Mayhep

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MyHep (MyHep)

Composición:

Principio activo: sofosbuvir / sofosbuvir;

1 tableta recubierta con película contiene 400 mg de sofosbuvir;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: Opadry® II Orange 85F530025: talco; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro rojo (E 172); alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro negro (E 172); macrogol.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas biconvexas en forma de cápsula, recubiertas con película, de color melocotón, con bordes biselados, con impresión en relieve «SF400» en un lado y «M» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Sofosbuvir.

Código ATC J05A P08.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Sofosbuvir es un inhibidor pan-genotípico de la ARN-polimerasa dependiente de ARN NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), enzima esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido que, tras su participación en el metabolismo intracelular, se convierte en un análogo de uridina trifosfato farmacológicamente activo (GS-461203), que puede incorporarse a la ARN del VHC mediante la polimerasa NS5B y actúa como un agente que termina la cadena. En un ensayo bioquímico, GS-461203 inhibió la actividad polimerasa de NS5B recombinante del VHC de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a con valores de concentración inhibitoria 50 % (CI50) entre 0,7 y 2,6 µM. GS-461203 (metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las ARN- y ADN-polimerasas humanas, ni de la ARN-polimerasa mitocondrial.

Actividad antiviral

En ensayos de replicación del VHC, las concentraciones efectivas (CE50) de sofosbuvir frente a replicones completos de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a fueron 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 y 0,04 µM, respectivamente. Las CE50 de sofosbuvir frente a replicones híbridos 1b que codifican NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a oscilaron entre 0,014 y 0,015 µM. La CE50 media ± DE de sofosbuvir frente a replicones híbridos que codifican secuencias NS5B de cepas clínicas fue de 0,068 ± 0,024 µM para el genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM para el genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM para el genotipo 2 (n = 15) y 0,085 ± 0,034 µM para el genotipo 3a (n = 106). En estos ensayos, la actividad antiviral in vitro de sofosbuvir frente a los genotipos menos comunes 4, 5 y 6 fue similar a la observada frente a los genotipos 1, 2 y 3.

La presencia del 40 % de suero humano no tuvo efecto sobre la actividad antiviral de sofosbuvir frente al VHC.

Resistencia

Cultivo celular. Replicones del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir se seleccionaron in vitro en cultivos celulares para múltiples genotipos, incluyendo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La disminución de sensibilidad a sofosbuvir estuvo asociada con el cambio primario S282T en NS5B en todos los genotipos analizados. La mutagénesis dirigida del cambio S282T en replicones de 8 genotipos produjo una reducción de 2 a 18 veces en la sensibilidad a sofosbuvir y una disminución de la capacidad de replicación viral del 89-99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente. En ensayos bioquímicos, la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresaba el cambio S282T mostró sensibilidad reducida frente a GS-461203 en comparación con los tipos salvajes correspondientes.

Estudios clínicos. Adultos. En un análisis combinado de 991 pacientes que recibieron sofosbuvir en estudios de fase 3, 226 pacientes fueron seleccionados para análisis de resistencia debido a fracaso virológico o interrupción temprana del tratamiento, con ARN del VHC > 1000 UI/mL. Secuencias iniciales de NS5B estuvieron disponibles para 225 de los 226 pacientes, y datos de secuenciación profunda (umbral de detección 1 %) estuvieron disponibles para 221 de ellos. El cambio S282T, asociado con resistencia a sofosbuvir, no se detectó en ninguno de estos pacientes mediante secuenciación profunda ni secuenciación de población. El cambio S282T en NS5B se detectó en un paciente que recibió monoterapia con sofosbuvir en un estudio de fase 2. Este paciente tenía < 1 % de VHC S282T al inicio y S282T (> 99 %) en la semana 4 de tratamiento, lo que produjo un cambio 13,5 veces mayor en la CE50 de sofosbuvir y una reducción de la capacidad de replicación viral. El cambio S282T regresó al tipo salvaje en las siguientes 8 semanas y no se detectó mediante secuenciación profunda en la semana 12 posterior al tratamiento.

Dos cambios en NS5B – L159F y V321A – se detectaron en muestras repetidas tras el tratamiento, de múltiples genotipos, en 3 pacientes infectados con VHC en estudios clínicos de fase 3. No se observó ningún cambio en la sensibilidad fenotípica a sofosbuvir ni a ribavirina en los aislados de pacientes con estos cambios. Además, los cambios S282R y L320 se detectaron mediante secuenciación profunda durante el tratamiento en un paciente previo al trasplante con respuesta parcial al tratamiento. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre el resultado del tratamiento

Adultos

Las secuencias basales de NS5B se obtuvieron mediante secuenciación de población en 1292 pacientes en estudios de fase 3, y el cambio S282T no se detectó en ningún paciente con secuencia basal disponible. En el análisis del efecto de los polimorfismos basales sobre el resultado del tratamiento, no se observó asociación estadísticamente significativa entre la presencia de cualquier variante NS5B del VHC al inicio y los resultados del tratamiento.

