Mayhep

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Mayhep (MyHep)

Composizione:

Principio attivo: sofosbuvir;

1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir;

Eccipienti: mannite (E 421), cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno: Opadry® II Orange 85F530025: talco; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172); alcool polivinilico parzialmente idrolizzato; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro nero (E 172); macrogol.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse biconvesse di forma capsulare, rivestite con film, di colore pesca, con bordi smussati, con impresso «SF400» su un lato e «M» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV). Sofosbuvir.

Codice ATC J05A P08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico della polimerasi RNA-dipendente RNA NS5B del virus dell'epatite C (HCV), fondamentale per la replicazione virale. Sofosbuvir è una forma depot nucleotidica che, dopo il metabolismo intracellulare, forma un analogo uridinico trifosfato farmacologicamente attivo (GS-461203), che può essere incorporato nell'RNA virale dell'HCV dalla polimerasi NS5B, agendo come un agente terminatore della catena. In analisi biochimiche, GS-461203 ha inibito l'attività polimerasica della NS5B ricombinante nei genotipi dell'HCV 1b, 2a, 3a e 4a con valori di concentrazione inibitoria al 50% (IC50) compresi tra 0,7−2,6 µM. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle polimerasi DNA e RNA umane, né della polimerasi RNA mitocondriale.

Attività antivirale

Negli assay di replicazione dell'HCV, i valori di concentrazione efficace (EC50) di sofosbuvir contro i repliconi completi dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4a sono stati rispettivamente 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 µM; i valori di EC50 di sofosbuvir contro repliconi ibridi 1b che codificano per NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati compresi tra 0,014 e 0,015 µM. L'EC50 media ± DS di sofosbuvir contro repliconi ibridi che codificano per sequenze NS5B di ceppi clinici è stata 0,068 ± 0,024 µM per il genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM per il genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM per il genotipo 2 (n = 15) e 0,085 ± 0,034 µM per il genotipo 3a (n = 106). In questi assay, l'attività antivirale di sofosbuvir in vitro contro i genotipi meno comuni 4, 5 e 6 è risultata simile a quella osservata per i genotipi 1, 2 e 3.

La presenza del 40% di siero umano non ha influenzato l'attività antivirale di sofosbuvir contro l'HCV.

Resistenza

Coltura cellulare. Repliconi HCV con sensibilità ridotta a sofosbuvir sono stati selezionati in coltura cellulare per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T nella NS5B in tutti i genotipi analizzati. La mutagenesi diretta della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha determinato una riduzione di 2−18 volte della sensibilità a sofosbuvir e una riduzione della capacità di replicazione virale tra l'89% e il 99% rispetto al tipo selvaggio corrispondente. Negli assay biochimici, la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a, esprimente la sostituzione S282T, ha mostrato una sensibilità ridotta a GS-461203 rispetto ai corrispondenti tipi selvaggi.

Studi clinici. Adulti. In un'analisi combinata di 991 pazienti che assumevano sofosbuvir negli studi di fase 3, 226 pazienti sono stati selezionati per l'analisi della resistenza a causa di inefficacia virologica o interruzione precoce del trattamento, con RNA HCV > 1000 UI/mL. Dopo la sequenza iniziale, i dati di sequenziamento profondo (soglia di analisi 1%) erano disponibili per 225 dei 226 pazienti da 221 di questi pazienti. La sostituzione S282T, associata alla resistenza a sofosbuvir, non è stata rilevata in nessun paziente mediante sequenziamento profondo o sequenziamento di popolazione. La sostituzione S282T nella NS5B è stata rilevata in un paziente che riceveva monoterapia con sofosbuvir in uno studio di fase 2. Questo paziente aveva < 1% di HCV S282T al basale e S282T (> 99%) alla quarta settimana di trattamento, con un aumento di 13,5 volte dell'EC50 di sofosbuvir e una riduzione della capacità di replicazione virale. La sostituzione S282T è tornata al tipo selvaggio entro le successive 8 settimane e non è stata più rilevata mediante sequenziamento profondo alla settimana 12 post-trattamento.

Due sostituzioni NS5B – L159F e V321A – sono state rilevate in campioni ripetuti dopo il trattamento, provenienti da diversi genotipi, in 3 pazienti infettati da HCV negli studi clinici di fase 3. Nessuna variazione fenotipica di sensibilità a sofosbuvir o ribavirina è stata osservata negli isolati di questi pazienti con tali sostituzioni. Inoltre, le sostituzioni S282R e L320 sono state rilevate durante il trattamento mediante sequenziamento profondo in un paziente in attesa di trapianto con risposta parziale al trattamento. L'importanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Impatto dei polimorfismi basali di HCV sull'esito del trattamento

Adulti

Le sequenze basali di NS5B sono state ottenute per 1292 pazienti negli studi di fase 3 mediante sequenziamento di popolazione, e la sostituzione S282T non è stata rilevata in nessun paziente con sequenza basale disponibile. Nell'analisi dell'impatto dei polimorfismi basali sull'esito del trattamento, non è stato osservato alcun legame statisticamente significativo tra la presenza di qualsiasi variante NS5B di HCV all'inizio e i risultati del trattamento.

