Mayhep

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Mayhep (MyHep)

Sk³ad:

substancja czynna: sofosbuvir;

1 tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuviru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryszta³owa, sodowa sol kroskarboksymetlocelulozy, dwutlenek krzemu, bezwodny, stearynian magnezu;

pow³oka filmowa: Opadry® II Orange 85F530025: talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek ¼elaza czerwony (E 172), alkohol poliwinylowy, czêciowo zhydrolizowany, tlenek ¼elaza ¼ó³ty (E 172), tlenek ¼elaza czarny (E 172), makrogol.

Postaæ leku. Tabletka powlekana.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: dwuwypuk³e tabletki w kszta³cie kapsu³y, powlekane, persykowego koloru, z zaokr¹glonymi brzegami, z odciskiem „SF400” z jednej strony i „M” z drugiej.

Grupa farmakoterapeuty czna

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe dzia³aj¹ce bezpoœrednio. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zaka¿enia wirusem zapalenia w¹troby typu C (HCV). Sofosbuvir.

Kod ATC J05A P08.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Sofosbuvir to pangenotypowy inhibitor RNA-zależnej RNA-polimerazy NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), która odgrywa kluczową rolę w replikacji wirusa. Sofosbuvir jest formą depot nukleotydową, która po włączeniu się do metabolizmu wewnątrzkomórkowego tworzy farmakologicznie aktywny analog tyrozynowy trifosforanu (GS-461203), który może być włączony do RNA wirusa zapalenia wątroby typu C przez polimerazę NS5B i działa jako czynnik przerywający łańcuch. W analizie biochemicznej GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B w genotypach wirusa zapalenia wątroby typu C 1b, 2a, 3a oraz 4a z wartościami 50% stężenia hamującego (IC50) w zakresie 0,7–2,6 µM. GS-461203 (aktywny metabolit sofosbuviru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA oraz nie hamuje mitochondrialnej polimerazy RNA.

Działanie przeciwwirusowe

W analizach replikacji HCV wartości stężenia skutecznego (EC50) sofosbuviru wobec pełnej długości replikonów genotypów 1a, 1b, 2a, 3a oraz 4a wynosiły odpowiednio 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 oraz 0,04 µM, natomiast wartości EC50 sofosbuviru wobec hybrydowych replikonów 1b kodujących NS5B z genotypów 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 µM. Średnia ± SD EC50 sofosbuviru wobec hybrydowych replikonów kodujących sekwencje NS5B z klinicznych szczepów wynosiła 0,068 ± 0,024 µM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM dla genotypu 2 (n = 15) oraz 0,085 ± 0,034 µM dla genotypu 3a (n = 106). W tych analizach działanie przeciwwirusowe sofosbuviru in vitro wobec rzadszych genotypów 4, 5 i 6 było podobne do działania obserwowanego wobec genotypów 1, 2, 3.

Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na działanie przeciwwirusowe sofosbuviru wobec HCV.

Odporność

Kultura komórkowa. Replikony HCV o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir zostały wyselekcjonowane w kulturze komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a oraz 6a. Obniżona wrażliwość na sofosbuvir była związana z pierwotną substytucją S282T w NS5B we wszystkich analizowanych genotypach replikonów. Celowe wprowadzenie mutacji S282T w replikonach 8 genotypów spowodowało 2–18-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuvir oraz obniżenie zdolności wirusa do replikacji o 89–99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W analizach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a oraz 4a, wyrażająca substytucję S282T, wykazała obniżoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu z odpowiednimi typami dzikimi.

Kliniczne badania. Dorośli. W połączonym analizie 991 pacjentów przyjmujących sofosbuvir w badaniach fazy 3, 226 pacjentów zostało wybranych do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wcześniejszego przerwania leczenia, mieli oni RNA HCV > 1000 IU/ml. Po wstępnej sekwencji dostępne były dane dla 225 z 226 pacjentów, a głębokie sekwencjonowanie (prog analizy 1%) przeprowadzono u 221 z tych pacjentów. Substytucji S282T związanej z opornością na sofosbuvir nie wykryto u żadnego z tych pacjentów w analizie głębokiego sekwencjonowania ani sekwencjonowania populacji. Substytucję S282T w NS5B wykryto u jednego pacjenta leczonego monoterapią sofosbuvirem w badaniu fazy 2. Pacjent ten miał < 1% HCV S282T na wstępie oraz S282T (> 99%) w 4. tygodniu leczenia, co odpowiadało 13,5-krotnej zmianie EC50 sofosbuviru oraz obniżeniu zdolności wirusa do replikacji. Substytucja S282T powróciła do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie została ponownie wykryta w analizie głębokiego sekwencjonowania w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia.

