Майхеп

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МайХеп (MyHep)

Состав:

действующее вещество: софосбувир / sofosbuvir;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

пленочная оболочка: Opadry® II Orange 85F530025: тальк; диоксид титана (Е 171); оксид железа красный (Е 172); спирт поливиниловый, частично гидролизованный; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа черный (Е 172); макрогол.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсульной формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, со скошенными краями, с тиснением «SF400» с одной стороны и «М» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). Софосбувир.

Код АТХ J05A P08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир — пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), которая играет важную роль в репликации вируса. Софосбувир является нуклеотидной пролекарством, которое после участия во внутриклеточном метаболизме превращается в фармакологически активный аналог уридина трифосфата (GS-461203), способный встраиваться в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B и действовать как цеперазрывающий агент. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантного NS5B вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50 % ингибирующей концентрации (IC₅₀) в диапазоне 0,7–2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV значения эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а значения EC₅₀ софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, — от 0,014 до 0,015 мкМ. Среднее ± SD значение EC₅₀ софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляло 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространённых генотипов 4, 5 и 6 было схожим с таковым против генотипов 1, 2, 3.

Наличие 40 % человеческой сыворотки не оказывало влияния на противовирусное действие софосбувира в отношении HCV.

Устойчивость

Культура клеток. Репликоны HCV со сниженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в культуре клеток для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T в NS5B во всех генотипах репликонов, исследованных в анализе. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и уменьшению способности вирусной репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащая замену S282T, показала сниженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. Взрослые. В объединённом анализе 991 пациента, принимавших софосбувир в фазе 3 исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа устойчивости из-за вирусологической неэффективности или раннего прекращения приёма препарата, у них уровень РНК HCV был > 1000 МЕ/мл. После начального этапа последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов, глубокое секвенирование (порог анализа 1 %) было проведено у 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была выявлена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была выявлена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. У этого пациента на начальном этапе было < 1 % HCV S282T, а на четвёртой неделе после лечения — S282T (> 99 %), что привело к 13,5-кратному изменению EC₅₀ софосбувира и снижению способности вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу в течение следующих 8 недель и больше не была обнаружена при глубоком секвенировании на 12-й неделе после окончания лечения.

Две замены NS5B — L159F и V321A — были выявлены в повторных образцах, взятых после лечения у нескольких генотипов, у 3 пациентов, инфицированных HCV, в фазе 3 клинических исследований. Ни одного изменения фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было выявлено у изолятов пациентов с этими заменами. Кроме того, замены S282R и L320 были выявлены во время лечения при помощи глубокого секвенирования у пациента до трансплантации с частичным ответом на лечение. Клиническая значимость этих находок неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Взрослые

Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследований с помощью секвенирования популяции, и замена S282T не была выявлена ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на результат лечения не было выявлено статистически значимой связи между наличием любого варианта NS5B HCV на начальном этапе и результатами лечения.

Перекрёстная устойчивость

Репликоны HCV, экспрессирующие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B (L159F и L320F), связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия: ненуклеозидным ингибиторам NS5B, ингибиторам протеазы NS3 и ингибиторам NS5A.

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции почек

Исследование 0154 было открытым клиническим исследованием, в ходе которого оценивали 24-недельное лечение софосбувиром в комбинации с рибавирином у 20 инфицированных ВГС генотипом 1 или 3 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), не требующих диализа. После лечения софосбувиром в дозе 200 мг или 400 мг в комбинации с рибавирином показатель СВВ 12 у пациентов с ТСНН составил 40 % и 60 % соответственно. Безопасность и эффективность 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром у 18 инфицированных ВГС генотипом 1 пациентов с ТСНН, не требующих диализа, также была оценена в исследовании 0154. В начале исследования у двух пациентов был цирроз, а рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) составляла 24,9 мл/мин (в диапазоне 9,0–39,6). У 100 % (18 из 18) пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир, был достигнут СВВ 12.

Исследование 4063 было открытым клиническим исследованием, в ходе которого оценивали лечение комбинацией фиксированной дозы ледипасвира и софосбувира у 95 пациентов, инфицированных ВГС с ТСНН, требующих диализа. Частота СВВ в группах лечения ледипасвиром/софосбувиром в течение 8, 12 и 24 недель составила 93 % (42/45), 100 % (31/31) и 79 % (15/19) соответственно. Из 7 пациентов, не достигших СВВ 12, ни у одного не было вирусологической неудачи или рецидива.

Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, в ходе которого оценивали 12-недельное лечение комбинацией софосбувира и велтапасвира у 59 инфицированных ВГС пациентов с ТСНН, требующих диализа. Общий уровень СВВ составил 95 % (56/59): 3 пациента не достигли СВВ 12, у одного пациента после окончания лечения софосбувиром с велтапасвиром произошёл рецидив.

Фармакокинетика

Софосбувир — нуклеотидная пролекарство, которая активно участвует в метаболизме. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Основной (> 90 %) метаболит GS-331007 является неактивным. Он образуется последовательными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приёма софосбувир быстро всасывался, а максимальная концентрация в плазме крови определялась примерно через 0,5–2 часа после приёма дозы независимо от её уровня. Максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови определялась через 2–4 часа после приёма дозы. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с инфекцией HCV генотипов 1–6 (n = 986) равновесная AUC_0-24 софосбувира и GS-331007 составляла 1010 нг·ч/мл и 7200 нг·ч/мл соответственно. У здоровых добровольцев (n = 284) AUC_0-24 софосбувира была на 57 % выше, а GS-331007 — на 39 % ниже по сравнению с пациентами, инфицированными HCV.

Влияние пищи. При приёме одной дозы софосбувира с обычной или высокожирной пищей замедлялась скорость всасывания софосбувира. Объём всасывания софосбувира увеличивался примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Влияние GS-331007 на приём высокожирной пищи не изменялось.

Распределение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров поглощения лекарственных средств в печени, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Что касается активной канальцевой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включая транспортеры органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир приблизительно на 85 % связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и эта связь не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократной дозы 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение радиоактивности 14C в крови к плазме составляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного аналога нуклеозида — трифосфата GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз эфирной части карбоновой кислоты, катализируемый человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата белком, связывающим гистидиннуклеотид 1 (HINT1), с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может эффективно рефосфорилироваться и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После однократной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира софосбувир и GS-331007 составляли приблизительно 4 % и > 90 % системной экспозиции материалов, связанных с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу), соответственно.

Выведение

После однократной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира среднее общее выведение дозы составляло более 92 %, из которых примерно 80 % выводилось с мочой, 14 % — с калом и 2,5 % — с выдыхаемым воздухом. Большая часть дозы софосбувира, выведенной с мочой, приходилась на GS-331007 (78 %), тогда как на софосбувир приходилось 3,5 %. Эта информация указывает на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS-331007, и большая его часть активно экскретируется. В среднем конечный период полувыведения софосбувира и GS-331007 составлял 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность / нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита GS-331007 была оценена у здоровых добровольцев натощак. Значения AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозам при приёме доз от 200 до 400 мг.

Фармакокинетика в особых популяциях

Пол и раса

Клинически значимых фармакокинетических различий по полу или расе для софосбувира и GS-331007 выявлено не было.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19–75 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях приняли участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Уровень ответа на лечение в группах пациентов в возрасте от 65 лет был таким же, как и у более молодых пациентов.

Нарушение функции почек

Краткое описание влияния различной степени почечной недостаточности (ПН) на действие компонентов препарата МайХеп по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек приведено в Таблице 1.

Таблица 1

Влияние различной степени почечной недостаточности на показатель AUC софосбувира и GS-331007 по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек

Фармакокинетику софосбувира изучали у взрослых пациентов с отрицательным ВГС с лёгкой (рСКФ ≥50 и < 80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), требующих гемодиализа, после однократного приёма софосбувира в дозе 400 мг по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м2). GS-331007 эффективно выводится при гемодиализе, причём коэффициент удаления составляет приблизительно 53 %. После однократного приёма софосбувира в дозе 400 мг за 4-часовой сеанс гемодиализа выводилось 18 % введённой дозы софосбувира.