Resistenza incrociata

I repliconi HCV che esprimono la sostituzione S282T, associata alla resistenza a sofosbuvir, sono risultati completamente sensibili ad altre classi di agenti antivirali HCV. Sofosbuvir ha mantenuto attività contro le sostituzioni NS5B (L159F e L320F) associate alla resistenza ad altri inibitori nucleosidici. Sofosbuvir è risultato completamente attivo contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altri agenti antivirali a diretta azione con meccanismi diversi: inibitori non nucleosidici di NS5B, inibitori della proteasi NS3 e inibitori di NS5A.

Studi clinici in pazienti con compromissione renale

Lo studio 0154 è stato uno studio clinico aperto che ha valutato un trattamento di 24 settimane con sofosbuvir in combinazione con ribavirina in 20 pazienti infettati da HCV genotipo 1 o 3 con insufficienza renale allo stadio terminale (IRST), non sottoposti a dialisi. Dopo il trattamento con sofosbuvir alla dose di 200 mg o 400 mg in combinazione con ribavirina, il tasso di RRV 12 nei pazienti con IRST è stato rispettivamente del 40% e del 60%. La sicurezza e l'efficacia del trattamento con ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane in 18 pazienti infettati da HCV genotipo 1 con IRST, non sottoposti a dialisi, sono state anch'esse valutate nello studio 0154. All'inizio dello studio, due pazienti avevano cirrosi e la velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era di 24,9 ml/min (intervallo 9,0–39,6). Il RRV 12 è stato raggiunto nel 100% (18 su 18) dei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir.

Lo studio 4063 è stato uno studio clinico aperto che ha valutato il trattamento con la combinazione a dose fissa di ledipasvir e sofosbuvir in 95 pazienti infettati da HCV con IRST sottoposti a dialisi. I tassi di RRV per i gruppi di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir di 8, 12 e 24 settimane sono stati rispettivamente del 93% (42/45), 100% (31/31) e 79% (15/19). Dei 7 pazienti che non hanno raggiunto il RRV 12, nessuno ha presentato fallimento virologico o recidiva.

Lo studio 4062 è stato uno studio clinico aperto che ha valutato un trattamento di 12 settimane con la combinazione di sofosbuvir e velpatasvir in 59 pazienti infettati da HCV con IRST sottoposti a dialisi. Il tasso di RRV complessivo è stato del 95% (56/59): 3 pazienti non hanno raggiunto il RRV 12, con una recidiva in un paziente dopo la fine del trattamento con sofosbuvir e velpatasvir.

Farmacocinetica

Sofosbuvir è una forma depot nucleotidica che subisce un intenso metabolismo. Il metabolita attivo si forma negli epatociti e non è rilevabile nel plasma. Il principale metabolita (> 90%) GS-331007 è inattivo. Si forma attraverso vie sequenziali e parallele che portano alla formazione del metabolita attivo.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir e del principale metabolita circolante GS-331007 sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con epatite C cronica. Dopo somministrazione orale, sofosbuvir viene rapidamente assorbito, con la massima concentrazione nel plasma rilevata circa 0,5−2 ore dopo il dosaggio, indipendentemente dal livello di dose. La massima concentrazione di GS-331007 nel plasma è stata rilevata 2−4 ore dopo il dosaggio. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione HCV genotipi 1−6 (n = 986), l'AUC0-24 a regime stazionario di sofosbuvir e GS-331007 è stata rispettivamente di 1010 ng•h/mL e 7200 ng•h/mL. In volontari sani (n = 284), l'AUC0-24 di sofosbuvir era del 57% più alta e quella di GS-331007 del 39% più bassa rispetto ai pazienti infettati da HCV.

Effetto del cibo. In base alle condizioni dietetiche, l'assunzione di una dose di sofosbuvir con un pasto normale o ricco di grassi rallenta la velocità di assorbimento di sofosbuvir. Il volume di assorbimento di sofosbuvir aumenta di circa 1,8 volte, con un effetto trascurabile sulla concentrazione massima. L'azione di GS-331007 non è modificata dall'assunzione di cibo ricco di grassi.

Distribuzione

Sofosbuvir non è un substrato dei trasportatori epatici di farmaci, peptidi che trasportano anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3, né dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1. Per quanto riguarda la secrezione tubulare attiva, GS-331007 non è un substrato dei trasportatori renali, inclusi i trasportatori di anioni organici (OAT) 1 o 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir si lega per circa l'85% alle proteine del plasma umano (dati ex vivo), e questo legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo 1−20 µg/mL. Il legame di GS-331007 con le proteine del plasma umano è minimo. Dopo una dose singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir in volontari sani, il rapporto tra radioattività nel sangue e nel plasma è stato di circa 0,7.