Dwie substytucje NS5B – L159F i V321A – wykryto w ponownie pobranych próbkach po leczeniu z wielu genotypów u 3 pacjentów zakażonych HCV w badaniach klinicznych fazy 3. Nie stwierdzono zmiany fenotypowej wrażliwości na sofosbuvir ani rybawirynę w izolatach pacjentów z tymi substytucjami. Ponadto substytucje S282R oraz L320 wykryto w trakcie leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u pacjenta przed przeszczepieniem z częściową odpowiedzią na leczenie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest nieznane.

Wpływ wyjściowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia

Dorośli

Wyjściowe sekwencje NS5B uzyskano dla 1292 pacjentów w badaniach fazy 3 metodą sekwencjonowania populacji, a substytucji S282T nie wykryto u żadnego pacjenta z dostępną wyjściową sekwencją. W analizie wpływu wyjściowych polimorfizmów na wynik leczenia nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności między obecnością jakiegokolwiek wariantu NS5B HCV na początku a wynikami leczenia.

Oporność krzyżowa

Replikony HCV wyrażające substytucję S282T związaną z opornością na sofosbuvir były w pełni wrażliwe na inne klasy środków przeciwwirusowych HCV. Sofosbuvir zachował aktywność wobec substytucji NS5B (L159F i L320F) związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydowe. Sofosbuvir był w pełni aktywny wobec substytucji związanych z opornością na inne leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu z różnymi mechanizmami działania: nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 oraz inhibitory NS5A.

Kliniczne badania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Badanie 0154 było otwartym badaniem klinicznym, w którym oceniano 24-tygodniowe leczenie sofosbuvirem w połączeniu z rybawiryną u 20 pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 lub 3 z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD), którzy nie wymagali dializy. Po leczeniu sofosbuvirem w dawce 200 mg lub 400 mg w połączeniu z rybawiryną wskaźnik SVV12 u pacjentów z ESRD wyniósł odpowiednio 40% i 60%. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia ledipaswir/em/sofosbuvirem przez 12 tygodni u 18 pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 z ESRD, którzy nie wymagali dializy, również oceniono w badaniu 0154. Na początku badania u dwóch pacjentów stwierdzono cyrozę, a oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosiła 24,9 ml/min (w zakresie 9,0–39,6). U 100% (18 z 18) pacjentów leczonych ledipaswir/em/sofosbuvirem osiągnięto SVV12.

Badanie 4063 było otwartym badaniem klinicznym, w którym oceniano leczenie kombinacją o stałej dawce ledipaswiru i sofosbuviru u 95 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagających dializy. Częstość SVV dla grup leczonych ledipaswir/em/sofosbuvirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniosła odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) i 79% (15/19). Spośród 7 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVV12, u żadnego nie stwierdzono wirusologicznej porażki ani nawrotu.

Badanie 4062 było otwartym badaniem klinicznym, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie kombinacją sofosbuviru i welpataswiru u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagających dializy. Ogólny poziom SVV wyniósł 95% (56/59): 3 pacjenci nie osiągnęli SVV12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia sofosbuvirem z welpataswirem wystąpił nawrót.

Farmakokinetyka

Sofosbuvir to forma depot nukleotydowa, która intensywnie uczestniczy w metabolizmie. Aktywny metabolit powstaje w hepatocytach i nie występuje we krwi. Główny (> 90%) metabolit GS-331007 jest nieaktywny. Powstaje on drogami sekwencyjnymi i równoległymi prowadzącymi do powstania aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuviru i głównego krążącego metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Po doustnym podaniu sofosbuvir był szybko wchłaniany, a najwyższe stężenie w osoczu obserwowano około 0,5–2 godziny po podaniu dawki niezależnie od jej wielkości. Najwyższe stężenie GS-331007 w osoczu obserwowano 2–4 godziny po podaniu dawki. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej pacjentów z zakażeniem HCV genotypów 1–6 (n = 986) stężenie równowagowe AUC0-24 sofosbuviru i GS-331007 wyniosło odpowiednio 1010 ng•godz/ml i 7200 ng•godz/ml. U zdrowych ochotników (n = 284) AUC0-24 sofosbuviru była o 57% wyższa, a GS-331007 o 39% niższa niż u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pokarmu. W warunkach diety przyjmowanie jednej dawki sofosbuviru z posiłkiem o zwykłym lub wysokim zawartości tłuszczu spowalniało szybkość wchłaniania sofosbuviru. Objętość wchłonięcia sofosbuviru była zwiększona o około 1,8 raza przy nieistotnym wpływie na maksymalne stężenie. Działanie GS-331007 nie zmieniało się po spożyciu posiłku o wysokim zawartości tłuszczu.

Rozkład

Sofosbuvir nie jest substratem transporterów leków w wątrobie, peptydów transportujących organiczne aniony (OATP) 1B1 lub 1B3 oraz transporterów organicznych kationów (OCT) 1. W odniesieniu do aktywnej sekrecji kanalikowej GS-331007 nie jest substratem nerkowych transporterów, w tym transporterów organicznych anionów (OAT) 1 lub 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ani MATE1. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1.

