Мадопар

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МАДОПАР® (MADOPAR®)

Состав:

действующие вещества: леводопа, бенсеразид;

1 таблетка содержит леводопы 200 мг и бенсеразида 50 мг в форме гидрохлорида бенсеразида 57 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); кальция гидрофосфат безводный; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный прежелатинизированный; кросповидон, тип В; этилцеллюлоза; оксид железа красный (Е 172); кремния диоксид коллоидный безводный; натрия докузат; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки цилиндрические, плоские с обеих сторон, бледно-красного цвета с незначительными вкраплениями. На таблетке сверху нанесен оттиск ROCHE с шестиугольником (гексагон) и крестообразная риска, снизу — крестообразная риска.

Фармакотерапевтическая группа.

Противопаркинсонические препараты. Допаминергические средства. Леводопа с ингибитором декарбоксилазы.

Код АТХ N04B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Допамин, дефицит образования которого в базальных ганглиях наблюдается у пациентов с болезнью Паркинсона, является нейромедиатором мозга. Леводопа, или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин), — это промежуточное вещество в синтезе допамина. Заместительная терапия леводопой как пролекарством применяется для повышения уровня допамина в организме благодаря её способности хорошо проникать через гематоэнцефалический барьер, в отличие от допамина. После того как леводопа проникает в центральную нервную систему (ЦНС), она превращается в допамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Допаминергическая система участвует в патогенезе синдрома беспокойных ног. Таким образом, заместительная терапия леводопой эффективна также для пациентов с синдромом беспокойных ног.

После приёма внутрь леводопа быстро декарбоксилируется как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях с образованием допамина. В результате большая часть принятой леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто вызывает нежелательные явления. Именно поэтому блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы является крайне желательным. Этого достигают путём одновременного применения леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы.

Препарат Мадопар**®** представляет собой комбинацию этих веществ в соотношении 4:1 (оптимальность этого соотношения подтверждена в клинических исследованиях и при терапевтическом применении) и поэтому обладает такую же эффективность, как и леводопа, применяемая в более высоких дозах, но при значительно лучшей переносимости.

Таким образом, комбинированное применение леводопы и бенсеразида позволяет компенсировать дефицит допамина в головном мозге.

Фармакокинетика.

Всасывание

Леводопа и бенсеразид всасываются преимущественно (66–74%) в верхних отделах тонкого кишечника. Абсорбция однородна и не зависит от места. Пик концентрации леводопы в плазме крови достигается примерно через 1 час после приёма препарата.

Абсолютная биодоступность леводопы после приёма препарата составляет 98% (диапазон 74–112%).

Максимальные концентрации леводопы в плазме крови и степень всасывания леводопы (AUC) увеличиваются пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Одновременный приём пищи замедляет скорость и снижает степень всасывания леводопы. При назначении препарата Мадопар**®** вместе с пищей максимальная концентрация леводопы в плазме крови снижается на 30% и достигается позже. Приём пищи уменьшает степень всасывания леводопы на 15%. Замедление опорожнения желудка также снижает всасывание.

Распределение

Леводопа проходит через слизистую оболочку желудка и гематоэнцефалический барьер с помощью насыщаемой транспортной системы и не связывается с белками плазмы крови. Её объём распределения составляет 57 л. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) для леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме крови.

При приёме в терапевтических дозах бенсеразид не проникает через гематоэнцефалический барьер, в отличие от леводопы. Он накапливается преимущественно в почках, лёгких, тонком кишечнике и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными путями (декарбоксилирование и О-метилирование) и двумя второстепенными путями (трансаминирование и окисление). Основным ферментом, метаболизирующим леводопу, является декарбоксилаза ароматических аминокислот, которая в больших количествах присутствует в печени, кишечнике, почках и сердце (см. раздел «Способ применения и дозы. Дозирование в особых случаях»). Основными конечными продуктами этого пути метаболизма являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-О-метилтрансфераза метилирует леводопу с образованием 3-О-метилдопы. Период полувыведения этого основного метаболита из плазмы крови составляет 15–17 часов, и у пациентов с болезнью Паркинсона, получающих терапевтические дозы препарата Мадопар**®**, происходит его накопление.