Biometabolismo

Sofosbuvir viene attivamente metabolizzato nel fegato formando l'analogo nucleosidico farmacologicamente attivo, trifosfato GS-461203. Il percorso di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale del gruppo estere acido carbossilico catalizzata dalla cathepsina A umana (CatA) o dalla carbossilesterasi 1 (CES1), e il distacco del gruppo fosforamidato da parte di una proteina legante l'istidina nucleotide 1 (HINT1), seguito da fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. La defosforilazione porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere efficacemente re-fosforilato e che è privo di attività anti-HCV in vitro. Sofosbuvir e GS-331007 non sono substrati né inibitori degli enzimi UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Dopo una dose orale singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir e GS-331007 contribuiscono rispettivamente a circa il 4% e > 90% dell'esposizione sistemica totale ai materiali legati al farmaco (somma delle AUC di sofosbuvir e suoi metaboliti, corretta per massa molecolare).

Eliminazione

Dopo una dose orale singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, l'eliminazione media totale della dose è stata superiore al 92%, composta approssimativamente da 80%, 14% e 2,5% eliminati nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata, rispettivamente. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata nelle urine è rappresentata da GS-331007 (78%), mentre sofosbuvir rappresenta il 3,5%. Queste informazioni indicano che la clearance renale è la via principale di eliminazione di GS-331007, e la maggior parte di esso viene attivamente escreta. Il tempo medio di emivita terminale di sofosbuvir e GS-331007 è stato rispettivamente di 0,4 e 27 ore.

Linearità / non linearità

La linearità della dose di sofosbuvir e del suo principale metabolita GS-331007 è stata valutata in volontari sani a digiuno. I valori di AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono risultati quasi proporzionali alle dosi somministrate tra 200 e 400 mg.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Sesso e razza

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti in base al sesso o alla razza per sofosbuvir e GS-331007.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati da HCV ha mostrato che, nell'intervallo di età analizzato (19−75 anni), l'età non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Negli studi clinici sono stati inclusi 65 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Il tasso di risposta osservato nei gruppi di trattamento nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è stato simile a quello dei pazienti più giovani.

Compromissione della funzione renale

Una breve descrizione dell'effetto di diversi gradi di insufficienza renale (IR) sull'azione dei componenti del farmaco Mayhep, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, è riportata nella Tabella 1.

Tabella 1

Effetto di diversi gradi di insufficienza renale sull'indice AUC di sofosbuvir e GS-331007 rispetto ai pazienti con funzione renale normale

La farmacocinetica del sofosbuvir è stata studiata in adulti HCV-negativi con insufficienza renale lieve (FGR ≥50 e < 80 ml/min/1,73 m²), moderata (FGR ≥30 e <50 ml/min/1,73 m²), grave (FGR <30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) sottoposti a emodialisi, dopo somministrazione singola di sofosbuvir alla dose di 400 mg, rispetto ad adulti con funzionalità renale normale (FGR > 80 ml/min/1,73 m²). Il composto GS-331007 è stato efficacemente eliminato durante emodialisi, con un coefficiente di eliminazione pari a circa il 53%. Dopo somministrazione singola di sofosbuvir 400 mg, durante un'emodialisi di 4 ore è stata eliminata l'18% della dose somministrata.

In pazienti adulti infetti da HCV con grave insufficienza renale che assumevano sofosbuvir 200 mg con ribavirina (n=10) o sofosbuvir 400 mg con ribavirina (n=10) per 2 settimane, oppure ledipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg per 12 settimane (n=18), la farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 non differiva da quella osservata in adulti con grave insufficienza renale senza epatite C.

La farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 è stata studiata in pazienti adulti con HCV e IRT in trattamento dialitico che assumevano ledipasvir/sofosbuvir (n=94) per 8, 12 e 24 settimane oppure sofosbuvir/velpatasvir (n=59) per 12 settimane, e confrontata con quella di pazienti senza insufficienza renale, negli studi di fase 2/3 con combinazione ledipasvir/sofosbuvir (vedere sezione «Particolari di impiego»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica del sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di trattamento con dose di 400 mg in pazienti adulti infetti da HCV con insufficienza epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l’AUC_0-24 di sofosbuvir era rispettivamente maggiore del 126% e del 143% nei casi di insufficienza epatica moderata e grave, mentre l’AUC_0-24 di GS-331007 era maggiore rispettivamente dell’18% e del 9%. Un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti infetti da HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto effetti clinici sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Non è raccomandata alcuna modifica della dose per pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria

La farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 nei bambini non è stata studiata.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L’efficacia in termini di risposta virologica rapida si è dimostrata correlata all’esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Tuttavia, nessuno di questi parametri è stato identificato come marcatore surrogato generale di efficacia (SVR12) alla dose terapeutica di 400 mg.