Sofosbuvir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 85% (dane ex vivo), a to wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie 1–20 µg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza krwi człowieka było minimalne. Po jednej dawce 400 mg [14C]-sofosbuviru u zdrowych ochotników stosunek radioaktywności 14C w krwi do osocza wyniósł około 0,7.

Biortransformacja

Sofosbuvir jest aktywnie metabolizowany w wątrobie z powstaniem farmakologicznie aktywnego analogu nukleozydowego trifosforanu GS-461203. Do szlaku metabolicznej aktywacji należy kolejny hydroliz estry karboksylowego katalizowany przez ludzki katepsynę A (CatA) lub karboksylazę esterową 1 (CES1), odłączenie fosforamidatu przez białko wiążące trójwartościowy histydynukleotyd 1 (HINT1), towarzyszone fosforylacją drogą biosyntezy nukleotydu pirymidynowego. Defosforylacja prowadzi do powstania metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie może być skutecznie ponownie fosforylowany i nie wykazuje aktywności przeciwwirusowej wobec HCV in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6.

Po jednej dawce doustnej 400 mg [14C]-sofosbuviru sofosbuvir i GS-331007 odpowiadały odpowiednio za około 4% i > 90% ekspozycji systemowej materiałów związanych z lekiem (suma AUC sofosbuviru i jego metabolitów skorygowana o masę cząsteczkową).

Wydalanie

Po jednej dawce doustnej 400 mg [14C]-sofosbuviru średnie całkowite wydalanie dawki wyniosło ponad 92%, składające się z około 80%, 14% i 2,5% wydalanych z moczem, kałem i wydychanym powietrzem odpowiednio. Większość dawki sofosbuviru wydalanej z moczem stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy sofosbuvir stanowił 3,5%. Te informacje wskazują, że oczyszczanie przez nerki jest główną drogą wydalania GS-331007, a większa część jest aktywnie wydzielana. Średnio okres półtrwania sofosbuviru i GS-331007 wynosił odpowiednio 0,4 i 27 godzin.

Linowość / nieliniowość

Linowość dawki sofosbuviru i jego głównego metabolitu GS-331007 oceniono u zdrowych ochotników na czczo. Wartości AUC sofosbuviru i GS-331007 były prawie proporcjonalne do dawek przy podawaniu dawek od 200 do 400 mg.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach

Płeć i rasa

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci lub rasy dla sofosbuviru i GS-331007.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w zakresie analizowanego wieku (19–75 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję sofosbuviru i GS-331007. W badaniach klinicznych wzięło udział 65 pacjentów w wieku 65 lat i więcej. Poziom odpowiedzi w grupach leczonych obserwowany u pacjentów w wieku 65 lat i więcej był taki sam jak u młodszych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Krótki opis wpływu różnego stopnia niewydolności nerek (NN) na działanie składników leku Mayhep w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1

Wpływ różnego stopnia niewydolności nerek na wartość AUC sofosbuviru i GS-331007 w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u dorosłych pacjentach HCV-ujemnych z niewydolnością nerkową łagodną (eGFR ≥50 i < 80 ml/min/1,73 m²), umiarkowaną (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²), ciężką (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy, po pojedynczej dawce sofosbuviru 400 mg w porównaniu z dorosłymi pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). Metabolit GS-331007 był skutecznie usuwany podczas hemodializy, a współczynnik klirensu wynosił około 53%. Po pojedynczej dawce sofosbuviru 400 mg podczas 4-godzinnego okresu hemodializy wydalono 18% podanej dawki sofosbuviru.

U dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ciężką niewydolnością nerek, którzy przyjmowali sofosbuvir 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuvir 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 2 tygodnie, lub ledipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg przez 12 tygodni (n=18), farmakokinetyka sofosbuviru i GS-331007 nie różniła się od obserwowanej u dorosłych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.

Farmakokinetykę sofosbuviru i GS-331007 badano u dorosłych pacjentów z HCV i ESRD wymagających dializy, którzy przyjmowali ledipasvir/sofosbuvir (n=94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie lub sofosbuvir/velpatasvir (n=59) przez 12 tygodni, w porównaniu z pacjentami bez niewydolności nerek, w badaniach klinicznych z kombinacją ledipasvir/sofosbuvir (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po 7-dniowym stosowaniu dawki sofosbuviru 400 mg u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, AUC0-24 sofosbuviru była o 126% i 143% wyższa odpowiednio przy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby, natomiast AUC0-24 GS-331007 była o 18% i 9% wyższa. Analiza populacyjna farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuvir i GS-331007. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Farmakokinetyka sofosbuviru i GS-331007 u dzieci nie była badana.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny

Efektywność, mierzona szybką odpowiedzią wirusologiczną, okazała się skorelowana z ekspozycją na sofosbuvir i GS-331007. Jednak żaden z tych parametrów nie został wybrany jako ogólny marker substytutowy skuteczności (SVR12) przy terapeutycznej dawce 400 mg.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów i psów wysokie dawki mieszaniny diastereoizomerów (1:1) wywoływały negatywne działanie na wątrobę (psy) i serce (szczury) oraz reakcje przewodu pokarmowego (psy). Nie stwierdzono wpływu sofosbuviru w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu wysokiej aktywności esteraz, choć ekspozycja na główny metabolit GS-331007 była 29 razy (szczury) i 123 razy (psy) wyższa niż ekspozycja kliniczna przy dawce 400 mg sofosbuviru. Nie zaobserwowano zaburzeń wątroby ani serca w badaniu toksyczności chronicznej przy ekspozycji 9 razy (szczury) i 27 razy (psy) wyższej niż kliniczna.

Sofosbuvir nie był genotoksyczny w testach in vitro ani in vivo, w tym w badaniach mutagennych na bakteriach, aberracji chromosomowych z wykorzystaniem limfocytów obwodowych krwi ludzkiej oraz analizach mikronucleus u myszy in vivo.

Badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie wykazały potencjału rakotwórczego sofosbuviru przy dawkach do 600 mg/kg/dzień u myszy i 750 mg/kg/dzień u szczurów. Ekspozycja na GS-331007 w tych badaniach była do 30 razy (myszy) i 15 razy (szczury) wyższa niż ekspozycja kliniczna przy dawce 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nie wpływał na żywotność embrionu–plodu ani płodność szczurów i nie był teratogenny u szczurów i królików w badaniach rozwojowych. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów. W badaniu na królikach ekspozycja na sofosbuvir była 9 razy wyższa niż oczekiwana ekspozycja kliniczna. W badaniu na psach nie udało się ustalić ekspozycji na sofosbuvir, ale zakres ekspozycji na główny metabolit ludzki wynosił od 8 do 28 razy więcej niż ekspozycja kliniczna przy dawce 400 mg sofosbuviru.

Substancje pochodne sofosbuviru przenikały przez łożysko u ciężarnych szczurów oraz do mleka u szczurów w okresie laktacji.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Mayhep stosuje się w połączeniu z innymi lekami w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (CHC) u dorosłych pacjentów (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób podania i dawki”, „Farmakodynamika”).

Szczegółowe działanie na genotyp wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) omówiono w punktach „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na inne składniki leku.

Stosowanie z silnymi induktorami białka glikoproteinowego P (P-gp)

Leki będące silnymi induktorami białka glikoproteinowego P (P-gp) w jelitach (ryfampicyna, ryfabutyna, ziele św. Jana [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenylobutyrazyna i fenytoina). Jednoczesne stosowanie znacznie zmniejsza stężenie sofosbuwiru we krwi i może prowadzić do obniżenia skuteczności leku Mayhep (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Sofosbuwir to forma depotowa nukleotydu. Po podaniu doustnym leku Mayhep sofosbuwir jest szybko wchłaniany i ulega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie i jelitach. Wewnątrzkomórkowy hydrolityczny rozkład formy depot, katalizowany przez enzymy, w tym karboksylazę esterazę 1, oraz kolejna fosforylacja katalizowana przez kinazy nukleotydowe prowadzą do powstania farmakologicznie aktywnego trifosforanu, analogu uridylo-nukleozydu. Główny nieaktywny metabolit krążący GS‑331007, odpowiadający za ponad 90% systemowego działania materiałów pochodzących od leku, powstaje w wyniku szeregów i równoległych dróg prowadzących do powstania aktywnego metabolitu. Początkowy sofosbuwir odpowiada za około 4% systemowego działania materiałów pochodzących od leku (patrz punkt „Farmakokinetyka”). W badaniach farmakologicznych klinicznych obserwowano stężenia sofosbuwiru i GS‑331007 w celu analizy farmakokinetycznej.

Sofosbuwir jest substratem dla białka transportującego P-glikoproteinę (P-gp) i białka oporności na raka piersi (BCRP), natomiast GS‑331007 nie jest takim substratem.

Leki będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (np. ryfampicyna, ziele św. Jana, karbamazepina, fenylobutyrazyna i fenytoina) mogą znacznie zmniejszyć stężenie sofosbuwiru we krwi, co spowoduje obniżenie efektu terapeutycznego leku Mayhep, dlatego ich jednoczesne stosowanie z Mayhep jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Leki będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina, ryfapentyna i modafinil) mogą obniżać stężenie sofosbuwiru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Mayhep. Jednoczesnego stosowania tych leków z lekiem Mayhep nie zaleca się (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jednoczesne stosowanie Mayhep z lekami będącymi inhibitorami P-gp i/lub BCRP może prowadzić do zwiększenia stężenia sofosbuwiru we krwi bez zwiększania stężenia GS‑331007, dlatego Mayhep można stosować z inhibitorami P-gp i/lub BCRP. Sofosbuwir i GS‑331007 nie są inhibitorami białka glikoproteinowego P ani BCRP, dlatego nie przewiduje się nasilenia działania leków będących substratami tych transporterów.