У инфицированных ВГС взрослых пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, принимавших софосбувир 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 2 недель, либо ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18), фармакокинетика софосбувира и GS-331007 не отличалась от фармакокинетики, наблюдавшейся у взрослых пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью без гепатита С.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 изучалась у взрослых пациентов с ВГС и ТСПН, требующих диализа, которые принимали ледипасвир/софосбувир (n=94) в течение 8, 12 и 24 недель или софосбувир/велпатасвир (n=59) в течение 12 недель, и по сравнению с пациентами без почечной недостаточности в исследованиях с комбинацией ледипасвира/софосбувира/фазы 2/3 (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного приёма дозы софосбувира 400 мг взрослым пациентам, инфицированным ВГС, с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была выше на 126 % и 143 % при умеренной и тяжёлой печеночной недостаточности соответственно, а AUC0-24 GS-331007 была выше на 18 % и 9 % соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007. Пациентам с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не изучалась.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь

Эффективность с точки зрения быстрого вирусологического ответа оказалась связанной с экспозицией софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереомерной (1:1) смеси оказывали негативное воздействие на печень (собаки) и сердце (крысы), а также вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собаки). Влияние софосбувира не удалось выявить в исследованиях на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя экспозиция основного метаболита GS-331007, оказывавшего негативное воздействие, была в 29 раз (крысы) и 123 раза (собаки) выше, чем клиническая экспозиция при дозе 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при экспозиции, превышающей клиническую в 9 раз (крысы) и 27 раз (собаки).

Софосбувир не проявлял генотоксичности в тестах in vitro или in vivo, включая тесты на бактериальную мутагенность, хромосомные аберрации с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микроядерные анализы на мышах in vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили канцерогенного потенциала софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сут для мышей и 750 мг/кг/сут для крыс. Экспозиция GS-331007 в этих исследованиях была до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) выше, чем клиническая экспозиция при дозе 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никакого негативного влияния на поведение, размножение или развитие потомства у крыс выявлено не было. В ходе исследования на кроликах экспозиция софосбувира была в 9 раз выше, чем ожидаемая клиническая экспозиция. В ходе исследования на крысах не удалось определить экспозицию софосбувира, однако границы экспозиции основного метаболита у человека колебались от 8 до 28 раз выше, чем клиническая экспозиция при дозе 400 мг софосбувира.

Вещества, производные софосбувира, проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс в период лактации.

Клинические характеристики

Показания

МайХеп применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»).

Конкретное действие по генотипу вируса гепатита С (ВГС) см. в разделах «Особенности применения» и «Фармакодинамика».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства.

Применение с мощными индукторами Р-гликопротеина (Р-gp)

Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами Р-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фени­тоин). Совместное применение значительно снижает концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата МайХеп (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Софосбувир — депо-форма нуклеотида. После перорального применения препарата МайХеп софосбувир быстро всасывается и подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление депо-формы, катализируемое ферментами, в т.ч. карбоксилэстеразой 1, и последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводят к образованию фармакологически активного трифосфата — аналога уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, составляющий более чем 90 % системного воздействия материалов, производных препарата, образуется последовательными и параллельными путями до формирования активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4 % системного воздействия материалов, производных препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях проводилось наблюдение за софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир является субстратом транспортера Р-гликопротеина препарата и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как GS-331007 таким субстратом не является.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-gp в кишечнике (например, рифампицин, зверобой обыкновенный, карбамазепин, фенобарбитал и фени­тоин), могут значительно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта МайХеп, поэтому их применение в сочетании с МайХеп противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата МайХеп. Совместное применение таких лекарственных средств с препаратом МайХеп не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение МайХеп с препаратами, являющимися ингибиторами Р-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007, поэтому МайХеп можно применять с ингибиторами Р-gp и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не ожидается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредуется в основном низкой аффинностью и высокой эффективностью гидролиза, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, которые вряд ли подвержены влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

В связи с тем, что функция печени может изменяться во время лечения препаратом МайХеп, таким пациентам рекомендуется тщательный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние терапии противовирусными препаратами прямого действия (ППД) на лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени

Фармакокинетика лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивные лекарственные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), может нарушаться при изменениях функции печени в ходе терапии ППД, связанных с клиренсом ВГС.

Другие виды взаимодействий

Информация о взаимодействии МайХеп с возможными сопутствующими препаратами кратко изложена в Таблице 2 ниже (где 90 % доверительный интервал [ДИ] границы геометрического среднего [МГС] отношения наименьших квадратов находились в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно заранее установленных границ эквивалентности). Эта таблица не является исчерпывающей.

Таблица 2

Взаимодействие между МайХеп и другими лекарственными средствами

NA – не применимо / не применимо

a Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) фармакокинетики лекарственного средства, применяемого в комбинации, с/без софосбувира и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, применяемого в комбинации. Отсутствие влияния = 1,00.

b Все исследования лекарственного взаимодействия проводились на здоровых добровольцах.

c Сравнение основано на историческом контроле.

d Применяется в виде фиксированной комбинации эфавиренца 600 мг, эмтрицитабина 200 мг и 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).

e Граница биоэквивалентности 80–125 %.

f Граница эквивалентности 70–143 %.

Особенности применения

Общие

МайХеп не рекомендуется применять в качестве монотерапии и должен назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вируса гепатита С. В случае полного прекращения применения других лекарственных средств в сочетании с препаратом МайХеп, прием МайХеп также следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом лечения препаратом МайХеп необходимо ознакомиться с инструкциями по применению лекарственных средств, которые могут назначаться совместно с этим препаратом.

Тяжелая брадикардия и нарушение проводимости сердца

Случаи опасной для жизни тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении схем, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном. Брадикардия обычно развивалась в течение нескольких часов или дней, однако случаи с более поздним началом наблюдались чаще всего в течение первых 2 недель после начала лечения ВГС.

Амиодарон следует назначать пациентам, проходящим курс лечения препаратом МайХеп, только в том случае, если другие альтернативные противоаритмические средства плохо переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата МайХеп рекомендуется проводить мониторинг сердечно-сосудистой системы пациента в течение 48 часов в условиях стационара. В дальнейшем следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение как минимум первых 2 недель лечения.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона следует также обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс лечения препаратом МайХеп.

Все пациенты, недавно принимавшие амиодарон или принимающие его в комбинации с препаратом МайХеп, должны знать симптомы брадикардии и нарушения проводимости сердца и немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции ВГС, ранее проходившие лечение

Эффективность МайХеп у пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции ВГС, ранее проходивших лечение, не изучалась в клинических исследованиях фазы 3. Поэтому оптимальная продолжительность лечения этой категории пациентов не установлена (см. также разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Следует внимательно подходить к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить курс лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином более чем на 12 недель и до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых присутствует один или более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью ответа на интерферон-содержащую терапию (выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа СС).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции ВГС

Данные по применению МайХеп у пациентов с 5 и 6 генотипами инфекции ВГС очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции ВГС, получавшие безинтерфероновую терапию

Режимы безинтерфероновой терапии у пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции ВГС с применением МайХеп в клинических исследованиях фазы 3 не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которым противопоказана или непереносима терапия интерфероном, при острой необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС

МайХеп следует применять одновременно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, если на основании имеющихся данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных, подтверждающих безопасность и эффективность одновременного применения МайХеп с телапревиром или боцепревиром, нет. Совместное применение не рекомендуется (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и одновременное применение с рибавирином

При применении препарата МайХеп в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином женщины репродуктивного возраста или их половые партнеры-мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение периода после завершения лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р‑gp в кишечнике (такие как окскарбазепин, рифапентин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтической эффективности МайХеп. Такие лекарственные средства не рекомендуется применять совместно с препаратом МайХеп (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения ВГС противовирусным препаратом прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение показателей гликемии, что потенциально может привести к симптоматической гипогликемии. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих терапию противовирусным препаратом прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а назначенные им противодиабетические препараты корректировать по мере необходимости. Врач, отвечающий за ведение пациента с диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Нарушения функции почек

Данные о безопасности применения препарата МайХеп у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или на терминальной стадии заболевания почек, требующих гемодиализа, ограничены. Препарат может применяться у таких пациентов без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

При применении МайХеп в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином см. также инструкцию по применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) < 50 мл/мин (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из них с летальным исходом, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Перед началом лечения всем пациентам следует проводить скрининг на HBV. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ существует риск реактивации HBV, поэтому они должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Дети

МайХеп не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность у данной категории пациентов не установлены.

Применение в период беременности или лактации

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

При применении препарата МайХеп с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином необходимо предпринимать все возможные меры для предотвращения беременности у пациенток и половых партнерш пациентов-мужчин. У всех видов животных, которым вводили рибавирин, отмечались значительные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты (см. раздел «Особенности применения»). Женщины репродуктивного возраста и их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и после его завершения в соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данные по применению софосбувира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев беременности).

В исследованиях на животных прямое или косвенное вредное влияние на репродуктивную токсичность не выявлено. При применении максимальных доз у крыс и кроликов не было обнаружено влияния на развитие эмбриона. Однако невозможно полностью оценить уровень воздействия софосбувира у крыс по сравнению с воздействием на человека при рекомендуемой клинической дозе (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата МайХеп в период беременности.

Однако, если софосбувир применяется вместе с рибавирином, следует соблюдать противопоказания к применению рибавирина в период беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Период лактации

Неизвестно, проникает ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные у животных указывают на выведение метаболитов с молоком (подробную информацию см. в разделе «Данные доклинических исследований безопасности»).

Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Таким образом, МайХеп не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии МайХеп на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования на животных не выявили вредного влияния на репродуктивную функцию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

МайХеп оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует сообщить, что при лечении софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином отмечались случаи повышенной утомляемости, нарушения внимания, головокружения и нечеткости зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Применение препарата МайХеп следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС).

Взрослые

Рекомендуемая доза — 400 мг в форме таблетки, принимают перорально 1 раз в сутки во время еды.

МайХеп следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Монотерапия препаратом МайХеп не рекомендуется. Также см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с МайХеп. Рекомендованные для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комбинированной терапии препаратом МайХеп приведены в Таблице 3.

Таблица 3

Рекомендованные для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комбинированной терапии препаратом МайХеп

* Включая пациентов с коинфекций вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции ВГС, которые ранее получали лечение, нет данных по комбинации МайХеп, рибавирина и пегинтерферона альфа (см. раздел «Особенности применения»).

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним или более факторами, исторически связанными с более низкой скоростью ответа на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа СС, отсутствие ответа на предыдущую терапию пегинтерфероном альфа и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с МайХеп следует определять в зависимости от массы тела взрослого пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя разделенными дозами во время приема пищи.

Информацию о совместном применении с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС см. в разделе «Особенности применения».

Коррекция дозы у взрослых

Не рекомендуется снижать дозу препарата МайХеп.

Если софосбувир применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа и у пациента возникают серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа следует снизить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о снижении дозы и/или прекращении применения пегинтерферона альфа см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа.

Если у пациента возникают серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина необходимо изменить или прекратить его применение (по необходимости), пока побочная реакция не исчезнет или ее тяжесть не уменьшится. В Таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению применения на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при совместном применении с препаратом МайХеп

После прекращения применения рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг в сутки и в дальнейшем увеличить её до 800 мг в сутки. Однако не рекомендуется увеличивать ранее назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг в сутки).

Прекращение приёма дозы у взрослых и подростков

В случае полного прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с препаратом МайХеп приём МайХеп также следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы препарата МайХеп не требуется. Безопасность и соответствующая дозировка препарата МайХеп ограничены для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией заболевания почек, требующей гемодиализа. Препарат можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата МайХеп не требуется для пациентов с нарушением функции печени лёгкой, умеренной или тяжёлой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Длительность применения препарата МайХеп пациентам, ожидающим трансплантации печени, должна определяться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты после трансплантации печени

Препарат МайХеп в комбинации с рибавирином пациентам после трансплантации печени рекомендуется применять в течение 24 недель. Рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 400 мг, принимаемая перорально в два приёма во время еды. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, она может быть постепенно повышена до максимальной 1000/1200 мг в сутки (1000 мг пациентам с массой тела < 75 кг и 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг). В случае недостаточной переносимости начальной дозы её следует уменьшить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ применения

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует пояснить, что таблетку нужно проглатывать целиком. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького вкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам следует сообщить, что если в течение 2 часов после приёма дозы возникнет рвота, необходимо принять ещё одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 часа после приёма таблетки, приём дополнительной дозы не требуется. Эти рекомендации основаны на кинетике всасывания софосбувира и GS-331007, указывающей на то, что большая часть дозы всасывается в течение 2 часов после её приёма.

Пациентов следует информировать о том, что если они пропустят дозу и с момента пропуска пройдёт не более 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять следующую таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая её.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп детям (в возрасте < 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Максимальная зарегистрированная доза софосбувира соответствовала одной надтерапевтической дозе 1200 мг, назначенной 59 здоровым добровольцам. В ходе исследования на этом уровне дозирования не было выявлено вредного воздействия, а побочные реакции были сопоставимы по частоте и тяжести с теми, о которых сообщалось в терапевтических группах, принимавших плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приёма более высоких доз неизвестны.

В случае передозировки препарата МайХеп специфического антидота нет. При передозировке следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение передозировки препаратом МайХеп заключается в общих поддерживающих мероприятиях, включая контроль жизненных показателей, а также контроль клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53 % коэффициент очищения) основной циркулирующий метаболит GS-331007. Процедура 4-часового гемодиализа выводила 18 % принятой дозы.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности у взрослых

Оценка побочных реакций основывается на совокупных данных пяти клинических исследований фазы 3 (как контролируемых, так и неконтролируемых).

Софосбувир 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в основном исследовался в комбинации с рибавирином с или без пегинтерферона альфа. В связи с этим специфические для софосбувира побочные реакции не были выявлены. Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Табличный перечень побочных реакций

При применении комбинации софосбувира с рибавирином или софосбувира с пегинтерфероном альфа и рибавирином были выявлены следующие побочные реакции (Таблица 5). Побочные реакции перечислены в Таблице 5 по классам систем органов и частоте возникновения. Классификация частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000).

Таблица 5

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином

a SOF – софосбувир; b RBV – рибавирин; c PEG – пегинтерферон альфа;

Другие особые группы пациентов

Коинфекция ВИЧ/ВГС

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина у взрослых пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны тем, которые были получены в ходе фазы 3 клинических исследований у пациентов с моноинфекцией ВГС, получавших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина у взрослых пациентов с инфекцией ВГС, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны тем, которые были получены в ходе фазы 3 клинических исследований у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о безопасности и эффективности применения лекарственного средства основаны на результатах открытого клинического исследования (исследование 0154) с участием 18 пациентов с инфекцией ХГС генотипа 1, которые получали лечение комбинацией софосбувира с ледипасвиром в течение 12 недель. Безопасность софосбувира в виде комбинированной фиксированной дозы с ледипасвиром или велтасвиром изучали у 154 пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующих диализа (исследование 4062 и исследование 4063). В этом исследовании экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была повышена в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались побочные реакции. В этой ограниченной выборке клинических данных по безопасности уровень побочных реакций и летальных исходов не был явно выше, чем у пациентов с терминальной стадией заболевания почек.

Пациенты после трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, которым была выполнена трансплантация печени, был схож с тем, что наблюдался у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином в клинических исследованиях фазы 3 (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе исследования во время лечения очень часто наблюдалось снижение уровня гемоглобина — у 32,5 % (13/40) пациентов уровень гемоглобина снижался до < 10 г/дл, у одного из них — до < 8,5 г/дл. 8 пациентов (20 %) получали эритропоэтин и/или препараты крови. У 5 пациентов (12,5 %) применение исследуемых препаратов было отменено, приостановлено или изменено из-за побочных явлений.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения сердечного ритма

Случаи тяжелой брадикардии и нарушений проводимости сердца наблюдались при применении софосбувира в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса–Джонсона.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

36 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Mylan Laboratories Limited, Индия.

Произведено по лицензии Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, Индия.