Resistencia cruzada

Los replicones del VHC que expresan el cambio S282T, asociado con resistencia a sofosbuvir, fueron completamente sensibles a otros agentes antivirales del VHC de diferentes clases. Sofosbuvir conservó su actividad frente a los cambios NS5B (L159F y L320F) asociados con resistencia a otros inhibidores nucleosídicos. Sofosbuvir fue completamente activo frente a cambios asociados con resistencia a otros antivirales de acción directa con distintos mecanismos de acción: inhibidores no nucleosídicos de NS5B, inhibidores de la proteasa NS3 e inhibidores de NS5A.

Estudios clínicos en pacientes con disfunción renal

El estudio 0154 fue un ensayo clínico abierto que evaluó un tratamiento de 24 semanas con sofosbuvir en combinación con ribavirina en 20 pacientes infectados con VHC genotipo 1 o 3 con enfermedad renal terminal (ERT) que no requerían diálisis. Tras el tratamiento con sofosbuvir a dosis de 200 mg o 400 mg en combinación con ribavirina, la tasa de SVR12 en pacientes con ERT fue del 40 % y 60 %, respectivamente. La seguridad y eficacia del tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas también se evaluó en 18 pacientes infectados con VHC genotipo 1 con ERT que no requerían diálisis en el estudio 0154. Al inicio del estudio, dos pacientes tenían cirrosis y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) fue de 24,9 mL/min (rango 9,0–39,6). El SVR12 se alcanzó en el 100 % (18 de 18) de los pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir.

El estudio 4063 fue un ensayo clínico abierto que evaluó el tratamiento con la combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir en 95 pacientes infectados con VHC con ERT que requerían diálisis. Las tasas de SVR para los grupos tratados con ledipasvir/sofosbuvir durante 8, 12 y 24 semanas fueron del 93 % (42/45), 100 % (31/31) y 79 % (15/19), respectivamente. De los 7 pacientes que no alcanzaron SVR12, ninguno presentó fracaso virológico ni recidiva.

El estudio 4062 fue un ensayo clínico abierto que evaluó un tratamiento de 12 semanas con la combinación de sofosbuvir y velpatasvir en 59 pacientes infectados con VHC con ERT que requerían diálisis. La tasa global de SVR fue del 95 % (56/59): 3 pacientes no alcanzaron SVR12, y en uno de ellos se produjo una recidiva tras finalizar el tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir.

Farmacocinética

Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido que se metaboliza intensamente. El metabolito activo se forma en los hepatocitos y no se detecta en plasma. El principal metabolito (> 90 %), GS-331007, es inactivo. Se forma mediante vías secuenciales y paralelas que conducen a la formación del metabolito activo.

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir y del principal metabolito circulante GS-331007 se evaluaron en voluntarios sanos adultos y pacientes con hepatitis C crónica. Tras la administración oral, sofosbuvir se absorbió rápidamente, y la concentración máxima en plasma se alcanzó aproximadamente entre 0,5 y 2 horas tras la dosis, independientemente del nivel de ingesta. La concentración máxima de GS-331007 en plasma se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis. Según el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con infección por VHC genotipos 1-6 (n = 986), el AUC0-24 en estado estacionario de sofosbuvir y GS-331007 fue de 1010 ng·h/mL y 7200 ng·h/mL, respectivamente. En voluntarios sanos (n = 284), el AUC0-24 de sofosbuvir fue un 57 % mayor y el de GS-331007 un 39 % menor que en pacientes infectados con VHC.

Efecto de los alimentos. Según condiciones dietéticas, la administración de una dosis de sofosbuvir con una comida normal o rica en grasas ralentizó la velocidad de absorción de sofosbuvir. La extensión de absorción de sofosbuvir aumentó aproximadamente 1,8 veces, con un efecto mínimo sobre la concentración máxima. El efecto de GS-331007 no se modificó con alimentos ricos en grasas.

Disposición

Sofosbuvir no es sustrato de transportadores hepáticos de captación de fármacos, péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 o 1B3, ni de transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1. En cuanto a la secreción tubular activa, GS-331007 no es sustrato de transportadores renales, incluyendo transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 o 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 y OCT1. GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OCT2 ni MATE1.

Sofosbuvir se une aproximadamente en un 85 % a las proteínas del plasma humano (datos ex vivo), y esta unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 1-20 µg/mL. La unión de GS-331007 a las proteínas del plasma humano es mínima. Tras una dosis única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir en voluntarios sanos, la relación de radiactividad 14C entre sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.