Droga metabolicznej aktywacji sofosbuwiru w komórce jest pośrednictwem ogólnie niskiej afiniczności i wysokiej skuteczności hydrolizy, a także szlaków fosforylacji nukleotydowej, które raczej nie podlegają wpływowi współistniejących leków (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Pacjenci otrzymujący leczenie antagonistami witaminy K

Z uwagi na to, że funkcja wątroby może się zmieniać podczas leczenia lekiem Mayhep, u tych pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie wartości Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR).

Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego (PPD) na leki metabolizowane w wątrobie

Farmakokinetyka leków metabolizowanych w wątrobie (np. leki immunosupresyjne, takie jak inhibitory kalcynekryny) może być zaburzana w wyniku zmian funkcji wątroby podczas terapii PPD związanych z eliminacją HCV.

Inne formy interakcji

Informacje dotyczące interakcji Mayhep z możliwymi lekami współistniejącymi podano krótko w Tabeli 2 poniżej (gdzie 90% przedział ufności [PU] granice średniej geometrycznej [ŚG] stosunku najmniejszych kwadratów znajdowały się w granicach „↔”, zwiększały się „↑” lub zmniejszały się „↓” w odniesieniu do wcześniej ustalonych granic równoważności). Ta tabela nie jest wyczerpująca.

Tabela 2

Interakcje między Mayhep a innymi lekami

NA – nie dotyczy / nie zastosowano

a Średnie stosunki (90 % przedział ufności) farmakokinetyki leku stosowanego współbieżnie z/ bez sofosbuviru oraz średnie stosunki sofosbuviru i GS-331007 z/ bez leku stosowanego współbieżnie. Brak wpływu = 1,00.

b Wszystkie badania interakcji lekowych przeprowadzono u zdrowych ochotników.

c Porównanie oparte na historycznej grupie kontrolnej.

d Stosowane w postaci stałej kombinacji efawirenzu 600 mg, emtrycytabiny 200 mg oraz 245 mg tenofoviru disoproxilu (w postaci soli fumaranu).

e Granica bioekwiwalentności 80–125 %.

f Granica ekwiwalentności 70–143 %.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ogólne

Mayhep nie powinien być stosowany jako monoterapia i należy go przepisywać w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. W przypadku całkowitego zaprzestania stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z Mayhep należy również zaprzestać stosowania Mayhep (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mayhep należy zapoznać się z ulotkami leków, które mogą być przepisywane w połączeniu z tym lekiem.

Nadmierne spowolnienie rytmu serca i blok przewodzenia serca

Przy stosowaniu schematów zawierających sofosbuvir w połączeniu z amiodaronem obserwowano przypadki ciężkiego, zagrażającego życiu spowolnienia rytmu serca i bloku przewodzenia serca. Spowolnienie rytmu serca pojawiało się zazwyczaj w ciągu kilku godzin lub dni, ale przypadki z późniejszym wystąpieniem obserwowano najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.

Amiodaron powinien być przepisywany pacjentom leczonym lekiem Mayhep tylko wtedy, gdy inne alternatywne leki przeciwarytmiczne są źle tolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu zostanie uznane za konieczne, zaleca się monitorowanie układu sercowo-naczyniowego pacjenta przez 48 godzin po rozpoczęciu leczenia Mayhep w odpowiednich warunkach szpitalnych. Następnie należy prowadzić ambulatoryjną obserwację lub codzienny samokontrolę rytmu serca przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również zapewnić odpowiedni monitoring pacjentów, którzy zaprzestali stosowania amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają terapię lekiem Mayhep.

Wszyscy pacjenci, którzy niedawno stosowali amiodaron lub stosują go w połączeniu z Mayhep, powinni znać objawy spowolnienia rytmu serca i bloku przewodzenia serca oraz powinni natychmiast szukać pomocy medycznej po wystąpieniu takich objawów.

Pacjenci z genotypami 1, 4, 5 i 6 zakażenia HCV, którzy wcześniej leczono

Działanie Mayhep u pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 zakażenia HCV, którzy wcześniej leczono, nie zostało ocenione w badaniach fazy 3. Dlatego optymalny czas trwania leczenia tej grupy pacjentów nie został ustalony (patrz również sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania i dawki”).

Należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów i, jeśli to możliwe, przedłużyć leczenie sofosbuvirem, peginterferonem alfa i rybawiryną ponad 12 tygodni, aż do 24 tygodni. Dotyczy to szczególnie podgrup pacjentów, u których występuje jeden lub więcej czynników historycznie związanych z niższą skutecznością leczenia opartego na interferonie (zaawansowana włóknienie/wątroba postępowo zniszczona, wysokie początkowe stężenie wirusa, rasa nieafrykańska, IL28B inna niż genotyp CC).

