosis única de Mylotarg (3 mg/m²/dosis), administrada una vez al día 6 del ciclo 1 de inducción y una vez al día 7 del ciclo 2 de intensificación. Todos los pacientes pasaron al ciclo 2 de inducción independientemente del estado de remisión tras el ciclo 1. En ausencia de enfermedad activa, se recomendó alcanzar un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1 × 10⁹/l y recuento de plaquetas > 75 × 10⁹/l antes de iniciar ciclos posteriores. Los pacientes sin remisión tras el ciclo 2 de inducción abandonaron el tratamiento según protocolo. Todos los demás pacientes pasaron al ciclo 1 de intensificación. Los pacientes con riesgo alto e intermedio con donantes familiares emparejados 5/6 o 6/6 pasaron al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCSH) tras el ciclo 1 de intensificación. Los pacientes con riesgo alto pasaron al TCSH con donante alternativo si no tenían donante familiar emparejado. Todos los pacientes con riesgo bajo y cualquier paciente con riesgo alto o intermedio sin donantes adecuados pasaron al ciclo 2 de intensificación con o sin Mylotarg según su aleatorización inicial, seguido del ciclo 3 de intensificación. Todos los pacientes en remisión debían pasar al ciclo 2 de intensificación o al TCSH alogénico. En el ciclo 2 de intensificación, los pacientes recibieron Mylotarg según su aleatorización inicial. Los pacientes en remisión tras el ciclo 2 de intensificación pasaron al ciclo 3 de intensificación.

Se aleatorizaron 532 pacientes al grupo de Mylotarg más quimioterapia y 531 al grupo de solo quimioterapia. En total, el 94 % de los pacientes tenían menos de 18 años y el 6 % eran adultos; la edad mediana fue de 9,0 años (rango: 0–29 años). Los hombres representaron el 49 % de los participantes, las mujeres el 51 %, el 73 % eran de raza caucásica, el 11 % de raza negra, el 5 % asiáticos, el 11 % de otras razas o raza no especificada, y el 18 % eran hispanos. La distribución de pacientes por grupo de riesgo: bajo riesgo (23 % frente a 23 %), riesgo intermedio (57 % frente a 57 %) y alto riesgo (15 % frente a 17 %).

La evidencia de eficacia se basó en la supervivencia libre de eventos (SLE), definida desde la fecha de inclusión hasta el fracaso de la terapia de inducción, recidiva o muerte por cualquier causa. El fracaso de la terapia de inducción se definió como la incapacidad de alcanzar respuesta completa al final del ciclo 2 de inducción, y la fecha de fracaso se estableció como el día 1 del estudio. La razón de riesgos para SLE fue de 0,84 (IC 95 %: 0,71–0,99). La proporción estimada de pacientes sin fracaso, recidiva o muerte a los 5 años fue del 48 % (IC 95 %: 43–52 %) en el grupo de Mylotarg más quimioterapia frente al 40 % (IC 95 %: 36–45 %) en el grupo de solo quimioterapia.

Estudio AML-19

La administración de Mylotarg como monoterapia fue evaluada en el estudio AML-19 (NCT00091234), un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase 3, que comparó Mylotarg con tratamiento de soporte óptimo (TSO) en pacientes con LMA recién diagnosticada mayores de 75 años o de 61 a 75 años con estado general según la OMS > 2 o que no deseaban recibir quimioterapia intensiva. Los pacientes fueron aleatorizados en relación 1:1 y estratificados por edad (61–75, 76–80, ≥ 81 años), estado CD33-positivo de células blastales de médula ósea (< 20 %, 20–80 %, > 80 %, desconocido), recuento inicial de leucocitos (< 30 × 10⁹/l frente a ≥ 30 × 10⁹/l), estado general según OMS (0–1, 2, 3–4) e institución.

Durante la terapia de inducción, los pacientes recibieron Mylotarg a 6 mg/m² en el día 1 y 3 mg/m² en el día 8. Los pacientes sin progresión de enfermedad ni toxicidad significativa tras la inducción con Mylotarg recibieron tratamiento adicional ambulatorio, que incluyó hasta 8 ciclos con Mylotarg a 2 mg/m² en el día 1 cada 4 semanas. El tratamiento continuó si no había toxicidad significativa, recidiva o progresión. El TSO incluyó soporte estándar y uso de hidroxiurea u otros antimetabólicos como terapia paliativa.

En total, 118 pacientes fueron aleatorizados a recibir Mylotarg y 119 al TSO. La edad mediana fue de 77 años (rango: 62–88 años), y la mayoría (65 %) tenían estado general OMS de 0–1 al inicio. Las características basales estuvieron equilibradas entre grupos, excepto por sexo y citogenética. Comparado con el grupo TSO, el grupo Mylotarg tuvo mayor proporción de mujeres (52 % frente a 39 %) y pacientes con pronóstico citogenético favorable/intermedio (50 % frente a 38 %). La proporción con citogenética desfavorable fue similar (28 % frente a 27 %). Menor proporción de pacientes en el grupo Mylotarg tuvo datos citogenéticos faltantes (22 % frente a 35 %). La expresión de CD33 en células blastales de LMA, evaluada mediante citometría de flujo en laboratorio central, se determinó en 235 de 237 pacientes (99 %); en el 10 %, la expresión de CD33 fue < 20 %.

La eficacia de Mylotarg se evaluó según mejora en la supervivencia global (SG). La razón de riesgos (RR) para SG fue de 0,69 (IC 95 %: 0,53–0,90); el valor p según prueba log-rank bilateral fue 0,005. La SG mediana fue de 4,9 meses en el grupo Mylotarg frente a 3,6 meses en el grupo control.

LMA CD33-positiva recidivante o refractaria

Estudio MyloFrance-1

La eficacia de Mylotarg como monoterapia fue evaluada en el estudio MyloFrance-1, un ensayo abierto, no comparativo, de Fase 2, con adultos con LMA CD33-positiva en primera recidiva. No se incluyeron pacientes con leucemia secundaria o trasplante previo autólogo o alogénico de células madre. El tratamiento incluyó un ciclo de Mylotarg a 3 mg/m² en los días 1, 4 y 7. La terapia de consolidación incluyó administración intravenosa de citarabina cada 12 horas durante 3 días. La dosis de citarabina fue de 3 g/m² para pacientes menores de 55 años y 1 g/m² para pacientes ≥ 55 años y/o con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. Se permitió trasplante de células madre hematopoyéticas (TCSH) tras Mylotarg, pero se recomendó retrasar al menos 90 días tras la administración.

Cincuenta y siete pacientes recibieron tratamiento con Mylotarg. La edad mediana fue de 64 años (rango: 22–80 años). La duración mediana de la primera remisión fue de 10 meses. El 78 % (44 pacientes) tuvieron citogenética de riesgo intermedio y el 22 % (12 pacientes) de alto riesgo.

La eficacia de Mylotarg se evaluó según la tasa de remisión completa (RC) y duración de remisión. Quince pacientes (26 %; IC 95 %: 16–40 %) alcanzaron RC tras un ciclo de Mylotarg. La supervivencia libre de recidiva mediana, calculada desde la primera RC documentada hasta recidiva o muerte, fue de 11,6 meses.

Farmacocinética

No existen datos clínicos de farmacocinética (FC) para esquemas con dosis fraccionadas. Tras administrar 9 mg/m² de gemtuzumab ozogamicina (2 dosis con intervalo de 14 días), la concentración Cmáx tras la primera dosis fue de 3,0 mg/l y aumentó a 3,6 mg/l tras la segunda dosis.

Distribución

N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida se une aproximadamente en un 97 % a las proteínas del plasma humano in vitro. Según análisis poblacionales de FC, el volumen de distribución total del anticuerpo hP67.6 (suma de los volúmenes V1 [6,31 l] y V2 [15,1 l]) en pacientes fue de aproximadamente 21,4 l.

Eliminación

El aclaramiento (Cl) del anticuerpo hP67.6 del plasma fue de 0,35 l/h tras la primera dosis y de 0,15 l/h tras la segunda dosis; una reducción de aproximadamente el 60 %. El período terminal de semivida (t½) del anticuerpo hP67.6 en plasma fue de 62 horas tras la primera dosis y de 90 horas tras la segunda dosis.

Metabolismo

Los resultados de estudios in vitro mostraron que N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida se metaboliza activamente, principalmente mediante escisión no enzimática del fragmento disulfuro.

Grupos de pacientes especiales

La edad, raza, sexo del paciente, presencia de insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] por fórmula de Cockcroft-Gault de 30–89 ml/min) o insuficiencia hepática leve no tuvieron un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética de gemtuzumab ozogamicina. La farmacocinética de gemtuzumab ozogamicina en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr 15–29 ml/min) o insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 × LSN [límite superior normal] a 3,0 × LSN) y grave (bilirrubina total > 3 × LSN) es desconocida.

Pacientes de edad avanzada

El uso de Mylotarg en combinación con daunorrubicina y citarabina en adultos con LMA de novo recién diagnosticada está respaldado por un ensayo controlado aleatorizado con 50 pacientes ≥ 65 años. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes. El uso de Mylotarg como monoterapia en adultos con LMA recién diagnosticada está respaldado por un ensayo controlado aleatorizado con 118 pacientes tratados con Mylotarg. Todos los pacientes tenían más de 60 años, y el 65 % superaban los 75 años. No se observaron diferencias generales en eficacia según la edad del paciente.

El uso de Mylotarg como monoterapia en el tratamiento de LMA recidivante o refractaria está respaldado por un ensayo no comparativo con 27 pacientes de 65 años o más. No se observaron diferencias generales en eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observó una mayor frecuencia de fiebre e infecciones de grado grave o superior.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Mylotarg se utiliza para:

• Tratamiento del primer diagnóstico de leucemia mieloide aguda CD33-positiva en adultos y niños a partir de 1 mes de edad.
• Tratamiento de la leucemia mieloide aguda CD33-positiva recidivante o refractaria en adultos y niños a partir de 2 años de edad.

Contraindicaciones

Mylotarg está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o componentes del medicamento. Se han notificado reacciones incluyendo reacciones anafilácticas (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios clínicos sobre interacciones con otros medicamentos.

Estudios in vitro

Gemtuzumab ozogamicina, en concentraciones clínicamente relevantes, mostró bajo potencial de las siguientes interacciones:

Inhibición de las enzimas del citocromo CYP450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5.

El N-acetil-gamma-caliqueamicina dimetilhidrazida, en concentraciones clínicamente relevantes, mostró bajo potencial de las siguientes interacciones:

Inhibición de las enzimas del citocromo CYP450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5.

Inducción de las enzimas del citocromo CYP450: CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4.

Inhibición de las enzimas uridín difosfo-glucuronil transferasas (UDP-GT): UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7.

Inhibición de los transportadores de medicamentos: glicoproteína P (P-gp), proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), transportadores de aniones orgánicos (OAT)1 y (OAT)3, transportador de cationes orgánicos (OCT)2, péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3.

Características de uso

Hepatotoxicidad, incluyendo enfermedad venosa oclusiva (EVO) hepática

En pacientes tratados con Mylotarg como monoterapia o en combinación con quimioterapia, se han registrado casos de hepatotoxicidad, incluyendo casos de EVO graves y potencialmente mortales (ver sección «Reacciones adversas»).

En el estudio ALFA-0701, se registraron casos de EVO en 6 de 131 pacientes (5 %) durante o después del tratamiento con Mylotarg, o tras un posterior trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La mediana del tiempo desde la administración de Mylotarg hasta la aparición de EVO fue de 9 días (rango: 2–298 días), 5 casos ocurrieron dentro de los 28 días tras cualquier dosis de Mylotarg, y 1 caso ocurrió más de 28 días después de la última dosis de Mylotarg. Tres de los 6 casos de EVO fueron fatales. Además, se registró EVO en 2 pacientes del grupo control del estudio ALFA-0701 tras recibir Mylotarg para el tratamiento de LMA recurrente.

En el estudio MyloFrance-1 (Mylotarg 3 mg/m² en los días 1, 4 y 7), no se registró ningún caso de EVO en ninguno de los 57 pacientes durante o después del tratamiento, ni tras un posterior TCMH tras finalizar el tratamiento con Mylotarg.

En el estudio AAML0531, se registraron casos de EVO en 25 de 520 pacientes pediátricos (5 %) en el grupo tratado con Mylotarg. Dos casos de EVO fueron fatales. Entre 187 pacientes pediátricos que recibieron TCMH en el grupo tratado con Mylotarg, la EVO se presentó en 20 pacientes (11 %) dentro de los 30 días tras el TCMH.