Dati preclinici di sicurezza

Nei test di tossicità da dose ripetuta su ratti e cani, alte dosi della miscela diastereoisomera (1:1) hanno causato effetti negativi sul fegato (cani) e sul cuore (ratti), nonché reazioni gastrointestinali negative (cani). L’effetto del sofosbuvir non è stato osservato negli studi sugli animali da laboratorio, probabilmente a causa dell’elevata attività delle esterasi, anche se l’esposizione al metabolita principale GS-331007, responsabile degli effetti negativi, è stata 29 volte (ratti) e 123 volte (cani) superiore all’esposizione clinica alla dose di 400 mg di sofosbuvir. Nessun danno epatico o cardiaco è stato osservato nello studio di tossicità cronica con esposizione 9 volte (ratti) e 27 volte (cani) superiore a quella clinica.

Il sofosbuvir non si è dimostrato genotossico nei test in vitro o in vivo, inclusi test di mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti periferici del sangue umano e analisi del micronucleo nei topi in vivo.

Gli studi di cancerogenicità su topi e ratti non hanno evidenziato potenziale cancerogeno del sofosbuvir con dosi fino a 600 mg/kg/giorno nei topi e 750 mg/kg/giorno nei ratti. L’esposizione a GS-331007 in questi studi è stata fino a 30 volte (topi) e 15 volte (ratti) superiore all’esposizione clinica con 400 mg di sofosbuvir.

Il sofosbuvir non ha influenzato la vitalità dell’embrione-feto né la fertilità nei ratti e non si è dimostrato teratogeno nei ratti e nei conigli negli studi di sviluppo. Nessun effetto negativo sul comportamento, la riproduzione o lo sviluppo della prole è stato osservato nei ratti. Nello studio sui conigli, l’esposizione a sofosbuvir è stata 9 volte superiore all’esposizione clinica prevista. Nello studio sui ratti non è stato possibile determinare l’esposizione a sofosbuvir, ma i limiti di esposizione del principale metabolita umano variavano da 8 a 28 volte superiori all’esposizione clinica con 400 mg di sofosbuvir.

Sostanze derivate dal sofosbuvir attraversano la placenta nelle ratti gravidi ed escono nel latte durante l’allattamento.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Mayhep deve essere utilizzato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (CHC) negli adulti (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Posologia e modo di somministrazione», «Farmacodinamica»).

Per informazioni specifiche riguardo all'efficacia nei confronti dei genotipi del virus dell'epatite C (HCV), vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Farmacodinamica».

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Uso con potenti induttori della glicoproteina P (P-gp)

Medicinali che sono potenti induttori intestinali della P-gp (rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoina). L'uso concomitante determina una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di sofosbuvir e può portare a una diminuzione dell'efficacia di Mayhep (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sofosbuvir è una forma depot di un nucleotide. Dopo somministrazione orale di Mayhep, sofosbuvir viene rapidamente assorbito ed è soggetto a un intenso metabolismo di primo passaggio nel fegato e nell'intestino. La scissione idrolitica intracellulare della forma depot, catalizzata da enzimi, tra cui la carbossilesterasi 1, e la successiva fosforilazione, catalizzata da chinasi nucleotidiche, portano alla formazione del metabolita attivo tri-fosfato, analogo dell'uridina nucleoside. Il principale metabolita circolante inattivo, GS-331007, responsabile di oltre il 90% dell'esposizione sistemica ai materiali derivati dal farmaco, si forma attraverso percorsi sequenziali e paralleli rispetto alla formazione del metabolita attivo. Il sofosbuvir originario contribuisce all'esposizione sistemica per circa il 4% dei materiali derivati dal farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Negli studi clinici farmacologici, il sofosbuvir e il GS-331007 sono stati monitorati per l'analisi farmacocinetica.

Sofosbuvir è un substrato del trasportatore della glicoproteina P e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), mentre GS-331007 non lo è.

I medicinali che sono potenti induttori intestinali della P-gp (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, causando una diminuzione dell'effetto terapeutico di Mayhep; pertanto, il loro uso concomitante con Mayhep è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp intestinale (ad esempio, osscarbazepina, rifapentina e modafinil) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico di Mayhep. L'uso concomitante di tali medicinali con Mayhep non è raccomandato (vedere la sezione «Particolari di impiego»). L'uso concomitante di Mayhep con medicinali che sono inibitori della P-gp e/o della BCRP può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di sofosbuvir senza aumento della concentrazione di GS-331007; pertanto, Mayhep può essere utilizzato con inibitori della P-gp e/o della BCRP. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori della glicoproteina P né della BCRP; pertanto, non è previsto un potenziamento dell'effetto di medicinali che sono substrati di questi trasportatori.