Leczenie pacjentów z genotypami 5 lub 6 zakażenia HCV

Dane dotyczące stosowania Mayhep u pacjentów z genotypami 5 i 6 zakażenia HCV są bardzo ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z genotypami 1, 4, 5 i 6 zakażenia HCV, którzy otrzymywali terapię bez interferonu

Schematy terapii bezinterferonowej u pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 zakażenia HCV z zastosowaniem Mayhep nie zostały ocenione w badaniach fazy 3 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Optymalny schemat i czas trwania leczenia nie zostały ustalone. Takie schematy należy stosować wyłącznie u pacjentów, którzy nie tolerują terapii interferonem lub u których terapia interferonem jest nieodpowiednia, w przypadku pilnej potrzeby leczenia.

Jednoczesne stosowanie z innymi bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko HCV

Mayhep należy stosować jednocześnie z innymi bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi tylko wtedy, gdy dostępne dane wskazują, że korzyści przewyższają ryzyko. Brak danych potwierdzających jednoczesne stosowanie Mayhep z telaprevirem lub boceprevirem. Wspólne stosowanie nie jest zalecane (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Ciąża i jednoczesne stosowanie z rybawiryną

W przypadku stosowania Mayhep w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa/rybawiryną kobiety w wieku rozrodczym lub ich mężczyźni-partnerzy powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia oraz w okresie po zakończeniu leczenia, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Dodatkowe informacje znajdują się w ulotce do rybawiryny.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Leki, które są umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (takie jak okskarbazepina, ryfapentyna i modafinil), mogą obniżyć stężenie sofosbuviru w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej Mayhep. Takich leków nie zaleca się stosować z Mayhep (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Stosowanie u chorych na cukrzycę

Po rozpoczęciu leczenia HCV bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi u pacjentów z cukrzycą może dojść do poprawy poziomu glukozy we krwi, co potencjalnie może prowadzić do hipoglikemii objawowej. Poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą rozpoczynających terapię bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi należy dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach, a leki przeciw cukrzycy należy dostosowywać w razie potrzeby. Lekarz odpowiedzialny za leczenie cukrzycy pacjenta powinien zostać poinformowany o rozpoczęciu terapii bezpośrednio działającym lekiem przeciwwirusowym.

Uszkodzenie funkcji nerek

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania Mayhep u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub w terminalnym stadium choroby nerek wymagającej hemodializy są ograniczone. Ten lek może być stosowany u takich pacjentów bez korekty dawki, jeśli nie ma innych odpowiednich opcji leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”).

W przypadku stosowania Mayhep w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa/rybawiryną patrz również ulotka do rybawiryny dla pacjentów z klirem kreatyniny (CrCl) < 50 ml/min (patrz również sekcja „Farmakokinetyka”).

Zakażenie współistniejące HCV/HBV (wirus zapalenia wątroby typu B)

Zarejestrowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niektóre z nich śmiertelne, podczas lub po leczeniu bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi. Należy wykonać badanie przesiewowe na HBV u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z współistniejącym zakażeniem HCV/HBV są narażeni na ryzyko reaktywacji HBV i powinni być monitorowani oraz otrzymywać leczenie zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Składniki pomocnicze

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Dzieci

Mayhep nie jest zalecany dzieciom i młodzieży do 18. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność u tej grupy wiekowej nie zostały ustalone.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania Mayhep z rybawiryną lub peginterferonem alfa/rybawiryną należy podjąć maksymalne starania, aby zapobiec zajściu w ciążę u pacjentek i partnerki mężczyzn-pacjentów. U wszystkich gatunków zwierząt, którym podawano rybawirynę, zaobserwowano istotne działanie teratogenne i/lub embriocydyjne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i po jego zakończeniu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz ulotka do rybawiryny.

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczące stosowania sofosbuviru u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność rozrodczą. W badaniach z zastosowaniem najwyższych dawek u szczurów i królików nie zaobserwowano wpływu na rozwój embrionalny. Niemniej jednak nie można w pełni ocenić poziomu wpływu sofosbuviru u szczurów w stosunku do ludzi przy zalecanej dawce klinicznej (patrz sekcja „Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”).

Z powodu środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania Mayhep w czasie ciąży.

Jednakże, jeśli sofosbuvir stosuje się razem z rybawiryną, należy przestrzegać przeciwwskazań dotyczących stosowania rybawiryny w czasie ciąży (patrz również ulotka do rybawiryny).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy sofosbuvir i jego metabolity przenikają do mleka matki.

Dostępne dane farmakokinetyczne z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie metabolitów z mlekiem (szczegółowe informacje patrz w sekcji „Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”).

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. W związku z tym Mayhep nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu Mayhep na funkcję rozrodczą u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na funkcję rozrodczą.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Mayhep ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentom należy powiadomić, że podczas leczenia sofosbuvirem w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną obserwowano przypadki zwiększonego zmęczenia, zaburzeń koncentracji, zawrotów głowy i nieostrej widzenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Mayhep należy rozpoczynać i prowadzić pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (CHC).