Снижение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном применении с бенсеразидом приводит к более высоким концентрациям в плазме крови леводопы и 3-О-метилдопы и к более низким концентрациям катехоламинов (допамина и норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение

При периферическом ингибировании декарбоксилазы леводопой период полувыведения леводопы составляет 1,5 часа. Период полувыведения несколько дольше (примерно на 25%) у пациентов пожилого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона. Клиренс леводопы составляет приблизительно 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью элиминируется в виде метаболитов. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой (64%) и в меньшей степени — с калом (24%).

Фармакокинетика у пациентов особых групп.

Пациенты с нарушением функции почек

Леводопа и бенсеразид хорошо метаболизируются, и менее 10% леводопы выводится с мочой в неизменённом виде. Таким образом, пациентам с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы. Дозирование в особых случаях»).

Отсутствуют данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Отсутствуют данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона период полувыведения и AUC леводопы увеличиваются на 25% по сравнению с более молодыми пациентами (34–64 лет). Статистически значимое влияние возраста не имеет клинического значения для режима дозирования при любом показании.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение всех форм паркинсонизма, кроме паркинсонизма лекарственного происхождения.

Лечение идиопатического и симптоматического синдрома беспокойных ног.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Лечение неселективными ингибиторами МАО, сочетание селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В — из-за риска гипертонического криза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания эндокринной системы, почек (за исключением пациентов с синдромом беспокойных ног, находящихся на диализе) или печени в фазе декомпенсации.

Заболевания сердечно-сосудистой системы.

Психические заболевания с психотическим компонентом.

Возраст пациента до 25 лет (рост костей должен завершиться).

Закрытоугольная глаукома.

Беременность и женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции. Если во время лечения препаратом Мадопар**®** наступает беременность, препарат следует немедленно отменить в связи с факторами, указанными в разделе «Особенности применения». Решение о схеме отмены препарата следует принимать индивидуально.

Существует подозрение, что леводопа может спровоцировать активность злокачественной меланомы. Поэтому препарат Мадопар**®** не следует назначать пациентам с злокачественной меланомой или с анамнезом злокачественной меланомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Тригексифенидил (антихолинергический препарат) при одновременном применении с препаратом Мадопар**®** в форме без модифицированного высвобождения снижает скорость, но не степень всасывания леводопы.

Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при одновременном применении с препаратом Мадопар**®**.

Сульфат железа снижает максимальные концентрации (С_max) и AUC леводопы на 30–50%, что является клинически значимым изменением у некоторых, но не у всех пациентов.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания и максимальную концентрацию (С_max) леводопы.

Домперидон может увеличивать биодоступность леводопы за счёт усиления абсорбции препарата Мадопар**®** в кишечнике.

Фармакодинамические взаимодействия

Ингибиторы моноаминоксидазы

Препарат Мадопар**®** нельзя применять одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Если препарат Мадопар**®** назначается пациентам, получающим неселективные ингибиторы МАО, между прекращением приёма ингибиторов МАО и началом приёма препарата Мадопар**®** должно пройти не менее 2 недель (см. раздел «Противопоказания»). В противном случае существует риск развития гипертонического криза.

Одновременный приём препарата Мадопар**®** с селективными ингибиторами МАО-В (такими как селегилин и разагилин) или селективными ингибиторами МАО-А (такими как моклобемид) не противопоказан. Однако в таких случаях рекомендуется с осторожностью корректировать дозу препарата Мадопар**®** в зависимости от эффективности и переносимости. Сочетание селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приёму неселективного ингибитора МАО, поэтому такую комбинацию не следует назначать одновременно с препаратом Мадопар**®** (см. раздел «Противопоказания»).