Biotransformación

Sofosbuvir se metaboliza activamente en el hígado, formando un análogo nucleosídico farmacológicamente activo, el trifosfato GS-461203. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial de la parte éster del ácido carboxílico, catalizada por la catepsina A humana (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1), y la escisión del fosforamidato por una proteína que une nucleótidos de histidina trivalente 1 (HINT1), seguida de fosforilación mediante la vía de biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos. La defosforilación conduce a la formación del metabolito nucleosídico GS-331007, que no puede fosforilarse eficazmente de nuevo y carece de actividad antiviral frente al VHC in vitro. Sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de las enzimas UGT1A1, ni de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.

Tras una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir y GS-331007 representaron aproximadamente el 4 % y > 90 % de la exposición sistémica total de materiales relacionados con el fármaco (suma del AUC de sofosbuvir y sus metabolitos, corregida por masa molecular), respectivamente.

Eliminación

Tras una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la eliminación media total de la dosis fue superior al 92 %, distribuida aproximadamente en 80 %, 14 % y 2,5 % excretados en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir excretada en orina correspondió a GS-331007 (78 %), mientras que sofosbuvir representó el 3,5 %. Esta información indica que la depuración renal es la vía principal de eliminación de GS-331007, y que la mayor parte se excreta activamente. El periodo medio de vida terminal medio de sofosbuvir y GS-331007 fue de 0,4 y 27 horas, respectivamente.

Linealidad / no linealidad

La linealidad de la dosis de sofosbuvir y su metabolito principal, GS-331007, se evaluó en voluntarios sanos en ayunas. Los valores de AUC de sofosbuvir y GS-331007 fueron casi proporcionales a las dosis administradas entre 200 y 400 mg.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Sexo y raza

No se detectaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes según el sexo o la raza para sofosbuvir y GS-331007.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (19-75 años), la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. En estudios clínicos participaron 65 pacientes de 65 años o más. La tasa de respuesta observada en los grupos de tratamiento en pacientes de 65 años o más fue similar a la de pacientes más jóvenes.

Alteraciones de la función renal

Una descripción breve del efecto de diversos grados de insuficiencia renal (IR) sobre los componentes del medicamento MayHep, en comparación con pacientes con función renal normal, se presenta en la Tabla 1.

Tabla 1

Efecto de diversos grados de insuficiencia renal sobre el valor de AUC de sofosbuvir y GS-331007 en comparación con pacientes con función renal normal

La farmacocinética del sofosbuvir se estudió en adultos pacientes no infectados por VHC con insuficiencia renal leve (TFGe ≥50 y <80 ml/min/1,73 m²), moderada (TFGe ≥30 y <50 ml/min/1,73 m²), grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m²) y en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que requerían hemodiálisis, tras una dosis única de sofosbuvir de 400 mg, en comparación con adultos pacientes con función renal normal (TFGe >80 ml/min/1,73 m²). El GS-331007 se eliminó eficazmente durante la hemodiálisis, con un coeficiente de eliminación de aproximadamente el 53 %. Tras una dosis única de sofosbuvir de 400 mg, durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas se eliminó el 18 % de la dosis administrada de sofosbuvir.

En adultos pacientes infectados por VHC con insuficiencia renal grave que recibieron sofosbuvir 200 mg con ribavirina (n=10) o sofosbuvir 400 mg con ribavirina (n=10) durante 2 semanas, o ledipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg durante 12 semanas (n=18), la farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 no mostró diferencias respecto a la observada en adultos pacientes con insuficiencia renal grave sin hepatitis C.

La farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 se estudió en adultos pacientes con VHC y ERT que requerían diálisis, que recibieron ledipasvir/sofosbuvir (n=94) durante 8, 12 y 24 semanas o sofosbuvir/velpatasvir (n=59) durante 12 semanas, y se comparó con pacientes sin insuficiencia renal, en estudios de combinación de ledipasvir/sofosbuvir de Fases 2/3 (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del sofosbuvir se estudió tras la administración de 7 días de una dosis de sofosbuvir de 400 mg en adultos pacientes infectados por VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, el AUC₀–₂₄ de sofosbuvir fue un 126 % y un 143 % mayor en casos de insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, y el AUC₀–₂₄ de GS-331007 fue un 18 % y un 9 % mayor, respectivamente. Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por VHC mostró que la cirrosis no tuvo un efecto clínico sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteraciones leves, moderadas o graves de la función hepática (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Pediátrico

La farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 no ha sido estudiada en niños.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La eficacia medida como respuesta virológica rápida se relacionó con la exposición a sofosbuvir y GS-331007. Sin embargo, ninguno de estos parámetros se seleccionó como marcador sustituto general de eficacia (SVR12) a la dosis terapéutica de 400 mg.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

En estudios repetidos de toxicidad por dosis en ratas y perros, altas dosis de una mezcla diastereomérica (1:1) tuvieron efectos negativos sobre el hígado (perros) y el corazón (ratas), y provocaron reacciones gastrointestinales negativas (perros). No se pudo detectar el efecto del sofosbuvir en estudios con roedores, probablemente debido a la alta actividad de las esterasas, aunque la exposición al metabolito principal GS-331007, que tuvo efectos negativos, fue 29 veces (ratas) y 123 veces (perros) mayor que la exposición clínica con una dosis de 400 mg de sofosbuvir. No se observaron alteraciones hepáticas ni cardíacas durante el estudio de toxicidad crónica con exposiciones 9 veces (ratas) y 27 veces (perros) superiores a la exposición clínica.