Dorośli

Zalecana dawka to 400 mg w postaci tabletki, którą podaje się doustnie 1 raz dziennie podczas jedzenia.

Mayhep należy stosować w połączeniu z innymi lekami. Nie zaleca się monoterapii lekiem Mayhep. Zobacz również instrukcję do leków stosowanych łącznie z Mayhep. Zalecane leki do stosowania łącznie oraz długość kompleksowej terapii Mayhep przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3

Zalecane leki do stosowania łącznie oraz długość kompleksowej terapii lekiem Mayhep

* W tym числе pacjenci z coinfekcją wirusem HIV (wirusa HIV).

a Dla pacjentów z genotypem 1 zakażenia HCV, którzy byli wcześniej leczeni, nie ma danych dotyczących kombinacji Mayhep, rybawiryny i peginterferonu alfa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

b Należy rozważyć możliwość wydłużenia czasu leczenia z 12 do 24 tygodni. Dotyczy to szczególnie podgrup pacjentów z jednym lub więcej czynnikami, historycznie związanymi z niższym wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie oparte na interferonie (np. znaczny fibroz/cyroz, wysokie początkowe stężenie wirusa, rasa niebiała, allel IL28B inny niż CC, brak odpowiedzi na wcześniejszą terapię peginterferonem alfa i rybawiryną).

c Zobacz sekcję „Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby” poniżej.

Dawkę rybawiryny w połączeniu z Mayhep należy ustalać w zależności od masy ciała dorosłego pacjenta (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg) i podawać doustnie w dwóch podzielonych dawkach podczas posiłków.

Informacje dotyczące współstosowania z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim przeciwko HCV znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Korekta dawki u dorosłych

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Mayhep.

Jeśli sofosbuvir jest stosowany w połączeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane związane z tym lekiem, dawkę peginterferonu alfa należy zmniejszyć lub przerwać jego stosowanie. Dodatkowe informacje dotyczące zmniejszenia dawki i/lub przerwania stosowania peginterferonu alfa znajdują się w instrukcji do leku peginterferon alfa.

Jeśli u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy dostosować dawkę rybawiryny lub (w razie potrzeby) przerwać jej stosowanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. W Tabeli 4 przedstawiono zalecenia dotyczące korekty dawki i przerwania stosowania w oparciu o stężenie hemoglobiny i stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta.

Tabela 4

Zalecenia dotyczące korekty dawki rybawiryny w przypadku współstosowania z lekiem Mayhep

Po zakończeniu stosowania rybawiryny z powodu odchyleń wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych można wznowić leczenie rybawiryną w dawce 600 mg na dobę, a następnie zwiększyć ją do 800 mg na dobę. Nie zaleca się jednak zwiększania wcześniej przepisanej dawki rybawiryny (z 1000 do 1200 mg na dobę).

Przerywanie dawki u dorosłych i młodzieży

W przypadku całkowitego zakończenia stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z lekiem Mayhep, należy również zakończyć przyjmowanie Mayhep (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie wymaga się dostosowania dawki leku Mayhep. Bezpieczeństwo i odpowiednie dawkowanie leku Mayhep są ograniczone u pacjentów z ciężkim niedostatecznością nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub w terminalnym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy. Lek może być stosowany u tych pacjentów bez korekty dawki w przypadku braku innych odpowiednich opcji leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie wymaga się dostosowania dawki leku Mayhep u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim, umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte [CPT]) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mayhep u pacjentów z dekompenzowanym marskością wątroby nie zostały ustalone.

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby

Czas trwania stosowania leku Mayhep u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być regulowany w oparciu o ocenę potencjalnej skuteczności i ryzyk u poszczególnych pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Zaleca się stosowanie leku Mayhep w połączeniu z rybawiryną u pacjentów po przeszczepieniu wątroby przez 24 tygodnie. Zalecana początkowa dawka rybawiryny wynosi 400 mg, podawana doustnie w dwóch dawkach podczas posiłku. Jeśli początkowa dawka rybawiryny jest dobrze tolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnej dawki 1000/1200 mg na dobę (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). W przypadku niewystarczającej tolerancji początkowej dawki, należy ją zmniejszyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę poziom hemoglobiny (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Sposób podania

Tabletka powlekana powłoką filmową przeznaczona jest do przyjmowania doustnego. Pacjentom należy wyjaśnić, że należy połknąć całą tabletę. Nie wolno żuć ani rozdrabniać tabletek powlekanych powłoką filmową z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabletkę należy przyjmować podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjentom należy poinformować, że jeśli wymioty wystąpią w ciągu 2 godzin po przyjęciu dawki, należy przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpią ponad 2 godziny po przyjęciu tabletki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Te zalecenia oparte są na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007, które wskazują, że większa część dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin po jej przyjęciu.