Другие противопаркинсонические средства

Допускается комбинированное применение препарата с антихолинергическими средствами, амантадином, селегилином, бромокриптином и агонистами дофамина, однако это может усиливать как желаемые, так и нежелательные эффекты лечения. Может возникнуть необходимость снижения дозы препарата Мадопар**®** или другого лекарственного средства. Если в терапию добавляют ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), может возникнуть потребность в снижении дозы препарата Мадопар**®. Такой опыт имеется при одновременном применении препарата Мадопар®** и толкапона. В начале терапии препаратом Мадопар**®** антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Общая анестезия с галотаном

Приём препарата Мадопар**®** следует отменить за 12–48 часов до хирургического вмешательства, поскольку у пациента, получающего препарат Мадопар**®**, во время наркоза галотаном возможны колебания артериального давления и/или аритмии.

Информация по анестезии другими анестетиками изложена в разделе «Особенности применения».

Влияние препарата Мадопар® на другие лекарственные средства

Симпатомиметики

Препарат Мадопар**®** не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин, стимулирующие симпатическую нервную систему), поскольку он может потенцировать их действие. Если одновременное применение признано необходимым, следует регулярно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости снижать дозу симпатомиметиков.

Антигипертензивные лекарственные средства

Из-за возможного аддитивного действия препарата Мадопар**®** при одновременном применении антигипертензивных средств следует регулярно контролировать артериальное давление.

Нейролептики со свойствами блокирования дофаминовых рецепторов

Леводопа может уменьшать антипсихотический эффект этих лекарственных средств. При применении этих препаратов следует соблюдать осторожность.

Влияние других лекарственных средств на Мадопар®

Антигипертензивные лекарственные средства, нейролептики, опиаты

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные лекарственные средства, содержащие резерпин, подавляют действие препарата Мадопар**®**.

Нейролептики со свойствами блокирования дофаминовых рецепторов

Одновременное применение нейролептиков со свойствами блокирования дофаминовых рецепторов, в частности антагонистов D2-рецепторов, может привести к ослаблению или нейтрализации антипаркинсонического эффекта леводопы/бенсеразида. За состоянием пациентов необходимо наблюдать в этом отношении. Комбинированное назначение вышеуказанных препаратов требует осторожности.

Взаимодействие с пищей

Наблюдается снижение эффекта при приёме препарата Мадопар**®** вместе с пищей, богатой белками. Леводопа является большой нейтральной аминокислотой (LNAA) и конкурирует с LNAA из пищевого белка за транспорт через слизистую оболочку желудка и гематоэнцефалический барьер.

Влияние на методы диагностики

Леводопа может влиять на результаты лабораторных тестов по определению катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозурии. Тест на кетоновые тела в моче может показать ложно-положительный результат. Ложно-отрицательный результат может быть получен при определении глюкозурии глюкозооксидантным методом. Тест Кумбса может показать ложно-положительный результат.

Особенности применения.

Общие.

Предупреждения относительно иммунологических реакций.

У пациентов с повышенной чувствительностью возможно развитие реакций гиперчувствительности.

Предупреждения относительно неврологических и психических эффектов.

Препарат Мадопар**®** нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к развитию злокачественного нейролептического синдрома (повышение температуры, мышечная ригидность, а также возможные психические изменения и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови), который может угрожать жизни. При появлении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости — быть госпитализированным) и немедленно получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение препарата Мадопар**®** после соответствующей оценки состояния пациента.

За состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать в отношении возможных нежелательных психических симптомов.

Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания, так и возникать на фоне лечения препаратом Мадопар**®**.

Препарат Мадопар® может вызывать сонливость и в редких случаях — внезапные эпизоды засыпания. Эпизоды внезапного засыпания могут возникать без предварительных признаков или предшествующей сонливости и без осознания пациентом их появления.

Пациентов необходимо проинформировать об этом риске и запретить управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, если они ощущают сонливость или уже имели эпизоды внезапного засыпания. При появлении сонливости или эпизодов внезапного засыпания необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или отмены лечения (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Нарушения контроля импульсов.

Нарушения контроля импульсов (невозможность противостоять внезапным импульсам), патологическая склонность к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, аддиктивные нарушения поведения и обсессивно-компульсивное поведение (например, компульсивные траты или покупки, импульсивное переедание или компульсивное переедание) могут возникать у пациентов, получающих лечение допаминергическими средствами, в частности препаратом Мадопар**®**. Указанные симптомы в основном наблюдались при применении высоких доз и в целом поддавались коррекции при снижении дозы или отмене лечения.