El sofosbuvir no fue genotóxico en ensayos in vitro ni in vivo, incluyendo pruebas de mutagenicidad bacteriana, abberaciones cromosómicas utilizando linfocitos periféricos de sangre humana y análisis de micronúcleos en ratones in vivo.

Los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no revelaron potencial carcinogénico del sofosbuvir con dosis de hasta 600 mg/kg/día en ratones y 750 mg/kg/día en ratas. La exposición a GS-331007 en estos estudios fue hasta 30 veces (ratones) y 15 veces (ratas) mayor que la exposición clínica con 400 mg de sofosbuvir.

El sofosbuvir no afectó la viabilidad embrionaria-fetal ni la fertilidad en ratas, ni fue teratogénico en ratas y conejos según estudios de desarrollo. No se observó ningún efecto negativo sobre el comportamiento, reproducción o desarrollo de la descendencia en ratas. En el estudio con conejos, la exposición a sofosbuvir fue 9 veces mayor que la exposición clínica esperada. En el estudio con perros no se pudo determinar la exposición a sofosbuvir, pero los niveles de exposición del principal metabolito humano oscilaron entre 8 y 28 veces por encima de la exposición clínica con 400 mg de sofosbuvir.

Las sustancias derivadas del sofosbuvir atravesaron la placenta en ratas preñadas y se excretaron en la leche de ratas durante la lactancia.

Características clínicas

Indicaciones

MavHep se debe utilizar en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis crónica C (CHC) en adultos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis», «Farmacodinámica»).

Para información específica sobre la acción frente a los genotipos del virus de la hepatitis C (VHC), consultar las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica».

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso con potentes inductores de la glucoproteína P (P-gp)

Medicamentos que son potentes inductores de la P-gp intestinal (rifampicina, rifabutina, hipérico [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital y fenitoína). La administración concomitante reduce significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir y puede provocar una disminución de la eficacia de MavHep (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El sofosbuvir es una forma profármaco de un nucleótido. Tras la administración oral de MavHep, el sofosbuvir se absorbe rápidamente y sufre un intenso metabolismo de primer paso en el hígado y el intestino. La hidrólisis intracelular de la forma profármaco, catalizada por enzimas como la carboxilesterasa 1, y la subsiguiente fosforilación, catalizada por quinasas nucleotídicas, dan lugar a la formación del trifosfato farmacológicamente activo, análogo del uridinonucleósido. El principal metabolito circulante inactivo, GS-331007, que representa más del 90 % de la exposición sistémica total de los compuestos derivados del medicamento, se forma mediante vías secuenciales y paralelas antes de la generación del metabolito activo. El sofosbuvir original representa aproximadamente el 4 % de la exposición sistémica de los compuestos derivados del medicamento (ver sección «Farmacocinética»). En estudios clínicos farmacológicos, se ha monitorizado tanto el sofosbuvir como el GS-331007 para el análisis farmacocinético.

El sofosbuvir es sustrato del transportador de glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es.

Los medicamentos que son potentes inductores de la P-gp intestinal (por ejemplo, rifampicina, hipérico [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocaría una disminución del efecto terapéutico de MavHep; por ello, su uso concomitante con MavHep está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Los medicamentos que son inductores moderados de la P-gp intestinal (por ejemplo, oxcarbazepina, rifapentina y modafinil) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que podría disminuir el efecto terapéutico de MavHep. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con MavHep (ver sección «Precauciones de uso»). La administración simultánea de MavHep con medicamentos que son inhibidores de la P-gp y/o BCRP puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir sin aumentar la concentración de GS-331007; por lo tanto, MavHep puede administrarse junto con inhibidores de la P-gp y/o BCRP. El sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de la P-gp ni de BCRP, por lo que no se prevé un aumento del efecto de medicamentos que son sustratos de estos transportadores.

La vía de activación metabólica del sofosbuvir en la célula está mediada por hidrólisis de baja afinidad y alta eficiencia, así como por vías de fosforilación nucleotídica que difícilmente pueden verse afectadas por medicamentos concomitantes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes que reciben tratamiento con antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede alterarse durante el tratamiento con MavHep, se recomienda un seguimiento riguroso de los valores de la Relación Internacional Normalizada (RIN) en estos pacientes.