Pacjentów należy poinformować, że jeśli pominięto dawkę i minęło nie więcej niż 18 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą tabletę, a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek w ustalonym czasie. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie, nie podwajając dawki.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mayhep u dzieci (w wieku < 18 lat) nie zostały ustalone. Dane nie są dostępne.

Przedawkowanie

Maksymalna zarejestrowana dawka sofosbuwiru odpowiadała jednorazowej dawce nadterapeutycznej 1200 mg podanej 59 zdrowym ochotnikom. W trakcie badania na tym poziomie dawkowania nie stwierdzono szkodliwego wpływu, a działania niepożądane występowały z częstotliwością i nasileniem podobnym jak w grupach terapeutycznych przyjmujących placebo lub 400 mg sofosbuwiru. Skutki przyjęcia większych dawek są nieznane.

W przypadku przedawkowania leku Mayhep nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadku przedawkowania należy poddać pacjenta badaniu pod kątem objawów toksycznych. Leczenie przedawkowania lekiem Mayhep polega na ogólnych środkach wspierających, w tym monitorowaniu parametrów życiowych oraz stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usuwać (53% współczynnik oczyszczania) główny metabolit krążący GS-331007. Czterogodzinna procedura hemodializy usuwała 18% przyjętej dawki.

Niepożądane działania

Streszczenie profilu bezpieczeństwa u dorosłych

Ocena niepożądanych działań oparta jest na danych zbiorczych z pięciu klinicznych badań fazy 3 (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych).

Sofosbuvir 400 mg, tabletki powlekane, był głównie badany w kombinacji z rybawiryną z lub bez peginterferonu alfa. Z tego powodu nie wyodrębniono niepożądanych działań lekowych specyficznych dla sofosbuviru. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami lekowymi u pacjentów otrzymujących sofosbuvir i rybawirynę lub sofosbuvir, rybawirynę i peginterferon alfa były zwiększona senność, bóle głowy, nudności i bezsenność.

Wykaz tabelaryczny niepożądanych działań

W przypadku stosowania kombinacji sofosbuviru z rybawiryną lub sofosbuviru z peginterferonem alfa i rybawiryną zaobserwowano następujące niepożądane działania lekowe (Tabela 5). Niepożądane działania wymienione w Tabeli 5 według klas narządów i częstości występowania. Klasyfikacja częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000) lub nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5

Niepożądane działania związane ze stosowaniem sofosbuviru w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną

a SOF – sofosbuvir; b RBV – rybawiryna; c PEG – peginterferon alfa;

Inne specjalne grupy pacjentów

Zakażenie współistniejące HIV/HCV

Wyniki badania bezpieczeństwa leków sofosbuvir i rybawiryna u dorosłych pacjentów z zakażeniem współistniejącym HCV/HIV są podobne do tych, które uzyskano w trakcie badań klinicznych fazy 3 u pacjentów z zakażeniem HCV monoinfekcyjnym leczonych sofosbuwirem i rybawiryną (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby

Wyniki badania bezpieczeństwa leków sofosbuvir i rybawiryna u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV oczekujących na przeszczepienie wątroby są podobne do tych, które uzyskano w trakcie badań klinicznych fazy 3 u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku oparte są na wynikach otwartego badania klinicznego (badanie 0154) z udziałem 18 pacjentów z zakażeniem CHC genotypu 1, którzy otrzymywali leczenie kombinacją sofosbuviru z ledipaswirem przez okres

12 tygodni. Badano bezpieczeństwo sofosbuviru w postaci stałej dawki skojarzonej z ledipaswirem lub z welpataswirem u 154 pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tym badaniu ekspozycja metabolitu sofosbuviru GS-331007 była podwyższona 20-krotnie, przekraczając poziomy, przy których w badaniach przedklinicznych obserwowano reakcje niepożądane. W tej ograniczonej grupie danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa poziom reakcji niepożądanych i śmiertelnych skutków nie był wyraźnie wyższy niż u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek.

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Profil bezpieczeństwa sofosbuviru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, u których przeprowadzono przeszczepienie wątroby, był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych fazy 3 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W trakcie leczenia bardzo często obserwowano obniżenie poziomu hemoglobiny – u 32,5% (13/40) pacjentów stwierdzono obniżenie poziomu hemoglobiny do < 10 g/dl, u jednego z nich zaobserwowano obniżenie do < 8,5 g/dl. Ośmiu pacjentów (20%) otrzymało erytropoetynę i/lub lek krwi. U pięciu pacjentów (12,5%) leczenie badanymi lekami zostało odstawione, wstrzymane lub zmodyfikowane z powodu działań niepożądanych.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

Obserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i blokady przewodzenia serca podczas stosowania sofosbuviru w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony skóry

Częstość nieznana: zespół Stevensa–Johnsona.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

36 miesięcy.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

28 tabletek w butelce, 1 butelka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji

Na receptę.

Producent

Mylan Laboratories Limited, Indie.

Wyprodukowano na licencji Gilead Sciences Ireland UC.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, Indie.