Il percorso di attivazione metabolica intracellulare di sofosbuvir è mediato da idrolisi a bassa affinità e alta efficienza, nonché da percorsi di fosforilazione nucleotidica che difficilmente sono influenzati da medicinali concomitanti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può variare durante il trattamento con Mayhep, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei valori del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) per questi pazienti.

Effetto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAAs) sui medicinali metabolizzati nel fegato

La farmacocinetica di medicinali metabolizzati nel fegato (ad esempio, immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina) può essere alterata da cambiamenti della funzionalità epatica durante la terapia con DAAs, correlati all'eliminazione dell'HCV.

Altre forme di interazione

Informazioni relative alle interazioni tra Mayhep e possibili medicinali concomitanti sono riassunte brevemente nella Tabella 2 di seguito (dove l'intervallo di confidenza al 90% [IC] del rapporto medio geometrico [MGR] dei minimi quadrati è stato compreso entro «↔», aumentato «↑» o ridotto «↓» rispetto ai limiti predefiniti di equivalenza). Tale tabella non è esaustiva.

Tabella 2

Interazioni tra Mayhep e altri medicinali

NA – non disponibile / non applicabile

a Rapporto medio (intervallo di confidenza del 90 %) della farmacocinetica del farmaco somministrato in associazione, con/ senza sofosbuvir e rapporto medio di sofosbuvir e GS-331007 con/ senza il farmaco somministrato in associazione. Nessun effetto = 1,00.

b Tutti gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani.

c Il confronto si basa su un controllo storico.

d Utilizzato come combinazione fissa di efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato).

e Limite di bioequivalenza 80-125 %.

f Limite di equivalenza 70-143 %.

Caratteristiche particolari di impiego

Generalità

Mayhep non deve essere utilizzato come monoterapia e deve essere somministrato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C. Se viene interrotta completamente la terapia con altri farmaci somministrati in combinazione con Mayhep, anche l'assunzione di Mayhep deve essere interrotta (vedere sezione «Modalità e posologia»). Prima di iniziare il trattamento con Mayhep, è necessario consultare il foglio illustrativo dei medicinali che possono essere somministrati contemporaneamente a questo prodotto.

Bradicardia grave e blocco di conduzione cardiaca

Sono stati riportati casi di bradicardia grave potenzialmente letale e blocco cardiaco in pazienti trattati con regimi contenenti sofosbuvir in associazione con amiodarone. La bradicardia si manifesta generalmente entro poche ore o giorni, ma sono stati osservati casi con un tempo di insorgenza più lungo, soprattutto entro le prime 2 settimane dall'inizio del trattamento dell'HCV.

L'amiodarone deve essere somministrato ai pazienti in trattamento con Mayhep solo se altri farmaci antiaritmici alternativi sono mal tollerati o controindicati.

Se l'associazione con amiodarone viene ritenuta necessaria, si raccomanda un monitoraggio cardiaco continuo per le prime 48 ore in un ambiente ospedaliero adeguato dopo l'inizio di Mayhep. Successivamente, deve essere effettuato un monitoraggio ambulatoriale o un'autosorveglianza del ritmo cardiaco giornaliero per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa del lungo emivita dell'amiodarone, è necessario garantire un adeguato monitoraggio anche nei pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti e che iniziano il trattamento con Mayhep.

Tutti i pazienti che hanno recentemente assunto amiodarone o che lo assumono in combinazione con Mayhep devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco di conduzione cardiaca e devono cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Pazienti con genotipi 1, 4, 5 e 6 dell'HCV già trattati

L'efficacia di Mayhep nei pazienti con genotipi 1, 4, 5 e 6 dell'HCV precedentemente trattati non è stata studiata negli studi clinici di fase 3. Pertanto, la durata ottimale del trattamento per questa popolazione non è stata stabilita (vedere anche le sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità e posologia»).

Il trattamento di questi pazienti deve essere affrontato con cautela e, se possibile, la durata del trattamento con sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina deve essere prolungata oltre le 12 settimane fino a 24 settimane. Ciò vale in particolare per i sottogruppi di pazienti con uno o più fattori storicamente associati a una minore risposta al trattamento a base di interferone (fibrosi marcata/cirrosi, alte concentrazioni virali iniziali, razza non caucasica, genotipo IL28B diverso dal CC).

Trattamento di pazienti con genotipi 5 o 6 dell'HCV

I dati sull'uso di Mayhep nei pazienti con genotipi 5 e 6 dell'HCV sono molto limitati (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con genotipi 1, 4, 5 e 6 dell'HCV trattati con terapie senza interferone

Regimi terapeutici senza interferone nei pazienti con genotipi 1, 4, 5 e 6 dell'HCV con l'uso di Mayhep non sono stati studiati negli studi di fase 3 (vedere sezione «Farmacodinamica»). Il regime e la durata ottimali del trattamento non sono stati stabiliti. Tali regimi devono essere utilizzati solo in pazienti con intolleranza o controindicazione alla terapia con interferone, in caso di necessità immediata di trattamento.

Somministrazione concomitante con altri antivirali diretti contro l'HCV

Mayhep può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci antivirali diretti solo se, sulla base dei dati disponibili, i benefici superano i rischi. Non esistono dati a sostegno della somministrazione concomitante di Mayhep con telaprevir o boceprevir. L'associazione non è raccomandata (vedere anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza e somministrazione concomitante con ribavirina

Quando Mayhep viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, le donne in età fertile e i loro partner maschi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per il periodo successivo al trattamento, come raccomandato nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo della ribavirina.

Uso con induttori moderati di P-gp

I medicinali che sono induttori moderati di P-gp nell'intestino (come osscarbazepina, rifapentina e modafinil) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Mayhep. Tali medicinali non devono essere utilizzati in associazione con Mayhep (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso nei pazienti con diabete mellito

Dopo l'inizio del trattamento dell'HCV con un antivirale diretto, nei pazienti con diabete mellito può verificarsi un miglioramento del controllo glicemico, con potenziale rischio di ipoglicemia sintomatica. Nei pazienti con diabete mellito che iniziano un trattamento con un antivirale diretto, i livelli di glucosio devono essere attentamente monitorati, specialmente nei primi 3 mesi, e i farmaci antidiabetici devono essere aggiustati se necessario. Il medico responsabile della gestione del diabete del paziente deve essere informato dell'inizio del trattamento con un antivirale diretto.

Funzionalità renale

I dati sulla sicurezza di Mayhep nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (FGR < 30 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento con emodialisi sono limitati. Questo medicinale può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose in assenza di altre opzioni terapeutiche adeguate (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).

Se Mayhep viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min (vedere anche sezione «Farmacocinetia»).

Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, durante o dopo il trattamento con antivirali diretti. È necessario effettuare uno screening per HBV in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. Nei pazienti con infezione concomitante HCV/HBV esiste un rischio di riattivazione di HBV; pertanto, devono essere sottoposti a monitoraggio e trattamento in conformità con le raccomandazioni cliniche correnti.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Popolazione pediatrica

L'uso di Mayhep non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 18 anni poiché la sicurezza e l'efficacia in questa popolazione non sono state stabilite.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Quando Mayhep viene utilizzato con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, è necessario fare ogni sforzo per prevenire la gravidanza nelle pazienti e nelle partner dei pazienti maschi. Nei vari animali cui è stata somministrata ribavirina sono stati osservati effetti teratogeni ed embriocidi significativi (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Le donne in età fertile e i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per il periodo successivo al trattamento, come raccomandato nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo della ribavirina.

Gravidanza

I dati sull'uso di sofosbuvir in donne in gravidanza sono assenti o molto limitati (meno di 300 casi di gravidanza).

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto tossico diretto o indiretto sulla tossicità riproduttiva. Negli studi condotti con le dosi più elevate in ratti e conigli non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo embrionale. Tuttavia, non è possibile valutare completamente il livello di esposizione ai ratti rispetto all'uomo alla dose clinica raccomandata (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di Mayhep durante la gravidanza.

Tuttavia, se sofosbuvir viene utilizzato in combinazione con ribavirina, devono essere seguite le controindicazioni relative all'uso di ribavirina in gravidanza (vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina).

Allattamento

Non è noto se sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali indicano l'escrezione dei metaboliti nel latte (per informazioni dettagliate, vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Pertanto, Mayhep non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Funzione riproduttiva

Non esistono dati sull'effetto di Mayhep sulla funzione riproduttiva umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Mayhep ha un'influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sofosbuvir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina sono stati riportati casi di affaticamento, alterazioni dell'attenzione, capogiri e visione offuscata (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento con Mayhep deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti con epatite cronica C (CHC).

Adulti

Dose raccomandata: 400 mg sotto forma di compressa, da assumere per via orale una volta al giorno durante i pasti.

Mayhep deve essere utilizzato in combinazione con altri medicinali. Non è raccomandata la monoterapia con Mayhep. Si raccomanda inoltre di consultare il foglio illustrativo dei medicinali utilizzati in associazione con Mayhep. I medicinali raccomandati per l'uso concomitante e la durata della terapia combinata con Mayhep sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Medicinali raccomandati per l'uso concomitante e durata della terapia combinata con Mayhep

* Compresi i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

a Per i pazienti con infezione HCV genotipo 1 precedentemente trattati, non sono disponibili dati riguardo alla combinazione di Mayhep, ribavirina e peginterferone alfa (vedere paragrafo «Caratteristiche di impiego»).

b Va presa in considerazione l'opportunità di aumentare la durata del trattamento da 12 a 24 settimane. Ciò è particolarmente indicato nei sottogruppi di pazienti con uno o più fattori storicamente associati a una minore risposta al trattamento basato sull'interferone (ad esempio fibrosi avanzata/cirrosi epatica, alte concentrazioni virali basali, razza non caucasica, polimorfismo IL28B diverso dal genotipo CC, mancata risposta precedente alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina).

c Vedere il paragrafo «Pazienti in attesa di trapianto epatico» di seguito.

La dose di ribavirina in combinazione con Mayhep deve essere determinata in base al peso corporeo del paziente adulto (< 75 kg = 1000 mg e ≥ 75 kg = 1200 mg) ed assunta per via orale in due somministrazioni separate durante i pasti.

Per informazioni sull'uso concomitante con altri antivirali ad azione diretta contro l'HCV, vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego».

Adeguamento della dose negli adulti

Non è raccomandata la riduzione della dose di Mayhep.

Se sofosbuvir viene somministrato in combinazione con peginterferone alfa e il paziente manifesta gravi reazioni avverse legate all'uso di questo farmaco, la dose di peginterferone alfa deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto. Per ulteriori informazioni su come ridurre la dose e/o interrompere il peginterferone alfa, consultare il foglio illustrativo del peginterferone alfa.

Se il paziente manifesta gravi reazioni avverse potenzialmente correlate alla ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto (se necessario), fino alla risoluzione della reazione avversa o alla riduzione della sua gravità. Nella Tabella 4 sono riportate le raccomandazioni per l'adeguamento della dose e l'interruzione del trattamento in base alla concentrazione di emoglobina e allo stato cardiovascolare del paziente.

Tabella 4

Raccomandazioni per l'adeguamento della dose di ribavirina in caso di somministrazione concomitante con Mayhep

Dopo l’interruzione del trattamento con ribavirina a causa di alterazioni degli esami di laboratorio o manifestazioni cliniche della malattia, è possibile riprendere il trattamento con ribavirina alla dose di 600 mg al giorno e successivamente aumentarla fino a 800 mg al giorno. Tuttavia, non è raccomandato aumentare la dose di ribavirina precedentemente prescritta (da 1000 a 1200 mg al giorno).

Interruzione della dose negli adulti e negli adolescenti

In caso di interruzione completa del trattamento con altri medicinali in associazione con il medicinale Mayhep, anche l’assunzione di Mayhep deve essere interrotta (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale Mayhep. La sicurezza e la posologia appropriata del medicinale Mayhep non sono state stabilite nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) o con malattia renale allo stadio terminale che richiede emodialisi. Il medicinale può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose in assenza di altre opzioni terapeutiche adeguate (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale Mayhep nei pazienti con compromissione epatica da lieve a grave (classe A, B o C secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia del medicinale Mayhep nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite.

Pazienti in attesa di trapianto epatico

La durata del trattamento con il medicinale Mayhep nei pazienti in attesa di trapianto epatico deve essere determinata sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio per ciascun singolo paziente (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Pazienti dopo trapianto epatico

Il medicinale Mayhep in associazione con ribavirina è raccomandato per 24 settimane nei pazienti dopo trapianto epatico. La dose iniziale raccomandata di ribavirina è di 400 mg, somministrata per via orale in due somministrazioni durante i pasti. Se la dose iniziale di ribavirina è ben tollerata, può essere aumentata gradualmente fino alla dose massima di 1000/1200 mg al giorno (1000 mg nei pazienti con peso corporeo < 75 kg e 1200 mg nei pazienti con peso corporeo ≥ 75 kg). In caso di insufficiente tollerabilità della dose iniziale, la dose deve essere ridotta in base alle indicazioni cliniche, in funzione dei livelli di emoglobina (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Modalità di somministrazione

La compressa rivestita con film è destinata alla somministrazione orale. I pazienti devono essere informati che devono ingoiare l’intera compressa. La compressa rivestita con film non deve essere masticata né frantumata a causa del sapore amaro della sostanza attiva. La compressa deve essere assunta durante i pasti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

I pazienti devono essere informati che, se vomitano entro 2 ore dal momento dell’assunzione della dose, devono assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 2 ore dopo l’assunzione della compressa, non è necessario assumere una dose aggiuntiva. Queste raccomandazioni si basano sulla cinetica di assorbimento di sofosbuvir e di GS-331007, che indicano che la maggior parte della dose viene assorbita entro 2 ore dall’assunzione.