Efecto del tratamiento con antivirales de acción directa (AAD) sobre medicamentos metabolizados en el hígado

La farmacocinética de medicamentos metabolizados en el hígado (por ejemplo, medicamentos inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina) puede alterarse debido a cambios en la función hepática durante la terapia con AAD, relacionados con la eliminación del VHC.

Otras formas de interacción

A continuación se presenta brevemente en la Tabla 2 la información sobre la interacción de MavHep con posibles medicamentos concomitantes (donde el intervalo de confianza del 90 % [IC 90 %] de los límites de la media geométrica [MG] de la razón de mínimos cuadrados se encontraba dentro de «↔», aumentó «↑» o disminuyó «↓» respecto a los límites previamente establecidos de equivalencia). Esta tabla no es exhaustiva.

Tabla 2

Interacción entre MavHep y otros medicamentos

NA – no disponible / no aplicable

a Relación media (intervalo de confianza del 90 %) de la farmacocinética del medicamento administrado con y sin sofosbuvir, y relación media de sofosbuvir y GS-331007 con y sin el medicamento coadministrado. Ausencia de efecto = 1,00.

b Todos los estudios de interacción medicamentosa se realizaron con voluntarios sanos.

c La comparación se basa en un control histórico.

d Se administra como combinación fija de efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg y tenofovir disoproxilo 245 mg (en forma de fumarato).

e Límite de bioequivalencia del 80-125 %.

f Límite de equivalencia del 70-143 %.

Características de uso

Generales

No se recomienda utilizar MayHep como monoterapia y debe administrarse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. Si se interrumpe completamente el uso de otros medicamentos combinados con MayHep, también se debe interrumpir el tratamiento con MayHep (véase la sección «Posología y forma de administración»). Antes de iniciar el tratamiento con MayHep, se debe consultar la información de los prospectos de los medicamentos que podrían administrarse conjuntamente con este.

Bradycardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca

Se han notificado casos de bradicardia grave, potencialmente mortal, y bloqueo cardíaco con regímenes que contienen sofosbuvir en combinación con amiodarona. La bradicardia generalmente se desarrolla en cuestión de horas o días, aunque algunos casos con un inicio más tardío se han observado principalmente durante las primeras 2 semanas de tratamiento contra la VHC.

La amiodarona solo debe administrarse a pacientes que estén recibiendo tratamiento con MayHep si otros antiarrítmicos alternativos no son bien tolerados o están contraindicados.

Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda realizar un monitoreo cardíaco durante 48 horas tras la administración de MayHep, en condiciones adecuadas de atención médica. Posteriormente, se debe continuar con observación ambulatoria o autocontrol del ritmo cardíaco diariamente durante al menos las primeras 2 semanas de tratamiento.

Debido al largo periodo de semivida de la amiodarona, también se debe garantizar un monitoreo adecuado en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con amiodarona en los últimos meses y que comiencen el tratamiento con MayHep.

Todos los pacientes que hayan tomado recientemente amiodarona o que la estén tomando en combinación con MayHep deben conocer los síntomas de bradicardia y bloqueo de la conducción cardíaca, y deben buscar atención médica inmediatamente si presentan tales síntomas.

Pacientes con genotipos 1, 4, 5 y 6 de la infección por VHC que ya han sido tratados

La eficacia de MayHep en pacientes con genotipos 1, 4, 5 y 6 de la infección por VHC previamente tratados no se ha estudiado en ensayos clínicos de fase 3. Por lo tanto, la duración óptima del tratamiento en esta población no se ha establecido (véanse también las secciones «Farmacodinamia» y «Posología y forma de administración»).

Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes y, si es posible, prolongar la duración del tratamiento con sofosbuvir, peginterferón alfa y ribavirina más allá de las 12 semanas y hasta las 24 semanas. Esto es especialmente relevante en subgrupos de pacientes con uno o más factores históricamente asociados con una menor respuesta al tratamiento basado en interferón (fibrosis avanzada/cirrosis, altas concentraciones virales basales, raza no caucásica, genotipo IL28B distinto de CC).

Tratamiento de pacientes con genotipos 5 o 6 de la infección por VHC

Los datos sobre el uso de MayHep en pacientes con genotipos 5 y 6 de la infección por VHC son muy limitados (véase la sección «Farmacodinamia»).

Pacientes con genotipos 1, 4, 5 y 6 de la infección por VHC que recibieron terapia sin interferón

No se han estudiado regímenes de tratamiento sin interferón con MayHep en pacientes con genotipos 1, 4, 5 y 6 de la infección por VHC en ensayos clínicos de fase 3 (véase la sección «Farmacodinamia»). No se ha establecido el régimen ni la duración óptima del tratamiento. Dichos regímenes solo deben utilizarse en pacientes con intolerancia o contraindicación al tratamiento con interferón, y solo si existe una necesidad urgente de tratamiento.

Uso concomitante con otros antivirales de acción directa contra la VHC

MayHep solo debe usarse concomitantemente con otros antivirales de acción directa si, según los datos disponibles, los beneficios superan los riesgos. No existen datos que respalden el uso concomitante de MayHep con telaprevir o boceprevir. No se recomienda su uso combinado (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo y uso concomitante con ribavirina

Cuando se administre MayHep en combinación con ribavirina o peginterferón alfa/ribavirina, las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y después del mismo, según lo recomendado en el prospecto de la ribavirina. Para obtener información adicional, véase el prospecto de la ribavirina.

Uso con inductores moderados de P-gp

Los medicamentos que son inductores moderados de P-gp en el intestino (como oxcarbazepina, rifapentina y modafinilo) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que podría disminuir el efecto terapéutico de MayHep. No se recomienda el uso de estos medicamentos con MayHep (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en pacientes con diabetes

Tras el inicio del tratamiento contra la VHC con un antiviral de acción directa, en pacientes con diabetes puede observarse una mejora en el control de la glucemia, lo que potencialmente puede provocar hipoglucemia sintomática. Se debe controlar cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabéticos que comienzan tratamiento con un antiviral de acción directa, especialmente durante los primeros 3 meses, y ajustar los medicamentos antidiabéticos según sea necesario. El médico responsable del tratamiento del paciente diabético debe informarse sobre el inicio del tratamiento con un antiviral de acción directa.

Alteraciones de la función renal

Los datos sobre la seguridad de MayHep en pacientes con alteraciones graves de la función renal (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) o enfermedad renal en estadio terminal que requieran hemodiálisis son limitados. Este medicamento puede administrarse a tales pacientes sin ajuste de dosis si no existen otras opciones terapéuticas adecuadas (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética» y «Reacciones adversas»).

Si se utiliza MayHep en combinación con ribavirina o peginterferón alfa/ribavirina, véase también la información sobre ribavirina para pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min (véase también la sección «Farmacocinética»).

Coinfección VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar cribado para VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con coinfección VHC/VHB tienen riesgo de reactivación del VHB y deben ser monitoreados y tratados según las recomendaciones clínicas vigentes.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Pediátricos

No se recomienda el uso de MayHep en niños menores de 18 años, ya que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en esta población.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

Cuando se utilice MayHep con ribavirina o peginterferón alfa/ribavirina, se deben tomar todas las medidas posibles para prevenir el embarazo en pacientes mujeres y parejas femeninas de pacientes hombres. En todas las especies animales estudiadas, la ribavirina ha mostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos (véase la sección «Características de uso»). Las mujeres en edad fértil y sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y después de finalizarlo, según lo recomendado en el prospecto de la ribavirina. Para obtener información adicional, véase el prospecto de la ribavirina.

Embarazo

Los datos sobre el uso de sofosbuvir durante el embarazo son inexistentes o limitados (menos de 300 casos de embarazo).

En estudios en animales no se observó un efecto perjudicial directo ni indirecto sobre la toxicidad reproductiva. En estudios con las dosis más altas en ratas y conejos no se observó ningún efecto sobre el desarrollo embrionario. Sin embargo, no es posible evaluar completamente el nivel de exposición a sofosbuvir en ratas en relación con el impacto en humanos a la dosis clínica recomendada (véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de MayHep durante el embarazo.

Sin embargo, si se administra ribavirina junto con sofosbuvir, se deben seguir las contraindicaciones para el uso de ribavirina durante el embarazo (véase también el prospecto de la ribavirina).

Lactancia

No se sabe si sofosbuvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales indican la excreción de metabolitos en la leche (para más información, véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, no se debe administrar MayHep a mujeres que estén lactando.

Función reproductiva

No existen datos sobre el efecto de MayHep sobre la función reproductiva humana. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales sobre la función reproductiva.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

MayHep tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Los pacientes deben ser informados de que durante el tratamiento con sofosbuvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina se han notificado casos de fatiga excesiva, alteraciones de la atención, mareo y visión borrosa (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

El tratamiento con MayHep debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica (CHC).

Adultos

Dosis recomendada: 400 mg en forma de comprimido, que se toma por vía oral una vez al día durante las comidas.

MayHep debe administrarse en combinación con otros medicamentos. No se recomienda el tratamiento monoterapéutico con MayHep. Véase también el prospecto de los medicamentos que se utilizan en combinación con MayHep. Los medicamentos recomendados para su uso combinado y la duración del tratamiento combinado con MayHep se indican en la Tabla 3.

Tabla 3

Medicamentos recomendados para uso combinado y duración del tratamiento combinado con MayHep

* Incluidos pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

a Para pacientes con genotipo 1 de la infección por el VHC que han sido previamente tratados, no hay datos disponibles sobre la combinación de Mavyret, ribavirina e interferón alfa pegilado (ver sección «Particularidades de uso»).

b Se debe considerar la conveniencia de aumentar la duración del tratamiento de 12 a 24 semanas. Esto es especialmente relevante para subgrupos de pacientes con uno o más factores históricamente asociados con una menor tasa de respuesta al tratamiento basado en interferón (por ejemplo, fibrosis marcada/cirrosis, altas concentraciones virales basales, raza no caucásica, alelo IL28B distinto del genotipo CC, ausencia previa de respuesta al tratamiento con interferón alfa pegilado y ribavirina).

c Ver sección «Pacientes en espera de trasplante hepático» más adelante.