Причинная связь между приемом препарата Мадопар**®** и нарушениями контроля импульсов не установлена. Однако пациенты и их опекуны должны быть проинформированы о возможном развитии нарушений контроля импульсов, а также необходимо проводить регулярный мониторинг на предмет развития таких нарушений. При появлении таких симптомов рекомендуется пересмотреть лечение.

Предупреждения относительно влияния на органы зрения.

Пациентам с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно контролировать внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

Предупреждения относительно взаимодействия.

При необходимости проведения общей анестезии терапию препаратом Мадопар**®** в рекомендованном режиме следует продолжать до хирургического вмешательства как можно дольше, за исключением общей анестезии с галотаном.

Поскольку у пациентов, получающих Мадопар**®, во время галотанового наркоза возможны колебания артериального давления и/или аритмии, прием препарата Мадопар®** следует отменить за 12–48 часов до оперативного вмешательства. После операции лечение препаратом Мадопар® следует возобновить, постепенно увеличивая дозу до дооперационного уровня.

Следует избегать анестезии циклопропаном и галотаном у пациентов, которым невозможно отменить препарат Мадопар**®** (например, при экстренных хирургических вмешательствах).

Лекарственная зависимость и злоупотребление.

Синдром допаминергической дисрегуляции: у некоторых пациентов, получающих лечение препаратом Мадопар®, наблюдался синдром дофаминовой дисрегуляции, который является аддиктивным расстройством и приводит к чрезмерному употреблению этого лекарственного средства или других допаминергических препаратов. Перед началом лечения пациентов и лиц, ухаживающих за пациентами, необходимо предупредить о потенциальном риске развития синдрома допаминергической дисрегуляции (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг лечения.

Во время фазы титрования дозы необходимо часто контролировать функцию печени и почек, формулу крови (в дальнейшем — не реже одного раза в год).

У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, а также у пациентов с сердечной аритмией или ишемической болезнью сердца следует регулярно контролировать параметры сердечно-сосудистой системы и ЭКГ. Пациенты с язвой желудочно-кишечного тракта в анамнезе и пациенты с остеомаляцией нуждаются в особенно тщательном медицинском наблюдении. Пациентам с открытоугольной глаукомой следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

Пациентам с сахарным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу гипогликемических препаратов в зависимости от уровня глюкозы в крови.

Злокачественная меланома.

Эпидемиологические исследования показали, что пациенты с болезнью Паркинсона имеют более высокий риск развития меланомы по сравнению с общей популяцией (приблизительно в 2–6 раз выше). Неясно, связан ли этот повышенный риск с самой болезнью Паркинсона или с другими факторами, такими как применение леводопы при лечении болезни Паркинсона. По этой причине пациентам и медицинским работникам рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие подозрительных изменений, характерных для меланомы, во время лечения препаратом Мадопар®. Периодические обследования кожи должны проводиться квалифицированными специалистами (например, дерматологом).

Лекарственное средство Мадопар® в таблетках содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, поэтому считается практически свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Эксперименты на животных продемонстрировали неблагоприятное влияние на плод, данные контролируемых клинических исследований отсутствуют. Препарат Мадопар**®** противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста необходимо пройти тест на беременность перед началом лечения с целью исключения беременности, а также необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Мадопар**®**.

Если во время лечения женщины препаратом Мадопар® наступает беременность, препарат необходимо отменить с учетом факторов, указанных в разделе «Особенности применения». Решение относительно схемы отмены препарата следует принимать индивидуально.

Кормление грудью

Безопасность применения препарата Мадопар® во время кормления грудью не установлена. Леводопа может подавлять лактацию. Неизвестно, выделяется ли бенсеразид в грудное молоко человека. В случае необходимости приема препарата следует прекратить кормление грудью, поскольку нельзя исключить риск неправильного развития скелета у новорожденных.