I pazienti devono essere informati che, se dimenticano una dose e sono trascorse meno di 18 ore, devono assumere immediatamente la compressa dimenticata e poi assumere la dose successiva all’orario abituale. Se sono trascorse più di 18 ore, devono assumere la dose successiva all’orario abituale senza raddoppiare la dose.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia del medicinale Mayhep nei bambini (età < 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

La dose massima registrata di sofosbuvir corrisponde a una singola dose sopra-terapeutica di 1200 mg somministrata a 59 volontari sani. In questo studio, a questo livello di dosaggio non è stato osservato alcun effetto tossico e le reazioni avverse erano simili per frequenza e gravità a quelle riportate nei gruppi terapeutici che assumevano placebo o 400 mg di sofosbuvir. Le conseguenze di un’assunzione di dosi superiori non sono note.

In caso di sovradosaggio, non esiste un antidoto specifico per il medicinale Mayhep. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la comparsa di manifestazioni tossiche. Il trattamento del sovradosaggio con il medicinale Mayhep consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e dello stato clinico del paziente. L’emodialisi può rimuovere in modo efficace (53 % di coefficiente di depurazione) il principale metabolita circolante GS-331007. Una procedura di emodialisi di 4 ore rimuove il 18 % della dose assunta.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza negli adulti

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati cumulativi di cinque studi clinici di Fase 3 (controllati e non controllati).

Sofosbuvir 400 mg compresse rivestite con film è stato principalmente studiato in combinazione con ribavirina con o senza interferone alfa pegegolato. Di conseguenza, non sono stati identificati effetti indesiderati specifici per sofosbuvir. Gli effetti indesiderati più comunemente osservati nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina o con sofosbuvir, ribavirina e interferone alfa pegegolato sono stati affaticamento, cefalea, nausea e insonnia.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con l'uso della combinazione di sofosbuvir e ribavirina o della combinazione di sofosbuvir, interferone alfa pegegolato e ribavirina (Tabella 5). Gli effetti indesiderati sono elencati nella Tabella 5 per classi di sistemi e organi e frequenza. La classificazione della frequenza è: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) o molto raro (< 1/10000).

Tabella 5

Effetti indesiderati associati all'assunzione di sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con interferone alfa pegegolato e ribavirina

a SOF – sofosbuvir; b RBV – ribavirina; c PEG – peginterferone alfa;

Altri gruppi di pazienti speciali

Co-infezione HIV/HCV

I risultati dello studio sulla sicurezza dei medicinali sofosbuvir e ribavirina nei pazienti adulti con co-infezione HCV/HIV sono simili a quelli ottenuti durante gli studi clinici di fase 3 nei pazienti con monoinfezione da HCV trattati con sofosbuvir e ribavirina (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti in attesa di trapianto epatico

I risultati dello studio sulla sicurezza dei medicinali sofosbuvir e ribavirina nei pazienti adulti con infezione da HCV in attesa di trapianto epatico sono simili a quelli ottenuti durante gli studi clinici di fase 3 nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con insufficienza renale

I dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale si basano sui risultati di uno studio clinico aperto (studio 0154) che ha coinvolto 18 pazienti con infezione da CHC genotipo 1, trattati con la combinazione di sofosbuvir e ledipasvir per 12 settimane. La sicurezza del sofosbuvir in combinazione a dose fissa con ledipasvir o velpatasvir è stata studiata in 154 pazienti con malattia renale allo stadio terminale che richiedevano dialisi (studio 4062 e studio 4063). In questo studio, l'esposizione al metabolita del sofosbuvir GS-331007 era aumentata di 20 volte, superando i livelli a cui negli studi preclinici sono state osservate reazioni avverse. In questo limitato campione di dati clinici sulla sicurezza, la frequenza di reazioni avverse e di esiti letali non è risultata chiaramente superiore a quella osservata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Pazienti dopo trapianto epatico

Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina nei pazienti adulti con epatite cronica C sottoposti a trapianto epatico era simile a quello osservato nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina negli studi clinici di fase 3 (vedere sezione «Farmacodinamica»). Durante il trattamento nello studio, si è verificata molto frequentemente una riduzione dei livelli di emoglobina: nel 32,5% (13/40) dei pazienti si è osservata una riduzione dell'emoglobina a < 10 g/dl, in uno di essi la riduzione è scesa a < 8,5 g/dl. Otto pazienti (20%) hanno ricevuto eritropoietina e/o trasfusioni ematiche. In 5 pazienti (12,5%) il trattamento è stato interrotto, sospeso o modificato a causa di effetti indesiderati.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Aritmia cardiaca

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocchi di conduzione cardiaca con l'uso di sofosbuvir in combinazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi cutanei

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità

36 mesi.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

28 compresse in un flacone, 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Mylan Laboratories Limited, India.

Prodotto in licenza da Gilead Sciences Ireland US.

Indirizzo del produttore e sede operativa

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.