La dosis de ribavirina en combinación con Mavyret debe ajustarse según el peso corporal del adulto (< 75 kg = 1000 mg y ≥ 75 kg = 1200 mg) y administrarse por vía oral en dos dosis divididas durante las comidas.

Para información sobre la administración concomitante con otros antivirales de acción directa frente al VHC, véase la sección «Particularidades de uso».

Ajuste de la dosis en adultos

No se recomienda reducir la dosis del medicamento Mavyret.

Si el sofosbuvir se administra en combinación con interferón alfa pegilado y el paciente presenta reacciones adversas graves relacionadas con este medicamento, se debe reducir la dosis del interferón alfa pegilado o interrumpir su administración. Para obtener información adicional sobre cómo reducir la dosis y/o interrumpir el uso del interferón alfa pegilado, consulte el prospecto del interferón alfa pegilado.

Si el paciente presenta reacciones adversas graves potencialmente relacionadas con la ribavirina, se debe modificar la dosis de ribavirina o interrumpir su administración (según sea necesario) hasta que la reacción adversa desaparezca o su gravedad disminuya. En la Tabla 4 se incluyen recomendaciones para el ajuste de la dosis y la interrupción del tratamiento según la concentración de hemoglobina y el estado del sistema cardiovascular del paciente.

Tabla 4

Recomendaciones para el ajuste de la dosis de ribavirina en caso de administración concomitante con el medicamento Mavyret

Tras la interrupción del tratamiento con ribavirina debido a alteraciones de los parámetros de laboratorio o manifestaciones clínicas de la enfermedad, se puede reanudar el tratamiento con ribavirina a una dosis de 600 mg al día y posteriormente aumentarla hasta 800 mg al día. Sin embargo, no se recomienda aumentar la dosis previamente establecida de ribavirina (de 1000 a 1200 mg al día).

Interrupción de la dosis en adultos y adolescentes

Si se interrumpe completamente el uso de otros medicamentos en combinación con el medicamento MayHep, también se debe interrumpir el tratamiento con MayHep (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes de poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayHep en pacientes con alteración renal leve o moderada. La seguridad y la dosificación adecuada del medicamento MayHep son limitadas en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) o en estadio terminal de enfermedad renal que requiera hemodiálisis. El medicamento puede administrarse a estos pacientes sin ajuste de dosis en ausencia de otras opciones terapéuticas adecuadas (ver secciones «Farmacodinámica», «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayHep en pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (ver sección «Farmacocinética»). No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de MayHep en pacientes con cirrosis descompensada.

Pacientes en espera de trasplante hepático

La duración del tratamiento con MayHep en pacientes en espera de trasplante hepático debe determinarse mediante la evaluación del beneficio potencial y los riesgos individuales para cada paciente (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes tras trasplante hepático

Se recomienda el uso del medicamento MayHep en combinación con ribavirina durante 24 semanas en pacientes tras trasplante hepático. La dosis inicial recomendada de ribavirina es de 400 mg, administrada por vía oral en dos tomas durante las comidas. Si la dosis inicial de ribavirina es bien tolerada, puede aumentarse progresivamente hasta la dosis máxima de 1000/1200 mg al día (1000 mg para pacientes con peso corporal < 75 kg y 1200 mg para pacientes con peso corporal ≥ 75 kg). Si la tolerancia a la dosis inicial no es adecuada, debe reducirse según indicaciones clínicas, basándose en los niveles de hemoglobina (ver sección «Farmacodinámica»).

Vía de administración

La tableta recubierta con película está indicada para administración oral. Se debe informar a los pacientes que deben tragar la tableta entera. No se debe masticar ni triturar la tableta recubierta con película debido al sabor amargo del principio activo. La tableta debe tomarse durante las comidas (ver sección «Farmacocinética»).

Se debe informar a los pacientes que si vomitan dentro de las 2 horas posteriores a la toma de la dosis, deben tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de 2 horas después de la toma, no es necesario tomar una dosis adicional. Estas recomendaciones se basan en la cinética de absorción de sofosbuvir y GS-331007, que indican que la mayor parte de la dosis se absorbe dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión.

Se debe informar a los pacientes que si olvidan tomar una dosis y han pasado menos de 18 horas, deben tomar inmediatamente la dosis olvidada y luego continuar con la dosis habitual a su hora normal. Si han pasado más de 18 horas, deben tomar la siguiente dosis a su hora habitual sin duplicarla.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento MayHep en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles.