Фертильность

Исследования влияния препарата Мадопар® на фертильность у животных не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Мадопар® оказывает существенное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При появлении сонливости и/или внезапных эпизодов засыпания во время приема препарата Мадопар**®** следует отказаться от управления автомобилем и от другой деятельности (например, работы с механизмами), которая может подвергнуть пациента или других лиц опасности. Пациентов следует проинформировать об этом и о необходимости воздерживаться от такой деятельности до тех пор, пока не будет накоплен опыт применения препарата Мадопар**®**, позволяющий оценить негативное влияние препарата на выполнение таких видов деятельности (см. «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Таблетки можно измельчать для облегчения глотания. Дозы и интервалы между приемами необходимо тщательно титровать для каждого пациента, это касается и пациентов пожилого возраста.

Болезнь Паркинсона

Препарат следует принимать внутрь, по возможности не менее чем за 30 минут до еды или через 1 час после еды, что позволяет избежать конкурентного влияния пищевого белка на всасывание леводопы (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и способствует быстрому началу действия.

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, которые в основном возникают на ранних стадиях лечения, можно уменьшить путем приема препарата Мадопар**®** во время приема пищи с низким содержанием белка (например, печенье) или жидкости, либо путем постепенного повышения дозы.

Обычная дозировка

Лечение препаратом Мадопар**®**, как и всеми препаратами леводопы, следует начинать постепенно; дозы подбирают на каждом этапе заболевания индивидуально и применяют максимально низкую дозу. Поэтому нижеприведенные указания по дозировке следует рассматривать как общие рекомендации.

Начало лечения

Пациентам на ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема 50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида 3–4 раза в сутки. После подтверждения переносимости схемы начальной дозировки суточную дозу постепенно увеличивают в зависимости от ответа пациента (например, четырехкратные дозы в сутки вместо трехкратных). Если пациент находится под непосредственным наблюдением врача, дозу можно корректировать каждые 2–3 дня. Оптимальный эффект достигается, как правило, при суточной дозе 300–800 мг леводопы + 75–200 мг бенсеразида, которую применяют в 3 или более приемов.

На подбор оптимальной дозы может потребоваться 4–6 недель.

Если возникает необходимость дальнейшего увеличения суточной дозы, это следует делать с интервалом в 1 месяц.

Поддерживающее лечение

Средняя поддерживающая доза: по ½ таблетки (125 мг) 3–6 раз в сутки. Количество приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня определяют в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.

Дозировка в особых случаях

Дозировку необходимо тщательно титровать для всех пациентов. До достижения полного эффекта препарата пациент может продолжать принимать противопаркинсонические средства, не содержащие леводопу; однако при появлении эффекта часто появляется возможность постепенно снижать их дозу.

Пациентам с паркинсонизмом следует сообщить, что их состояние может временно ухудшиться. Пациентам, которые испытывают значительные колебания ответа в течение дня (феномен «включения — выключения»), следует назначать меньшие дозы, принимаемые чаще, или перевести их на применение препарата Мадопар**®** с формой высвобождения с двойным эффектом.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата Мадопар® у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата Мадопар® не требуется у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп»).

Синдром беспокойных ног (RLS)

Препарат Мадопар**®** принимать за 1 час до сна. Чтобы предотвратить желудочно-кишечные расстройства, лучше принимать препарат с пищей с низким содержанием белка. Перед применением следует избегать обильной, богатой белком пищи. Как правило, препарат Мадопар**®** следует принимать в течение длительного периода. Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг препарата Мадопар**®**.

Обычная дозировка

Дозировка препарата Мадопар**®** основана на тяжести синдрома беспокойных ног; оптимальный эффект определяется постепенным индивидуальным титрованием дозы.

RLS с нарушением засыпания

Если иное не предусмотрено, лечение симптомов, в частности трудностей с засыпанием, начинают с дозы 125 мг препарата Мадопар**®** вечером перед сном. Если симптомы сохраняются, дозировку можно увеличить до двух доз по 125 мг.

RLS с нарушением засыпания и поддержания сна ночью и дополнительными симптомами в течение дня

Для симптомов в течение дня можно применять ½–1 таблетку по мере необходимости, учитывая, что общая доза в течение 24 часов не должна превышать 500 мг.