Según el análisis de datos de varios estudios, el riesgo de EVO fue mayor en adultos que recibieron dosis más altas de Mylotarg como monoterapia, en pacientes con alteración hepática moderada o grave antes del tratamiento con Mylotarg, en pacientes que recibieron Mylotarg tras un TCMH, y en pacientes que recibieron TCMH tras el tratamiento con Mylotarg. La probabilidad de desarrollar EVO fue 8,7 veces mayor en pacientes con alteración hepática moderada/grave antes del tratamiento con Mylotarg, en comparación con pacientes sin alteración hepática moderada/grave basal. En pacientes tratados con Mylotarg por recidiva tras TCMH, la probabilidad de desarrollar EVO fue 2,6 veces mayor en comparación con pacientes sin TCMH previo. En pacientes que recibieron TCMH tras el tratamiento con Mylotarg, la probabilidad de desarrollar EVO tras el TCMH fue 2,9 veces mayor en comparación con pacientes sin TCMH tras el tratamiento con Mylotarg. Aunque no se observó relación entre la aparición de EVO y el momento del TCMH cuando se usaron dosis más altas de Mylotarg como monoterapia, según los resultados del estudio ALFA-0701 se recomienda mantener un intervalo de 2 meses entre la última dosis de Mylotarg y la realización del TCMH. En el estudio MyloFrance-1, ningún paciente recibió TCMH dentro de los 3,5 meses posteriores al tratamiento con Mylotarg.

Antes de cada administración de Mylotarg se debe determinar los niveles de ALT, AST, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Tras el tratamiento con Mylotarg, se requiere un seguimiento frecuente para detectar signos y síntomas de EVO; estos pueden incluir elevación de ALT, AST y bilirrubina total, hepatomegalia (que puede ser dolorosa), aumento rápido de peso corporal y ascitis. El mero seguimiento del nivel de bilirrubina total puede no ser suficiente para identificar a todos los pacientes con riesgo de EVO. En caso de alteraciones en las pruebas hepáticas, se recomienda aumentar la frecuencia del monitoreo de las pruebas hepáticas y de los signos y síntomas clínicos de hepatotoxicidad. Los pacientes que reciben TCMH tras el tratamiento requieren un seguimiento frecuente de las pruebas hepáticas durante el período posterior al TCMH.

En caso de aparición de signos o síntomas de hepatotoxicidad, se debe suspender temporal o permanentemente el tratamiento con Mylotarg (ver sección «Posología y forma de administración»). En caso de aparición de EVO, se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con Mylotarg y tratar según la práctica médica estándar.

Reacciones de perfusión (incluyendo reacciones anafilácticas)

Pueden ocurrir reacciones de perfusión graves o potencialmente mortales durante o dentro de las 24 horas tras la infusión de Mylotarg (ver sección «Reacciones adversas»). Los signos o síntomas de reacciones de perfusión pueden incluir fiebre, escalofríos, hipotensión, taquicardia, hipoxia e insuficiencia respiratoria.

Antes de la infusión de Mylotarg se requiere una premedicación (ver sección «Posología y forma de administración»). Durante la infusión, se debe realizar un monitoreo frecuente de los signos vitales. En caso de aparición de signos de reacción de perfusión, especialmente disnea, broncoespasmo o hipotensión, se debe interrumpir inmediatamente la infusión. Se debe monitorear a los pacientes durante y al menos durante 1 hora tras finalizar la infusión, o hasta la desaparición completa de signos y síntomas. En caso de aparición de signos o síntomas de reacciones anafilácticas, incluyendo síntomas respiratorios graves o hipotensión clínicamente significativa, se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con Mylotarg (ver sección «Posología y forma de administración»).

Hemorragia

Mylotarg es un fármaco mielosupresor que puede provocar hemorragia grave o potencialmente mortal debido a trombocitopenia prolongada. En el estudio ALFA-0701 (Mylotarg en combinación con quimioterapia), se registraron casos de hemorragia de cualquier grado y de grado 3–4 en 118 de 131 pacientes (90 %) y en 27 de 131 pacientes (21 %), respectivamente. Se registraron casos fatales de hemorragia (incluyendo hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal y hematoma subdural) en 4 de 131 pacientes (3 %). La trombocitopenia con recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l durante más de 42 días se registró en 19 pacientes (19 %) durante la fase de terapia de inducción (ver sección «Reacciones adversas»). La proporción de pacientes con trombocitopenia persistente aumentó con el número de fases de tratamiento y fue mayor en pacientes tratados con Mylotarg en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que solo recibieron quimioterapia (ver sección «Reacciones adversas»).

En el estudio AAML0531, se registró hemorragia fatal en 3 de 520 pacientes pediátricos (< 1 %). Se registraron casos de hemorragia de grado 3 o 4 en 66 de 520 pacientes pediátricos (13 %) en el grupo tratado con Mylotarg.

En el estudio AML-19 (Mylotarg como monoterapia a dosis de 6 mg/m² en el día 1 y 3 mg/m² en el día 8), se registraron casos de hemorragia de cualquier grado y de grado ≥ 3 en 28 de 111 pacientes (25 %) y en 14 de 111 pacientes (13 %), respectivamente. Se registró un caso fatal de hemorragia en 1 de 111 pacientes (1 %). En el estudio MyloFrance-1 (Mylotarg como monoterapia a dosis de 3 mg/m²), se registraron casos de hemorragia de grado 3 en 4 de 57 pacientes (7 %), pero no se registró ningún caso de hemorragia de grado 4.

Antes de cada administración de Mylotarg se debe realizar un análisis sanguíneo completo, y tras el tratamiento se debe realizar un monitoreo frecuente de los parámetros hematológicos hasta la resolución de la citopenia. Durante el tratamiento con Mylotarg, se debe monitorear al paciente en busca de signos y síntomas de hemorragia. En caso de hemorragia grave, sangrado o trombocitopenia persistente, se debe posponer o interrumpir definitivamente el tratamiento con Mylotarg (ver sección «Posología y forma de administración»), y se debe proporcionar terapia de soporte según la práctica estándar.

Prolongación del intervalo QT

En pacientes tratados con otros fármacos que contienen calixeamicina, se ha observado prolongación del intervalo QT. En pacientes tratados con Mylotarg que tengan antecedentes de prolongación del QTc, que estén tomando medicamentos que prolongan el QT o que presenten desequilibrio electrolítico, se debe realizar un electrocardiograma (ECG) y determinar los niveles de electrolitos antes del inicio del tratamiento y según sea necesario durante el tratamiento.

Uso en LMA con riesgo citogenético de mal pronóstico

Según análisis por subgrupos del estudio ALFA-0701, la adición de Mylotarg a la quimioterapia combinada estándar no mejoró la supervivencia libre de eventos en el subgrupo de pacientes con riesgo citogenético de mal pronóstico (razón de riesgos [RR] 1,11; IC del 95 %: 0,63, 1,95). En pacientes que reciben Mylotarg en combinación con daunorubicina y citarabina para el tratamiento de LMA de novo, tras obtener los resultados del análisis citogenético, se debe considerar si el beneficio potencial del tratamiento continuado con Mylotarg supera los riesgos individuales del paciente.

Toxicidad embriofetal

Debido al mecanismo de acción y a los resultados en estudios en animales, Mylotarg puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. En estudios en animales, el gemtuzumab ozogamicina provocó toxicidad embriofetal a partir de una dosis cuya exposición fue aproximadamente 0,4 veces la exposición a la dosis máxima recomendada en humanos, basada en los valores del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC).

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Mylotarg y al menos durante 6 meses tras la última dosis. A los hombres con pareja en edad fértil se les debe recomendar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Mylotarg y al menos durante 3 meses tras la última dosis. Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres que informen a su médico si quedan embarazadas o sospechan embarazo durante el tratamiento con Mylotarg (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trazabilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y número de lote del fármaco administrado deben registrarse claramente.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Debido a su mecanismo de acción, Mylotarg puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Actualmente no existen datos sobre el uso de Mylotarg en mujeres embarazadas, por lo que no es posible evaluar el riesgo asociado. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, el gemtuzumab ozogamicina provocó toxicidad embriofetal, incluyendo malformaciones y alteraciones del desarrollo, cuando la exposición sistémica fue ≥ 0,4 veces la de la dosis máxima recomendada en humanos, basada en los valores de AUC. Se debe advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

El riesgo basal esperado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en este grupo de pacientes no se conoce. Todas las gestaciones tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, abortos y otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal esperado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente confirmados es del 2–4 % y del 15–20 %, respectivamente.

Lactancia

Actualmente no existen datos sobre la presencia de gemtuzumab ozogamicina o sus metabolitos en la leche materna humana, ni sobre su impacto en los lactantes amamantados o en la producción de leche. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe recomendar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Mylotarg y al menos durante 1 mes tras la última dosis.

Mujeres y hombres en edad fértil

Mylotarg puede causar daño al embrión o feto si se administra durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con Mylotarg, se debe realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil.

Anticoncepción

Mujeres

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Mylotarg y al menos durante 6 meses tras la última dosis.

Hombres

Se debe recomendar a los hombres con pareja en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Mylotarg y al menos durante 3 meses tras la última dosis.

Infertilidad

Mujeres

Según estudios en animales, Mylotarg puede afectar la fertilidad femenina.

Hombres

Según estudios en animales, Mylotarg puede afectar la fertilidad masculina.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Mylotarg tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Los pacientes deben ser informados de que pueden experimentar fatiga, mareo o cefalea durante el tratamiento con Mylotarg (ver sección «Reacciones adversas»). Por tanto, deben tener precaución al conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Medicación premedicación y características de administración

Los pacientes adultos requieren premedicación con acetaminofén en dosis de 650 mg por vía oral y difenhidramina en dosis de 50 mg por vía intravenosa, una hora antes de la administración del medicamento Mylotarg, así como metilprednisolona en dosis de 1 mg/kg o un corticosteroide equivalente en dosis equivalente, 30 minutos antes de la infusión de Mylotarg.

Los pacientes pediátricos a partir de 1 mes de edad requieren premedicación con acetaminofén en dosis de 15 mg/kg (no más de 650 mg) y difenhidramina en dosis de 1 mg/kg (no más de 50 mg), una hora antes de la administración de Mylotarg, y metilprednisolona en dosis de 1 mg/kg por vía oral o intravenosa, 30 minutos antes de la infusión de Mylotarg. Se permite la administración de dosis adicionales de acetaminofén y difenhidramina cada 4 horas tras la premedicación inicial. En caso de cualquier signo de reacción de infusión, como fiebre, escalofríos, hipotensión o disnea, durante o dentro de las 4 horas posteriores a la infusión, se debe repetir la misma dosis de metilprednisolona o un corticosteroide equivalente (véase la sección «Características de uso»).

Se deben adoptar medidas adecuadas para prevenir el síndrome de lisis tumoral.

En caso de hiperleucocitosis (recuento de leucocitos ≥ 30 × 10⁹/l), se recomienda realizar citoreducción antes de la administración de Mylotarg.

Dosis recomendada

Leucemia mieloide aguda (LMA) CD33-positiva de novo recién diagnosticada (terapia combinada)

Adultos

La dosis recomendada de Mylotarg para adultos es de 3 mg/m². El régimen de tratamiento con Mylotarg en terapia combinada para adultos con LMA CD33-positiva de novo recién diagnosticada incluye 1 ciclo de terapia de inducción y 2 ciclos de terapia de consolidación.

Durante el ciclo de terapia de inducción, la dosis recomendada de Mylotarg es de 3 mg/m² (no más de un vial de 4,5 mg) en los días 1, 4 y 7, en combinación con daunorrubicina y citarabina. Si se requiere un segundo ciclo de terapia de inducción, ESTÁ PROHIBIDO el uso de Mylotarg durante dicho segundo ciclo de inducción.

Durante los ciclos de terapia de consolidación, la dosis recomendada de Mylotarg es de 3 mg/m² (no más de un vial de 4,5 mg) en el día 1, en combinación con daunorrubicina y citarabina.

Niños a partir de 1 mes de edad

La dosis recomendada de Mylotarg para niños a partir de 1 mes de edad es:

• 3 mg/m² para pacientes con superficie corporal (SC) ≥ 0,6 m²;
• 0,1 mg/kg para pacientes con SC < 0,6 m².

Para el ciclo 1 de terapia de inducción, Mylotarg se administra una sola vez en combinación con quimioterapia estándar. En el segundo ciclo de terapia de inducción, Mylotarg no se administra (véase la sección «Farmacodinámica»).

Mylotarg no se administra en el primer ni en el tercer ciclo de intensificación. En el ciclo 2 de intensificación, Mylotarg se administra una sola vez en combinación con quimioterapia estándar. Se debe evaluar cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios antes de administrar Mylotarg en el ciclo 2 de intensificación (véase la sección «Reacciones adversas»).

Leucemia mieloide aguda CD33-positiva recién diagnosticada (monoterapia)

El régimen de tratamiento con Mylotarg como monoterapia para adultos con LMA CD33-positiva recién diagnosticada incluye 1 ciclo de terapia de inducción y hasta 8 ciclos de tratamiento posterior.

Durante el ciclo de terapia de inducción, la dosis recomendada de Mylotarg como monoterapia es de 6 mg/m² (sin limitarse a un vial de 4,5 mg) en el día 1 y 3 mg/m² (sin limitarse a un vial de 4,5 mg) en el día 8.

Durante los ciclos de tratamiento posterior, la dosis recomendada de Mylotarg como monoterapia es de 2 mg/m² (sin limitarse a un vial de 4,5 mg) en el día 1, cada 4 semanas.

Leucemia mieloide aguda CD33-positiva recidivante o refractaria (monoterapia)

La dosis recomendada de Mylotarg como monoterapia para el tratamiento de LMA CD33-positiva recidivante o refractaria en adultos y niños a partir de 2 años de edad es de 3 mg/m² (no más de un vial de 4,5 mg) en los días 1, 4 y 7. El tratamiento de la enfermedad recidivante o refractaria incluye un solo ciclo de tratamiento con Mylotarg (véase la sección «Farmacodinámica»).

Ajuste de dosis en caso de toxicidad

Hasta la resolución de la citopenia, se debe realizar un monitoreo frecuente de los parámetros del hemograma. Hasta la resolución de la toxicidad relacionada con el tratamiento, se debe monitorear los parámetros del hemograma y del perfil bioquímico al menos tres veces por semana. La aparición de ciertas reacciones adversas (véanse las secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») puede requerir la suspensión temporal o definitiva de Mylotarg. En la Tabla 1 se proporcionan indicaciones para el ajuste de la dosis en caso de toxicidad hematológica y no hematológica.

Tabla 1. Ajuste de la dosis en caso de toxicidad hematológica y no hematológica
Toxicidad hematológica y no hematológica	Medidas recomendadas
Pacientes que reciben Mylotarg en combinación con terapia combinada
Trombocitopenia persistente	Adultos: si el recuento de plaquetas no se recupera hasta ≥ 100 × 109/l dentro de los 14 días posteriores a la fecha programada para el inicio del ciclo de terapia de consolidación (14 días tras la normalización de los parámetros sanguíneos tras el ciclo anterior), debe interrumpirse completamente el tratamiento con Mylotarg (está prohibido el uso de Mylotarg durante la terapia de consolidación) Niños: el recuento de plaquetas en los pacientes debe ser de 75 × 109/l antes del siguiente ciclo (inducción o intensificación)
Neutropenia persistente	Adultos: si el recuento de neutrófilos no se recupera hasta > 0,5 × 109/l dentro de los 14 días posteriores a la fecha programada para el inicio del ciclo de terapia de consolidación (14 días tras la normalización de los parámetros sanguíneos tras el ciclo anterior), debe interrumpirse completamente el tratamiento con Mylotarg (está prohibido el uso de Mylotarg durante la terapia de consolidación) Niños: el recuento de neutrófilos en los pacientes debe ser de 1 × 109/l antes del siguiente ciclo (inducción o intensificación)
Todos los pacientes que reciben Mylotarg (como monoterapia o en combinación con terapia combinada)
HEV	Interrumpir completamente el tratamiento con Mylotarg (ver sección «Instrucciones de uso»)
Bilirrubina total > 2 × LSN o AST y/o ALT > 2,5 × LSN	Suspender la administración de Mylotarg hasta que los niveles de bilirrubina total se recuperen hasta ≤ 2 × LSN, y los niveles de AST y ALT hasta ≤ 2,5 × LSN antes de cada dosis. Si el retraso entre dos infusiones consecutivas excede los 2 días, omitir la dosis programada
Reacciones de infusión	Interrumpir la infusión y proporcionar el tratamiento medicamentoso adecuado. Si es necesario, administrar acetaminofén, difenhidramina y/o metilprednisolona (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si es necesario, proporcionar terapia de soporte. En caso de reacciones de infusión leves, moderadas o graves, considerar la posibilidad de continuar la infusión inmediatamente después de la desaparición de los síntomas, con una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad de infusión que provocó la reacción. En caso de recurrencia de los síntomas, repetir el procedimiento descrito anteriormente. En caso de reacción de infusión grave o cualquier reacción de infusión potencialmente mortal, interrumpir completamente el tratamiento con Mylotarg (ver sección «Instrucciones de uso»)
Otra toxicidad no hematológica grave o potencialmente mortal	Suspender la administración de Mylotarg hasta que la gravedad se recupere al menos hasta un grado leve. Si el retraso entre dos infusiones consecutivas excede los 2 días, omitir la dosis programada
Abreviaturas: ALT — alanina aminotransferasa; AST — aspartato aminotransferasa; HEV — enfermedad veno-oclusiva; LSN — límite superior normal.

Instrucciones para la recuperación, dilución y administración

Durante los procedimientos de recuperación y dilución, deben aplicarse métodos asépticos adecuados. La solución recuperada y diluida de Mylotarg debe protegerse de la luz.

Recuperación

1. Mylotarg es un medicamento citotóxico. Deben seguirse procedimientos especiales adecuados para su manipulación y eliminación.
2. Calcular la dosis (mg) y la cantidad necesaria de viales de Mylotarg.
3. Antes de la recuperación, dejar que los viales alcancen la temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante aproximadamente 5 minutos.
4. Recuperar el contenido de cada vial con 5 ml de agua estéril para inyección, para obtener una concentración de 1 mg/ml de Mylotarg y un volumen final de 4,5 ml (4,5 mg).
5. Agitar suavemente el vial para facilitar la disolución. NO AGITAR.
6. Examinar la solución recuperada en busca de partículas sólidas o cambios de color. La solución recuperada puede contener pequeñas partículas opacas o translúcidas, amorfas o fibrosas, de color blanco o casi blanco.
7. Mylotarg no contiene conservantes bacteriostáticos.
8. Si la solución recuperada no se utiliza inmediatamente, puede conservarse en el vial original hasta 16 horas en refrigeración (2–8 °C) o hasta 3 horas a temperatura ambiente (hasta 30 °C). PROTEGER DE LA LUZ. NO CONGELAR.

Dilución

1. Calcular el volumen necesario de la solución recuperada para obtener la dosis adecuada según la superficie corporal del paciente. Extraer este volumen de uno o varios viales con una jeringa. PROTEGER DE LA LUZ. Eliminar todo el exceso de solución recuperada no utilizada que quede en el vial.

Las dosis deben diluirse para alcanzar una concentración entre 0,075 mg/ml y 0,234 mg/ml, según las indicaciones siguientes.

1. Las dosis < 3,9 mg deben prepararse para su administración mediante jeringa. Añadir la solución recuperada de Mylotarg a una jeringa que contenga solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, para obtener una concentración final entre 0,075 mg/ml y 0,234 mg/ml. PROTEGER DE LA LUZ.
2. Las dosis ≥ 3,9 mg deben diluirse en una jeringa o en un recipiente de infusión intravenosa de cloruro de polivinilo (PVC) con ftalato de di(2-etilhexilo) (DEHP), poliolefina no-PVC o etilenvinilacetato, en el volumen adecuado de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, para obtener una concentración final entre 0,075 mg/ml y 0,234 mg/ml. PROTEGER DE LA LUZ.
3. Agitar suavemente el recipiente de infusión para mezclar la solución diluida. NO AGITAR.
4. Tras diluir Mylotarg con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, la infusión debe iniciarse inmediatamente. Si la solución diluida no se utiliza inmediatamente, puede conservarse hasta 18 horas en refrigeración (2–8 °C) y hasta 6 horas a temperatura ambiente (hasta 30 °C). El período permitido de almacenamiento a temperatura ambiente (hasta 30 °C) incluye el tiempo necesario para la preparación de la solución diluida, equilibrio térmico si es necesario, y las 2 horas necesarias para la administración al paciente. PROTEGER DE LA LUZ y NO CONGELAR.

Administración

• Para la infusión de Mylotarg, utilizar un filtro de poliéter sulfona (PES) con poros de 0,2 micrones.
• Durante la infusión, proteger el recipiente de infusión intravenosa de la luz mediante un material opaco a la luz. No es necesario proteger de la luz el sistema de infusión.
• Administrar la solución diluida durante 2 horas mediante un sistema de infusión de cloruro de polivinilo (PVC) con DEHP, PVC sin DEHP, polietileno o poliuretano. La infusión debe completarse antes del final del período permitido de 6 horas de almacenamiento de la solución diluida a temperatura ambiente (hasta 30 °C).
• No se debe mezclar ni administrar simultáneamente Mylotarg con otros medicamentos.

Niños

La seguridad y eficacia de Mylotarg en combinación con quimioterapia estándar han sido establecidas en niños de 1 mes de edad con LMA de novo recién diagnosticada. El uso de Mylotarg para esta indicación está respaldado por evidencia de eficacia procedente de estudios adecuadamente realizados y controlados en adultos, así como datos complementarios de seguridad y eficacia del estudio AAML0531 (NCT00372593) (ver secciones «Reacciones adversas», «Farmacodinámica»). En el estudio AAML0531 se incluyeron pacientes de los siguientes grupos de edad: 2 pacientes con < 27 días, 94 pacientes con 28 días – < 2 años, 225 pacientes con 2 años – < 12 años, 175 pacientes con 12 años – < 18 años y 36 pacientes con ≥ 18 años en el grupo de Mylotarg y quimioterapia. La seguridad y eficacia de Mylotarg en combinación con quimioterapia estándar en niños menores de 1 mes con LMA de novo recién diagnosticada no han sido establecidas.

La seguridad y eficacia de Mylotarg como monoterapia en niños con LMA recién diagnosticada no han sido establecidas.

La seguridad y eficacia de Mylotarg como monoterapia en pacientes pediátricos con LMA recaído o refractario están respaldadas por los resultados de un estudio no comparativo con 29 pacientes de los siguientes grupos de edad: 1 paciente con 1 mes – < 2 años, 13 pacientes con 2 años – < 12 años, 15 pacientes con 12–18 años. Una revisión de casos publicados incluyó además a 96 pacientes con edades entre 0,2 y 21 años. No se observaron diferencias en eficacia o seguridad del medicamento según la edad del paciente. La información sobre este uso se incluye en las instrucciones de uso. La seguridad y eficacia de Mylotarg como monoterapia en niños menores de 2 años con LMA recaído o refractario no han sido establecidas.

Sobredosificación

No se han registrado casos de sobredosificación con Mylotarg en la experiencia clínica. No se han administrado dosis únicas superiores a 9 mg/m² en adultos. El tratamiento de la sobredosificación con Mylotarg debe consistir en medidas de soporte general.

Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas que se indican a continuación se describen detalladamente en otras secciones de este prospecto.

• Hepatotoxicidad, incluida la HVO (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Reacciones relacionadas con la infusión (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Experiencia en estudios clínicos

Dado que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy diversas, no es posible comparar directamente la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco con la de otro fármaco, ni esperar que dicha frecuencia sea la misma en la práctica clínica.

Tratamiento combinado para el tratamiento de la LMA CD33-positiva de novo recién diagnosticada

La seguridad de Mylotarg en combinación con terapia de primera línea fue evaluada en dos estudios clínicos prospectivos: el estudio ALFA-0701 en adultos y el estudio AAML0531 en niños.

Estudio ALFA-0701

La caracterización de la seguridad de Mylotarg (3 mg/m² en los días 1, 4 y 7 en combinación con daunorubicina y citarabina [DA]) en adultos se basó en los resultados del estudio ALFA-0701, en el que 131 pacientes recibieron Mylotarg en combinación con DA y 137 pacientes recibieron solo DA. En este estudio, 123 pacientes recibieron las tres dosis fraccionadas de Mylotarg, mientras que 7 pacientes omitieron al menos una dosis; la dosis total media administrada durante el ciclo de inducción fue de 14,51 mg (rango: 4,6–18,0 mg). Un total de 91 pacientes (70 %) en el grupo de Mylotarg recibieron el fármaco durante el ciclo 1 de terapia de consolidación, y 64 pacientes (49 %) lo recibieron durante el ciclo 2 de consolidación.

Los datos sobre seguridad, incluida la información sobre reacciones adversas individuales que ocurrieron tras el inicio del tratamiento (RAIT), consideradas más relevantes para comprender el perfil de seguridad de Mylotarg, así como todas las reacciones adversas (RA) que condujeron a la interrupción definitiva del tratamiento, se obtuvieron retrospectivamente. Las reacciones adversas individuales tras el inicio del tratamiento incluyeron hemorragia de cualquier grado de gravedad, HVO de cualquier grado de gravedad e infecciones graves.

La interrupción del tratamiento debido a cualquier reacción adversa se registró en el 31 % de los pacientes en el grupo de Mylotarg, en comparación con el 7 % en el grupo DA. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) que llevaron a la interrupción completa del tratamiento en pacientes que recibieron Mylotarg fueron trombocitopenia (15 %), HVO (3 %) y shock séptico (2 %).

Se registraron reacciones adversas fatales en 8 pacientes (6 %) en el grupo de Mylotarg, en comparación con 3 pacientes (2 %) en el grupo DA. En el grupo de Mylotarg, 3 pacientes fallecieron debido a HVO, 4 pacientes murieron por reacciones relacionadas con hemorragia (hemorragia en el SNC, shock hemorrágico) y 1 paciente falleció por una sospecha de trastorno cardiaco. En el grupo DA, los 3 pacientes fallecieron por sepsis.

Tabla 2. Reacciones adversas de grado ≥ 3 en pacientes con LMA de novo recién diagnosticada en el estudio ALFA-0701
Reacciones adversas	Mylotarg + daunorrubicina + citarabina (n (%))	Daunorrubicina + citarabina (n (%))
Terapia de inducción	N = 131	N = 137
Infeccióna	61 (47 %)	53 (39 %)
Hemorragiab	24 (18 %)	12 (9 %)
Enfermedad hepática venooclusivac	3 (2 %)	0
Terapia de consolidación, ciclo 1	N = 91	N = 103
Infeccióna	50 (55 %)	43 (42 %)
Hemorragiab	5 (5 %)	0
Enfermedad hepática venooclusivac	0	0
Terapia de consolidación, ciclo 2	N = 64	N = 107
Infeccióna	32 (50 %)	54 (50 %)
Hemorragiab	4 (6 %)	0
Enfermedad hepática venooclusivac	0	0
Abreviaturas: LMA — leucemia mieloide aguda; N — número de pacientes; PT — término preferente. a Infección — término agrupado que incluye diferentes PT. b Hemorragia — término agrupado que incluye diferentes PT. c El término «enfermedad hepática venooclusiva» incluye los siguientes PT registrados: enfermedad hepática venooclusiva, enfermedad venooclusiva.

En todos los participantes del estudio ALFA-0701 se produjeron casos graves de neutropenia, trombocitopenia y anemia. La frecuencia de trombocitopenia de grado 3-4, que fue prolongada en ausencia de leucemia activa, fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con Mylotarg (Tabla 3).

Tabla 3. Citopenia prolongada en el estudio ALFA-0701
Reacciones adversas	Mylotarg + daunorubicina + citarabina (n/N (%))	Daunorubicina + citarabina (n/N (%))
Terapia de inducción
Trombocitopenia prolongada	19/101 (19 %)	7/97 (7 %)
Neutropenia prolongada	3/106 (3 %)	0/101 (0 %)
Terapia de consolidación, ciclo 1
Trombocitopenia prolongada	21/87 (24 %)	6/91 (7 %)
Neutropenia prolongada	3/88 (3 %)	1/97 (1 %)
Terapia de consolidación, ciclo 2
Trombocitopenia prolongada	22/62 (35 %)	25/103 (24 %)
Neutropenia prolongada	1/62 (2 %)	2/105 (2 %)
a Cuenta de plaquetas < 50 × 109/l o cuenta de neutrófilos < 0,5 × 109/l que persiste después del día 42 del ciclo en ausencia de leucemia activa.

En la tabla 4 se resumen las desviaciones de los parámetros bioquímicos individuales en pacientes que recibieron tratamiento en el marco del estudio ALFA-0701.

Tabla 4. Indicadores bioquímicos de laboratorio: desviaciones en pacientes con indicadores de grado ≤ 2 en el nivel basal en el estudio ALFA-0701
Desviación de los indicadores de laboratorio	Mylotarg + daunorrubicina + citarabina		Daunorrubicina + citarabina
	Pacientes (n) con grado ≤ 2 en el nivel basal	Pacientes con progresión hasta grado ≥ 3 (n (%))	Pacientes (n) con grado ≤ 2 en el nivel basal	Pacientes con progresión hasta grado ≥ 3 (n (%))
Hipofosfatemia	117	75 (64 %)	127	52 (41 %)
Hipokalemia	127	73 (57 %)	133	41 (31 %)
Hiponatremia	129	57 (44 %)	134	36 (27 %)
Aumento del nivel de fosfatasa alcalina	120	16 (13 %)	128	7 (5 %)
Aumento del nivel de aspartato aminotransferasa	126	18 (14 %)	132	11 (8 %)
Aumento del nivel de alanina aminotransferasa	124	13 (10 %)	132	20 (15 %)
Aumento del nivel de bilirrubina en sangre	119	9 (8 %)	126	5 (4 %)

Estudio AAML0531

La evaluación de la seguridad del uso de Mylotarg en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos se basa en los datos del estudio AAML0531 (véase la sección «Farmacodinámica»), en el cual los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento (N = 520 en el grupo de Mylotarg y quimioterapia y N = 517 en el grupo de solo quimioterapia). En el grupo de tratamiento con Mylotarg de este estudio, 520 pacientes recibieron el ciclo 1 de terapia de inducción y 326 pacientes recibieron el ciclo 2 de terapia de intensificación.

Los datos de seguridad recopilados incluyeron únicamente información sobre eventos adversos no hematológicos de grado 3 o 4, eventos adversos fatales, HUS/SSC y prolongación de la duración de la neutropenia y la trombocitopenia.

En la Tabla 5 se muestran los eventos adversos de grado 3 o 4 (≥ 5 %) observados en los grupos que recibieron Mylotarg con quimioterapia o solo quimioterapia en pacientes con LMA de novo recién diagnosticada en el estudio AAML0531.

En el grupo que recibió Mylotarg con quimioterapia, los eventos adversos fatales (por términos agrupados) incluyeron infección (14 [3 %]), insuficiencia multiorgánica (5 [1 %]), anemia (1 [< 1 %]) y hemorragia (3 [< 1 %]). En el grupo de quimioterapia, los eventos adversos fatales incluyeron infección (7 [1 %]), insuficiencia multiorgánica (6 [1 %]), insuficiencia hepática (1 [< 1 %]), hipotensión arterial (3 [< 1 %]) y hemorragia (3 [< 1 %]).

Tabla 5. Reacciones adversas de grado 3 o superior (≥ 5 %) en pacientes con LMA de novo recién diagnosticada en el estudio AAML0531 durante los ciclos de tratamiento con Mylotarg

Reacciones adversas	Inducción, ciclo 1		Intensificación, ciclo 2
	MyloTarg + quimioterapia N = 520 n (%)	Solo quimioterapia N = 517 n (%)	MyloTarg + quimioterapia N = 326 n (%)	Solo quimioterapia N = 304 n (%)
Infeccióna	186 (36 %)	181 (35 %)	220 (67 %)	211 (69 %)
Neutropenia febril	167 (32 %)	157 (30 %)	79 (24 %)	68 (22 %)
Pérdida de apetito	78 (15 %)	79 (15 %)	61 (19 %)	36 (12 %)
Hiper glucemia	59 (11 %)	55 (11 %)	36 (11 %)	28 (9 %)
Mucositisa	55 (11 %)	64 (12 %)	25 (8 %)	15 (5 %)
Hipoxia	35 (7 %)	26 (5 %)	19 (6 %)	22 (7 %)
Hemorragiaa	36 (7 %)	19 (4 %)	19 (6 %)	9 (3 %)
Aumento de los niveles de transaminasasa	33 (6 %)	24 (5 %)	23 (7 %)	13 (4 %)
Di rrea	21 (4 %)	36 (7 %)	15 (5 %)	10 (3 %)
Náuseas	21 (4 %)	18 (4 %)	23 (7 %)	10 (3 %)
Hipotensión arterial	16 (3 %)	26 (5 %)	28 (9 %)	23 (8 %)

término grupal que incluye varios términos preferentes diferentes.

La adición del medicamento Mylotarg a la quimioterapia se asoció con un aumento en la frecuencia de trombocitopenia y neutropenia prolongadas, especialmente durante el ciclo 2 de terapia de intensificación. Durante el ciclo 2 de terapia de intensificación, la trombocitopenia prolongada (recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l que persistió después del día 42 del ciclo en ausencia de leucemia activa) se registró en el 64 % (190/297) de los pacientes en el grupo de Mylotarg y quimioterapia, en comparación con el 55 % (146/264) en el grupo de solo quimioterapia. La neutropenia prolongada (recuento de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l que persistió después del día 42 del ciclo en ausencia de leucemia activa) se presentó respectivamente en el 47 % (142/300) en comparación con el 43 % (118/275) de los pacientes. Las citopenias prolongadas se asociaron con un mayor número de muertes durante la remisión en el grupo de Mylotarg y quimioterapia (29 [5 %]) en comparación con el grupo de solo quimioterapia (15 [3 %]).

Los casos de HVO se registraron en 25 (5 %) pacientes en el grupo de Mylotarg y quimioterapia, al igual que en 25 (5 %) pacientes en el grupo de solo quimioterapia. La HVO tuvo consecuencias fatales en 2 (< 1 %) y 7 (1 %) pacientes en los grupos de Mylotarg y quimioterapia y de solo quimioterapia, respectivamente.

Monoterapia para el tratamiento de la LMA CD33-positiva recién diagnosticada

La caracterización de la seguridad del medicamento Mylotarg (6 mg/m², seguido de 3 mg/m², con un intervalo entre dosis de 7 días) como monoterapia se basa en los resultados de un estudio aleatorizado y abierto de fase 3, en el que se comparó Mylotarg (N = 118) con el tratamiento de apoyo óptimo (TDO) (N = 119) en pacientes con LMA previamente no tratada que no eran candidatos para quimioterapia intensiva, en el estudio AML-19.

La frecuencia general de aparición de reacciones adversas de cualquier grado de gravedad en el estudio AML-19 fue del 87 % en el grupo de Mylotarg y del 90 % en el grupo de TDO. La frecuencia de reacciones adversas de grado ≥ 3 fue del 61 % en el grupo de Mylotarg y del 68 % en el grupo de TDO. Se registraron consecuencias fatales debidas a reacciones adversas en 19 pacientes (17 %) en el grupo de Mylotarg, en comparación con 23 pacientes (20 %) en el grupo de TDO.

Tabla 6. Reacciones adversas específicas en el estudio AML-19
Reacciones adversas	Mylotarg n = 111		Terapia de mantenimiento óptima n = 114
	Cualquier grado	Grado > 3	Cualquier grado	Grado > 3
Alteraciones hepáticas	57 (51 %)	8 (7 %)	52 (46 %)	7 (6 %)
Astenia	51 (46 %)	13 (12 %)	69 (61 %)	24 (21 %)
Infección	49 (44 %)	39 (35 %)	48 (42 %)	39 (34 %)
Alteraciones cardíacas	31 (28 %)	7 (6 %)	37 (33 %)	16 (14 %)
Hemorragia	28 (25 %)	14 (13 %)	34 (30 %)	14 (12 %)
Neutropenia febril	20 (18 %)	20 (18 %)	27 (24 %)	27 (24 %)
Alteraciones metabólicas	18 (16 %)	4 (4 %)	17 (15 %)	7 (6 %)
Alteraciones renales	7 (6 %)	4 (4 %)	9 (8 %)	5 (4 %)

Monoterapia para el tratamiento de LMA CD33-positivo recurrente o refractario

A continuación se describen las reacciones adversas asociadas con el uso de Mylotarg como monoterapia a una dosis de 3 mg/m² en los días 1, 4 y 7 en 57 pacientes con LMA recurrente en el estudio MyloFrance-1. Los 57 pacientes (100 %) recibieron las 3 dosis planificadas de Mylotarg.

Durante el período de tratamiento, las reacciones adversas de grado 3 que ocurrieron después del inicio del tratamiento (RAAIT) y que se presentaron en > 1 % de los pacientes incluyeron sepsis (32 %), fiebre (16 %), erupción cutánea (11 %), neumonía (7 %), hemorragia (7 %), mucositis (4 %), dolor (4 %), diarrea (2 %), cefalea (2 %), taquicardia (2 %) y edema pulmonar (2 %). No se registraron toxicidades de grado 4. Las RAAIT de todos los grados de gravedad que se presentaron en > 15 % de los pacientes incluyeron fiebre (79 %), infección (42 %), aumento de AST (40 %), hemorragia (23 %), náuseas y vómitos (21 %), estreñimiento (21 %), mucositis (21 %), cefalea (19 %), aumento de ALT (16 %) y erupción cutánea (16 %). No se registraron infecciones con desenlace letal. La hiperbilirrubinemia de grado 1 o 2 ocurrió en 4 pacientes (7 %). No se registraron casos de HVO. Siete pacientes recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tras el tratamiento con Mylotarg. Tres pacientes recibieron tratamiento médico óptimo (TMO) alogénico y 4 pacientes recibieron TMO autólogo. Ninguno de los pacientes desarrolló HVO tras el TCMH.

Experiencia poscomercialización

Durante el período poscomercialización del uso de Mylotarg, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes sobre estas reacciones se recibieron de forma voluntaria de un grupo de pacientes de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Trastornos gastrointestinales: colitis neutropénica.*

Infecciones y parasitosis: infecciones fúngicas pulmonares, incluyendo micosis pulmonar y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii *; infecciones bacterianas, incluyendo infecciones causadas por Stenotrophomonas.

Trastornos renales y del aparato urinario: cistitis hemorrágica.*

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: neumonía intersticial.*

* Casos particularmente fatales.

Inmunogenicidad

Todas las proteínas terapéuticas tienen potencial de inmunogenicidad. La inmunogenicidad de Mylotarg no se ha estudiado en ensayos clínicos con los esquemas de administración recomendados.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación

Conservar en nevera a una temperatura de 2-8 °C. No congelar. Conservar en el envase exterior de cartón original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

4,5 mg en un frasco. 1 frasco en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Pharmacia and Upjohn Company LLC.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, EE. UU.