Sobredosis

La dosis máxima registrada de sofosbuvir fue una dosis única supraterapéutica de 1200 mg administrada a 59 voluntarios sanos. En este nivel de dosificación no se observaron efectos perjudiciales durante el estudio, y las reacciones adversas fueron similares en frecuencia y gravedad a las informadas en los grupos terapéuticos que recibieron placebo o 400 mg de sofosbuvir. No se conocen las consecuencias de la ingestión de dosis superiores.

En caso de sobredosis con el medicamento MayHep, no existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, se debe examinar al paciente en busca de manifestaciones tóxicas. El tratamiento de la sobredosis con MayHep consiste en medidas de soporte generales, incluyendo el control de signos vitales y el estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente (53 % de coeficiente de depuración) el principal metabolito circulante GS-331007. Un procedimiento de hemodiálisis de 4 horas eliminó el 18 % de la dosis ingerida.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad en adultos

La evaluación de las reacciones adversas se basa en datos agregados de cinco estudios clínicos de Fase 3 (tanto controlados como no controlados).

El sofosbuvir 400 mg, comprimidos recubiertos con película, se estudió principalmente en combinación con ribavirina con o sin interferón alfa pegilado. Debido a esto, no se han identificado reacciones adversas medicamentosas específicas del sofosbuvir. Las reacciones adversas medicamentosas más frecuentemente observadas en pacientes que recibieron sofosbuvir y ribavirina, o sofosbuvir, ribavirina e interferón alfa pegilado, fueron fatiga, cefalea, náuseas e insomnio.

Lista tabulada de reacciones adversas

Se han detectado las siguientes reacciones adversas medicamentosas con la combinación de sofosbuvir y ribavirina o de sofosbuvir con interferón alfa pegilado y ribavirina (Tabla 5). Las reacciones adversas se enumeran en la Tabla 5 por clasificación de órganos y sistemas corporales y frecuencia. La clasificación por frecuencia es: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) o muy raras (< 1/10000).

Tabla 5

Reacciones adversas asociadas al uso de sofosbuvir en combinación con ribavirina o con interferón alfa pegilado y ribavirina

a SOF – sofosbuvir; b RBV – ribavirina; c PEG – peginterferón alfa;

Otros grupos de pacientes especiales

Coinfección VHC/VIH

Los resultados del estudio de seguridad de los medicamentos sofosbuvir y ribavirina en pacientes adultos con coinfección VHC/VIH fueron similares a los obtenidos durante los estudios clínicos de Fase 3 en pacientes con monoinfección por VHC que recibieron tratamiento con sofosbuvir y ribavirina (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes en espera de trasplante hepático

Los resultados del estudio de seguridad de los medicamentos sofosbuvir y ribavirina en adultos con infección por VHC en espera de trasplante hepático fueron similares a los obtenidos durante los estudios clínicos de Fase 3 en pacientes tratados con sofosbuvir y ribavirina (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento se basan en los resultados de un estudio clínico abierto (estudio 0154) con participación de 18 pacientes con infección por VHC genotipo 1 que recibieron tratamiento con la combinación de sofosbuvir y ledipasvir durante 12 semanas. La seguridad del sofosbuvir en combinación en dosis fija con ledipasvir o velpatasvir fue evaluada en 154 pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requerían diálisis (estudio 4062 y estudio 4063). En este estudio, la exposición al metabolito del sofosbuvir GS-331007 aumentó 20 veces, superando los niveles en los que en estudios preclínicos se observaron reacciones adversas. En esta muestra limitada de datos clínicos de seguridad, la frecuencia de reacciones adversas y de resultados fatales no fue claramente mayor que la observada en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal.

Pacientes tras trasplante hepático

El perfil de seguridad del sofosbuvir y la ribavirina en adultos con hepatitis crónica por VHC que habían recibido trasplante hepático fue similar al observado en pacientes tratados con sofosbuvir y ribavirina en estudios clínicos de Fase 3 (véase la sección «Farmacodinámica»). Durante el tratamiento en el estudio, se observó muy frecuentemente disminución del nivel de hemoglobina: en el 32,5 % (13/40) de los pacientes el nivel de hemoglobina descendió a < 10 g/dL, y en uno de ellos descendió a < 8,5 g/dL. Ocho pacientes (20 %) recibieron eritropoyetina y/o productos sanguíneos. En cinco pacientes (12,5 %) el tratamiento con los medicamentos en estudio fue interrumpido, suspendido o modificado debido a reacciones adversas.

Descripción de reacciones adversas específicas

Arritmia cardíaca

Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca cuando se administra sofosbuvir en combinación con amiodarona y/u otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones cutáneas

Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez

36 meses.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

28 comprimidos por frasco, 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Mylan Laboratories Limited, India.

Fabricado bajo licencia de Gilead Sciences Ireland UC.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.