Иногда неэффективное лечение связано с взаимодействием с приемом пищи.

RLS вследствие диализ-зависимой почечной недостаточности

Пациентам на диализе с уремическими симптомами синдрома беспокойных ног следует принимать ½–1 таблетку по мере необходимости за 30 минут до диализа.

Коррекция дозы при побочных реакциях/возникновении взаимодействия

В случае ухудшения состояния или эффекта рикошета следует рассмотреть возможность применения дополнительного лечения и снижения дозы леводопы; может возникнуть необходимость в постепенном прекращении применения леводопы и замене ее на другой препарат.

Дозировка в особых случаях

Чтобы предотвратить ухудшение (то есть развитие симптомов RLS в начале дня, обострение симптомов и вовлечение других частей тела), не следует превышать максимальную рекомендованную суточную дозу препарата Мадопар**®**.

Если увеличивается частота RLS, важно не превышать максимальную суточную дозу препарата Мадопар**®**.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата Мадопар® у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата Мадопар® не требуется у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп»). Препарат Мадопар**®** хорошо переносится пациентами с уремией, получающими сеансы гемодиализа.

Дети

Лекарственное средство Мадопар® противопоказано пациентам в возрасте до 25 лет.

Передозировка.

Симптомы передозировки качественно схожи с побочными реакциями, наблюдаемыми при применении препарата Мадопар**®** в терапевтических дозах (см. раздел «Побочные реакции»), однако могут быть более выраженными.

Передозировка может привести к указанным ниже симптомам и признакам.

Со стороны центральной нервной системы: возбуждение, ажитация, спутанность сознания, бессонница, двигательная гиперактивность, иногда — сонливость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота (иногда повторная), диарея.

Кардиальные нарушения и сосудистые расстройства: в основном синусовая тахикардия и колебания уровня артериального давления (артериальная гипер- и гипотензия). Редко, но чаще всего у лиц пожилого возраста, сообщалось о нарушениях ритма, в отношении которых сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания рассматривали как причинные факторы. Также наблюдались непроизвольные движения (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение.

Необходимо контролировать жизненно важные функции пациента и применять вспомогательные меры в зависимости от клинического состояния пациента.

При передозировке высокими дозами и при прогнозируемых серьезных нежелательных последствиях в течение первого часа показано применение активированного угля в дозе 1 г/кг. При передозировке очень высокими дозами, угрожающими жизни, в течение первого часа после приема препарата Мадопар**®** может быть полезным промывание желудка. После промывания желудка необходимо назначить активированный уголь в дозе 1 г/кг.

При возникновении ажитации показано симптоматическое лечение, например, бензодиазепинами. В соответствующих случаях применяют симптоматическое лечение артериальной гипертензии (антигипертензивные средства) и артериальной гипотензии (увеличение объема циркулирующей крови, катехоламины). В зависимости от результатов мониторинга и гемодинамического состояния может быть назначено противоаритмическое лечение пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или пациентам пожилого возраста.

Побочные реакции.

Категории частоты побочных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенной численности, поэтому не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства).

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с участием пациентов с синдромом беспокойных ног, были нечастыми и более легкими, чем те, что возникали при дозировке, обычно применяемой при лечении болезни Паркинсона.

Клинические исследования.

Синдром беспокойных ног.

Объединённые данные двух плацебо-контролируемых перекрёстных клинических исследований с участием в общей сложности 85 пациентов приведены в таблице 1 в соответствии с классом системы органов MedDRA. Перечислены все нежелательные эффекты, сообщавшиеся более одного раза в группе активного лечения.

Таблица 1. Сводка нежелательных эффектов у пациентов с синдромом беспокойных ног, получавших лечение леводопой/бенсеразидом, в исследованиях M43052 и M43060 с активным лечением и плацебо

* Сердечные аритмии

Нежелательные эффекты в пострегистрационный период.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.

Сообщалось о гемолитической анемии, умеренной и транзиторной лейкопении и тромбоцитопении, а также о снижении продолжительности протромбинового времени.

При применении препарата Мадопар**®** наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови. У пациентов, длительно получающих препараты, содержащие леводопу, рекомендуется регулярно контролировать формулу крови, функцию печени и почек.

Нарушения обмена веществ, метаболизма.

Наблюдалась анорексия.

Сообщалось о транзиторном и в целом незначительном повышении уровней аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы) и щелочной фосфатазы. Сообщалось о повышении уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Психические нарушения.

Пациенты с болезнью Паркинсона могут страдать от депрессии. Возможны возбуждение, тревожность, бессонница, галлюцинации, мания, изменения поведения, агрессивность, кошмарные сновидения и временная дезориентация, особенно у пожилых пациентов и у пациентов с указанными расстройствами в анамнезе.

Депрессия с суицидальными мыслями может наблюдаться на фоне лечения препаратом Мадопар**®**, однако указанные симптомы могут быть проявлением основного заболевания.

Нарушения контроля импульсов и аддиктивное или обсессивно-компульсивное поведение (например, компульсивные траты или покупки, импульсивное переедание или компульсивное переедание) могут возникать во время лечения препаратом Мадопар**®**. Так, сообщалось о случаях патологической склонности к азартным играм и повышении либидо, в частности гиперсексуальности (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: синдром дофаминовой дисрегуляции.

Синдром дофаминовой дисрегуляции является аддиктивным расстройством у некоторых пациентов, получавших лечение препаратом Мадопар®. У таких пациентов наблюдается компульсивное неправильное применение допаминергических препаратов, прием более высоких доз, чем необходимо для адекватного контроля двигательных симптомов болезни Паркинсона. В некоторых случаях это может привести к тяжелой дискинезии (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны нервной системы.

У пациентов, принимающих препарат Мадопар**®**, может развиваться синдром беспокойных ног.

Сообщалось о головной боли.

Применение препарата Мадопар**®** ассоциируется со сонливостью, очень редко — с выраженной дневной сонливостью и эпизодами внезапного засыпания (см. раздел «Особенности применения»).

На поздних стадиях лечения или при применении высоких доз у пациентов с болезнью Паркинсона могут возникать непроизвольные движения (например, хорееподобные или атетозоподобные), которые в целом можно устранить или добиться толерантности путем снижения дозы препарата.

При длительном применении возможны колебания терапевтического ответа. К ним относятся феномены «замерзания», «исчерпания эффекта дозы» и «включения–выключения», которые в целом можно уменьшить или добиться толерантности путем коррекции дозы или назначения меньших доз с увеличением частоты приема препарата. В дальнейшем дозу можно повысить с целью усиления терапевтического эффекта.

Сообщалось о случаях потери или изменения вкуса.

У пациентов с синдромом беспокойных ног.

Ухудшение (в виде изменения времени появления симптомов с вечернего и ночного времени на начало дня и вечер) перед следующей вечерней дозой является наиболее распространенным побочным эффектом длительной допаминергической терапии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Могут наблюдаться сердечно-сосудистые нарушения (например, аритмии, ортостатическая гипотензия). Ортостатические расстройства в целом уменьшались после снижения дозы препарата Мадопар®.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Наблюдалось снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, сухость во рту. Эти побочные явления, которые могут возникать на начальной стадии лечения, можно в значительной степени уменьшить, если принимать препарат Мадопар® во время еды или по крайней мере с едой с низким содержанием белка или с жидкостью, а также при постепенном повышении дозы. Зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений при применении леводопы.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Могут возникать аллергические реакции со стороны кожи, такие как зуд и сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы.

Незначительное изменение цвета мочи до красного, который темнеет при отстаивании.

Лабораторные исследования.

Транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и щелочной фосфатазы. Также сообщалось о повышении уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Во время лечения препаратом Мадопар**®** наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Также может возникать изменение цвета или окрашивание других жидкостей или тканей организма, в частности слюны, языка, зубов или слизистой оболочки полости рта.

Другие расстройства.

Приливы и повышенное потоотделение при применении леводопы.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в плотно закрытой бутылке с целью защиты от влаги.

Упаковка.

По 100 таблеток в бутылке из коричневого стекла. По 1 бутылке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария

Грензахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария