Madopar®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MADOPAR®

Skład:

Substancje czynne: lewodopa, benzerazyd;

1 tabletka zawiera 200 mg lewodopy i 50 mg benzerazydu w postaci 57 mg benzerazydu chlorowodorku;

Substancje pomocnicze: manitol (E 421); wapnia hydrofosforan bezwodny; celuloza mikrokryształyczna; skrobia kukurydziana żelatynowana; krospowidon, typ B; etyloceluloza; tlenek żelaza czerwony (E 172); dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; sodowy dokuzat; stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki cylindryczne, płaskie z obu stron, jasnoczerwone z nieznacznymi wtrąceniami. Na jednej stronie tabletki znajduje się odbitka ROCHE z sześciokątem (heksagon) i krzyżowata rysa, na drugiej stronie – krzyżowata rysa.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwparkinsonowe. Środki dopaminergiczne. Lewodopa z inhibitorem dekarboksylazy.

Kod ATC N04B A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dopamina, której niedobór wytwarzania w jądrach podstawowych obserwuje się u chorych na chorobę Parkinsona, jest neuroprzekaźnikiem mózgu. Lewodopa, czyli L-DOPA (3,4-dihydroksyfenyloalanina), jest pośrednim związkiem w syntezie dopaminy. Terapia zastępcza lewodopą jako prolekem stosowana jest w celu podniesienia poziomu dopaminy w organizmie dzięki jej zdolności do dobrego przenikania przez barierę krew–mózg, w przeciwieństwie do samej dopaminy. Po przeniknięciu lewodopy do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przekształca się ona w dopaminę za pomocą dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów.

Układ dopaminergiczny uczestniczy w patogenezie zespołu niespokojnych nóg. W związku z tym terapia zastępcza lewodopą jest również skuteczna u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg.

Po przyjęciu doustnym lewodopa szybko ulega dekarboksylacji zarówno w tkankach mózgowych, jak i pozamózgowych, z tworzeniem się dopaminy. W rezultacie większa część podanej lewodopy nie dociera do jąder podstawnych, a dopamina obwodowa często powoduje niepożądane zjawiska. Dlatego blokowanie obwodowej dekarboksylacji lewodopy jest bardzo pożądane. Osiąga się to poprzez jednoczesne stosowanie lewodopy i benserazidu – inhibitora obwodowej dekarboksylazy.

Preparat Madopar® jest kombinacją tych substancji w stosunku 4:1 (optymalność tego stosunku potwierdzono w badaniach klinicznych i w praktyce terapeutycznej) i dlatego ma przy znacznie lepszej tolerancji taką samą skuteczność, jak lewodopa stosowana w wyższych dawkach.

W ten sposób jednoczesne stosowanie lewodopy i benserazidu umożliwia uzupełnienie niedoboru dopaminy w mózgu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Lewodopa i benserazid są wchłaniane głównie (66–74%) w górnych odcinkach jelita cienkiego. Absorpcja jest jednolita i nie zależy od miejsca. Stężenie szczytowe lewodopy w osoczu osiąga się około 1 godzinę po przyjęciu leku.

Bezwzględna biodostępność lewodopy po przyjęciu preparatu wynosi 98% (zakres 74–112%).

Maksymalne stężenia lewodopy w osoczu krwi oraz stopień wchłaniania lewodopy (AUC) rosną równolegle do dawki (w zakresie dawek lewodopy od 50 do 200 mg).

Jednoczesne przyjmowanie posiłku zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania lewodopy. Po przyjmowaniu preparatu Madopar® z posiłkiem maksymalne stężenie lewodopy w osoczu krwi obniża się o 30% i osiągane jest później. Spożywanie posiłku zmniejsza stopień wchłaniania lewodopy o 15%. Spowolnienie opróżniania żołądka również zmniejsza wchłanianie.

Rozkład

Lewodopa przenika przez błonę śluzową żołądka i barierę krew–mózg za pomocą nasycanej systemu transportowego i nie wiąże się z białkami osocza krwi. Objętość rozkładu wynosi 57 l. Pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) dla lewodopy w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 12% wartości w osoczu krwi.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych benserazid nie przenika przez barierę krew–mózg, w przeciwieństwie do lewodopy. Gromadzi się głównie w nerkach, płucach, jelicie cienkim i wątrobie.

Metabolizm

Lewodopa metabolizowana jest dwiema głównymi drogami (dewkarboksylacja i O-metylowanie) oraz dwiema drogami wtórnymi (transaminacja i utlenianie). Lewodopa metabolizowana jest głównie przez dekarboksylazę aromatycznych aminokwasów, która występuje w dużych ilościach w wątrobie, przewodzie pokarmowym, nerkach i sercu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki. Dawkowanie w przypadkach szczególnych”). Głównymi produktami końcowymi tej drogi metabolizmu są kwas homowanilinowy i kwas dihydroksyfenylooctowy.

Katechol-O-metylotransferaza metyluje lewodopę, tworząc 3-O-metylodopę. Okres półtrwania tego głównego metabolitu w osoczu krwi wynosi 15–17 godzin, a u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych dawkami terapeutycznymi preparatu Madopar® dochodzi do jego akumulacji.

Zmniejszenie obwodowej dekarboksylacji lewodopy przy jednoczesnym stosowaniu z benserazydem prowadzi do wyższych stężeń lewodopy i 3-O-metylodopy w osoczu krwi oraz do niższych stężeń katecholamin (dopaminy i noradrenaliny) i kwasów fenolokarboksylowych (kwasu homowanilinowego, kwasu dihydroksyfenylooctowego).

W błonie śluzowej jelita i w wątrobie benserazid ulega hydroksylacji z utworzeniem trihydroksybenzylohydrazyny. Ten metabolit jest silnym inhibitorem dekarboksylazy aromatycznych aminokwasów.

Wydalanie

Przy obwodowym hamowaniu dekarboksylazy przez lewodopę okres półtrwania lewodopy wynosi 1,5 godziny. Okres półtrwania jest nieco dłuższy (około 25%) u pacjentów w wieku starszym (65–78 lat) z chorobą Parkinsona. Klirens lewodopy wynosi około 430 ml/min.

Benserazid jest prawie całkowicie eliminowany w postaci metabolitów. Metabolity wydzielane są głównie z moczem (64%) i w mniejszym stopniu – z kałem (24%).

Farmakokinetyka u pacjentów z określonymi cechami.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Lewodopa i benserazid są dobrze metabolizowane, a mniej niż 10% lewodopy wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci. W związku z tym u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki. Dawkowanie w przypadkach szczególnych”).

Brak danych dotyczących farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Brak danych dotyczących farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku starszym

U pacjentów w wieku starszym (65–78 lat) z chorobą Parkinsona okres półtrwania i AUC lewodopy zwiększają się o 25% w porównaniu z młodszy pacjentami (34–64 lat). Statystycznie istotny wpływ wieku nie ma znaczenia klinicznego dla trybu dawkowania przy żadnym wskazaniu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie wszystkich form parkinsonizmu, z wyjątkiem parkinsonizmu wywołanego lekami.

Leczenie idiopatycznego i objawowego zespołu niespokojnych nóg.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Leczenie niezwyrodniałymi inhibitorami MAO, połączenie selektywnych inhibitorów MAO-A i MAO-B – ze względu na ryzyko kryzysu nadciśnieniowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroby układu endokrynnego, nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem niespokojnych nóg poddawanych dializę) lub wątroby w fazie dekompensacji.

Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Choroby psychiczne z komponentem psychicznym.

Wiek pacjenta poniżej 25 lat (kończony powinien być wzrost kości).

Jaskra zamkniętocięciowa.

Ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym nie stosujące skutecznych metod antykoncepcji. Jeżeli podczas leczenia preparatem Madopar**®** nastąpi zajście w ciążę, lek należy natychmiast odstawić ze względu na czynniki wymienione w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”. Decyzję dotyczącą schematu odstawienia leku należy podejmować indywidualnie.

Istnieje podejrzenie, że lewodopa może wywołać aktywność złośliwego melanomu. Dlatego preparatu Madopar**®** nie należy przepisywać chorym na złośliwy melanom ani pacjentom z wywiadem złośliwego melanomu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne

Triheksyfenydyl (lek antycholinergiczny) przy jednoczesnym stosowaniu z preparatem Madopar**®** w formie bez modyfikowanego uwalniania zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania lewodopy.

Antacidy zmniejszają stopień wchłaniania lewodopy o 32% przy jednoczesnym stosowaniu z preparatem Madopar**®**.

Siarczan żelaza zmniejsza maksymalne stężenia (Cmax) oraz AUC lewodopy o 30–50%, co stanowi klinicznie istotną zmianę u niektórych, ale nie u wszystkich pacjentów.

Metoklopramid zwiększa szybkość wchłaniania oraz maksymalne stężenie (Cmax) lewodopy.

Domperidon może zwiększać biodostępność lewodopy poprzez poprawę absorpcji preparatu Madopar® w jelitach.

Interakcje farmakodynamiczne

Inhibitory monoaminooksydazy

Preparatu Madopar**®** nie można stosować jednocześnie z niezwyrodniałymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Jeśli preparat Madopar® ma być przepisany pacjentom przyjmującym niezwyrodniałe inhibitory MAO, od momentu odstawienia inhibitorów MAO do rozpoczęcia przyjmowania preparatu Madopar® musi upłynąć co najmniej 2 tygodnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przeciwnym razie istnieje ryzyko wystąpienia kryzysu nadciśnieniowego.

Jednoczesne stosowanie preparatu Madopar**®** z selektywnymi inhibitorami MAO-B (takimi jak selegilina i rasagilina) lub selektywnymi inhibitorami MAO-A (takimi jak moklobemid) nie jest przeciwwskazane. Jednak w takich przypadkach zaleca się ostrożną korektę dawki preparatu Madopar**®** w zależności od skuteczności i tolerancji. Połączenie selektywnych inhibitorów MAO-A i MAO-B jest równoważne przyjmowaniu niezwyrodniałego inhibitora MAO, dlatego takiej kombinacji nie należy przepisywać jednocześnie z preparatem Madopar**®** (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inne leki przeciwparkinsoniczne

Dopuszczalne jest stosowanie łączone z lekami antycholinergicznymi, amantadyną, selegiliną, bromokryptyną oraz agonistami dopaminy, jednak może to nasilić nie tylko pożądane, ale i niepożądane efekty leczenia. Może istnieć konieczność zmniejszenia dawki preparatu Madopar**®** lub innego leku. Jeśli do leczenia dodaje się inhibitor katechol-O-metylotransferazy (COMT), może pojawić się potrzeba zmniejszenia dawki preparatu Madopar**®. Takie doświadczenia istnieją przy jednoczesnym stosowaniu preparatu Madopar®** i tolkaponu. Na początku terapii preparatem Madopar**®** nie należy gwałtownie odstawiać leków antycholinergicznymi, ponieważ lewodopa nie zaczyna działać natychmiast.

Zagęszczona anestezja z halotanem

Przyjmowanie preparatu Madopar**®** należy odstawić 12–48 godzin przed zabiegiem operacyjnym, ponieważ u pacjenta przyjmującego preparat Madopar**®** podczas narkozy halotanowej możliwe są wahania ciśnienia tętniczego i/lub arytmie.

Informacje dotyczące anestezji z innymi anestetykami zawarte są w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Wpływ preparatu Madopar® na inne leki

Sympatomymetryki.

Preparatu Madopar**®** nie należy przepisywać jednocześnie z sympatomymetrykami (adrenalina, noradrenalina, izoprenalina, amfetamina, które stymulują układ współczulny), ponieważ może on potęgować ich działanie. Jeśli jednoczesne stosowanie zostanie uznane za konieczne, należy regularnie kontrolować stan układu sercowo-naczyniowego i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę sympatomymetryków.

Leki przeciwhypertensyjne

Ze względu na możliwy efekt addytywny preparatu Madopar**®** przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwhypertensyjnych należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze.

Neuroleptyki o działaniu blokującym receptory dopaminowe

Lewodopa może zmniejszać działanie antypsychotyczne tych leków. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tych leków.

Wpływ innych leków na Madopar®

Leki przeciwhypertensyjne, neuroleptyki, opioidy

Neuroleptyki, opioidy oraz leki przeciwhypertensyjne zawierające rezerpiny mogą hamować działanie preparatu Madopar**®**.

Neuroleptyki o działaniu blokującym receptory dopaminowe

Jednoczesne stosowanie neuroleptyków o działaniu blokującym receptory dopaminowe, w szczególności antagonistów receptorów D2, może prowadzić do zmniejszenia lub unieszkodliwienia działania antyparkinsonowego lewodopy/benserazidu. Należy obserwować stan pacjentów w tym zakresie. Łączne przepisywanie wymienionych wyżej leków wymaga ostrożności.

Interakcje z pożywieniem

Obserwuje się zmniejszenie efektu przy przyjmowaniu preparatu Madopar**®** z pożywieniem bogatym w białko. Lewodopa jest dużą obojętną aminokwasem (LNAA) i konkurować może z LNAA pochodzącymi z białek pokarmowych o transport przez błonę śluzową żołądka oraz barierę krew-mózg.

Wpływ na metody diagnostyczne

Lewodopa może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych określających stężenie katecholamin, kreatyniny, kwasu moczowego oraz glukozurii. Test na ciała ketonowe w moczu może wykazać fałszywie pozytywny wynik. Fałszywie negatywny wynik może wystąpić przy oznaczaniu glukozurii metodą glukozooksydantową. Test Coombsa może wykazać fałszywie pozytywny wynik.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne.

Ostrzeżenie dotyczące reakcji immunologicznych.

U pacjentów z podwyższoną wrażliwością możliwy jest rozwój reakcji nadwrażliwości.

Ostrzeżenie dotyczące efektów neurologicznych i psychicznych.

Nie wolno nagle przerywać leczenia lekiem Madopar®. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do złośliwego zespołu neuroleptycznego (podwyższenie temperatury ciała, sztywność mięśni, a także możliwe zaburzenia psychiczne i podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy w surowicy krwi), który może zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien znajdować się pod opieką lekarza (w razie potrzeby powinien zostać hospitalizowany) i natychmiast otrzymać odpowiednią terapię objawową. Może ona obejmować ponowne wprowadzenie leku Madopar® po odpowiedniej ocenie stanu pacjenta.

Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem możliwych niepożądanych objawów psychicznych.

Depresja może występować zarówno jako objaw kliniczny podstawowego schorzenia, jak i pojawiać się w przebiegu leczenia lekiem Madopar®.

Lek Madopar® może powodować senność oraz rzadko – nagłe epizody zasypiania. Epizody nagłego zasypiania mogą występować bez objawów poprzedzających ani wcześniejszej senności oraz bez świadomości ich pojawienia się przez pacjenta.

Pacjentów należy poinformować o tym ryzyku i zabronić prowadzenia pojazdów oraz pracy z innymi mechanizmami, jeśli odczuwają senność lub mieli już przypadki nagłego zasypiania. W przypadku wystąpienia senności lub epizodów nagłego zasypiania należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia (patrz sekcja „Wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami”).

Zaburzenia kontroli impulsów.

Zaburzenia kontroli impulsów (niemożność oporu przed nagłymi impulsami), patologiczna skłonność do hazardu, podwyższone libido, hiperseksualność, zaburzenia uzależniające się od zachowania oraz zachowania obsesyjno-kompulsywne (np. kompulsywne wydatki lub zakupy, impulsywne przejadanie się lub kompulsywne przejadanie się) mogą występować u pacjentów leczonych lekami dopaminergicznymi, w tym lekiem Madopar®. Wymienione objawy obserwowano głównie przy stosowaniu wysokich dawek i ogólnie ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leczenia.

Związek przyczynowy między przyjmowaniem leku Madopar® a zaburzeniami kontroli impulsów nie został ustalony. Jednak pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o możliwym rozwoju zaburzeń kontroli impulsów oraz należy regularnie monitorować rozwój takich zaburzeń. W przypadku pojawienia się takich objawów zaleca się przeanalizowanie sposobu leczenia.

Ostrzeżenie dotyczące wpływu na narządy wzroku.

Pacjentom z jaskrą otwartego kąta zaleca się regularne kontrolowanie ciśnienia wewnątrzgałkowego, ponieważ teoretycznie lewodopa może zwiększyć ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Ostrzeżenie dotyczące interakcji.

W przypadku konieczności przeprowadzenia znieczulenia ogólnego leczenie lekiem Madopar® w zalecanym trybie należy kontynuować jak najdłużej aż do zabiegu chirurgicznego, z wyjątkiem znieczulenia ogólnego halotanem.

Ponieważ u pacjentów przyjmujących Madopar® podczas znieczulenia halotanowego możliwe są wahania ciśnienia tętniczego i/lub arytmie, przyjmowanie leku Madopar® należy odstawić 12–48 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Po operacji leczenie lekiem Madopar® należy wznowić, stopniowo zwiększając dawkę do poziomu sprzed operacji.

Należy unikać znieczulenia cyklopropanem i halotanem u pacjentów, u których niemożliwe jest odstawienie leku Madopar® (np. w przypadku nagłych zabiegów chirurgicznych).

Uzależnienie i nadużywanie leków.

Zespół dysregulacji dopaminergicznej: u niektórych pacjentów leczonych lekiem Madopar® obserwowano zespół dysregulacji dopaminergicznej, który jest zaburzeniem uzależniającym prowadzącym do nadmiernego stosowania tego leku lub innych leków dopaminergicznych. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów oraz osoby opiekujące się pacjentami należy poinformować o potencjalnym ryzyku wystąpienia zespołu dysregulacji dopaminergicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie leczenia.

Podczas fazy doboru dawki należy często kontrolować funkcję wątroby i nerek oraz morfologię krwi (później co najmniej raz w roku).

U pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie oraz u pacjentów z arytmiami serca lub chorobą wieńcową należy regularnie kontrolować parametry układu sercowo-naczyniowego i EKG. Pacjenci z wyprzewodnieniem żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie oraz pacjenci z osteomalacją wymagają szczególnie starannego nadzoru medycznego. U pacjentów z jaskrą otwartego kąta należy regularnie kontrolować ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Pacjentom z cukrzycą należy często kontrolować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków hipoglikemizujących w zależności od poziomu glukozy we krwi.

Złośliwy melanoma.

Badania epidemiologiczne wykazały, że pacjenci z chorobą Parkinsona mają wyższe ryzyko rozwoju melanoma niż populacja ogólna (około 2–6 razy wyższe). Nie wiadomo, czy to zwiększone ryzyko jest związane z chorobą Parkinsona, czy z innymi czynnikami, takimi jak stosowanie lewodopy w leczeniu choroby Parkinsona. Z tego powodu pacjentom i personelowi medycznemu zaleca się regularne sprawdzanie skóry pod kątem podejrzanych zmian charakterystycznych dla melanoma podczas leczenia lekiem Madopar®. Okresowe badania skóry powinny być przeprowadzane przez wykwalifikowanych specjalistów (np. dermatologa).

Lek Madopar® w postaci tabletek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, dlatego uważa się go za praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na płód, brak danych z kontrolowanych badań klinicznych. Lek Madopar® jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Kobiety w wieku rozrodczym należy przebadać pod kątem ciąży przed rozpoczęciem leczenia w celu wykluczenia ciąży i należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Madopar®.

Jeśli podczas leczenia kobiet lekiem Madopar® dojdzie do zajścia w ciążę, lek należy odstawić z uwzględnieniem czynników wymienionych w sekcji „Szczególne środki ostrożności”. Decyzję dotyczącą schematu odstawienia leku należy podejmować indywidualnie.

Karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania leku Madopar® w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Lewodopa może hamować laktację. Nie wiadomo, czy benzerazyna wydzielana jest w mleku matki. W razie konieczności przyjmowania leku należy przerwać karmienie piersią, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka nieprawidłowego rozwoju szkieletu u noworodków.

Plodność

Badania wpływu leku Madopar® na płodność przeprowadzono tylko na zwierzętach.

Wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Lek Madopar® ma istotny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

W przypadku wystąpienia senności i/lub nagłych epizodów zasypiania podczas przyjmowania leku Madopar® należy powstrzymać się od prowadzenia samochodu oraz innej działalności (np. pracy z mechanizmami), która może narażać pacjenta lub innych ludzi na niebezpieczeństwo. Pacjentów należy poinformować o tym fakcie oraz o konieczności powstrzymania się od takiej działalności, aż do nabycia doświadczenia w stosowaniu leku Madopar®, umożliwiającego ocenę negatywnego wpływu leku na wykonywanie takich czynności (patrz „Szczególne środki ostrożności”).

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki można rozdrabniać w celu ułatwienia połknięcia. Dawkę i odstępy między dawkami należy dokładnie dobrać dla każdego pacjenta indywidualnie, dotyczy to również pacjentów w podeszłym wieku.

Choroba Parkinsona

Preparat należy przyjmować doustnie, jeśli to możliwe, co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 1 godzinę po posiłku, aby uniknąć konkurencyjnego wpływu białka pokarmowego na wchłanianie lewodopy (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) oraz zapewnić szybki początek działania.

Niepożądane objawy ze strony przewodu pokarmowego, które występują głównie na wczesnych etapach leczenia, można zmniejszyć poprzez przyjmowanie preparatu Madopar**®** podczas spożycia posiłku o niskiej zawartości białka (np. ciasteczka) lub napoju, albo poprzez stopniowe zwiększanie dawki.

Zwykłe dawkowanie

Leczenie preparatem Madopar**®**, tak jak wszystkimi lekami zawierającymi lewodopę, należy rozpoczynać stopniowo; dawkę należy dobrać indywidualnie na każdym etapie choroby i stosować możliwie najniższą dawkę. Dlatego poniższe wskazówki dotyczące dawkowania należy traktować jako ogólne rekomendacje.

Rozpoczęcie leczenia

Pacjentom w wczesnym stadium choroby Parkinsona zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 50 mg lewodopy + 12,5 mg benzerazydu 3–4 razy dziennie. Po potwierdzeniu dobrej tolerancji wstępnego schematu dawkowania, dawkę dzienną należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi pacjenta (np. przejście z trzykrotnej do czterokrotnej dawki dobowej). Jeśli pacjent znajduje się pod bezpośrednią opieką lekarza, dawkę można korygować co 2–3 dni. Optymalny efekt osiąga się zazwyczaj przy dawce dobowej 300–800 mg lewodopy + 75–200 mg benzerazydu, podzielonej na 3 lub więcej dawek dziennie.

Dobór optymalnej dawki może zająć 4–6 tygodni.

Jeśli istnieje potrzeba dalszego zwiększania dawki dobowej, należy to robić z przerwą co najmniej 1 miesiąc.

Leczenie utrzymujące

Średnia dawka utrzymująca: po ½ tabletce (125 mg) 3–6 razy dziennie. Liczbę dawek (nie mniej niż 3) oraz ich rozmieszczenie w ciągu dnia należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Dawkowanie w przypadkach szczególnych

Dawkowanie wymaga starannego doboru dla wszystkich pacjentów. Do czasu osiągnięcia pełnego efektu działania leku, pacjent może nadal przyjmować leki przeciwparkinsonowe niezawierające lewodopy; jednak po pojawieniu się efektu leczniczego często istnieje możliwość stopniowego zmniejszania ich dawek.

Pacjentów z parkinsonizmem należy poinformować, że ich stan może czasowo się pogorszyć. Pacjentom, którzy odczuwają znaczne wahania odpowiedzi w ciągu dnia (zjawisko „włącz-wyłącz”), należy przepisać mniejsze dawki, przyjmowane częściej, lub przejść na stosowanie preparatu Madopar**®** w formie o podwójnym uwalnianiu.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Madopar**®** u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie były badane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka/Farmakokinetyka u pacjentów z grup szczególnych”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Korekty dawki preparatu Madopar**®** nie wymaga się u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) (patrz sekcja „Farmakokinetyka/Farmakokinetyka u pacjentów z grup szczególnych”).

Zespół niepokojących nóg (RLS)

Preparat Madopar**®** należy przyjmować 1 godzinę przed snem. Aby zapobiec zaburzeniom przewodu pokarmowego, lepiej przyjąć lek z posiłkiem o niskiej zawartości białka. Przed przyjęciem leku należy unikać obfitych posiłków bogatych w białko. Zazwyczaj preparat Madopar**®** należy przyjmować przez dłuższy okres czasu. Maksymalna dawka dzienna nie powinna przekraczać 500 mg preparatu Madopar**®**.

Zwykłe dawkowanie

Dawkowanie preparatu Madopar**®** opiera się na nasileniu objawów zespołu niepokojących nóg; optymalny efekt ustala się poprzez stopniowe indywidualne dobrać dawki.

RLS z zaburzeniami zasypiania

Jeśli nie zalecono inaczej, leczenie objawów, w tym trudności z zasypianiem, należy rozpocząć od dawki 125 mg preparatu Madopar**®** wieczorem przed snem. Jeśli objawy utrzymują się, dawkę można zwiększyć do dwóch dawek po 125 mg.

RLS z zaburzeniami zasypiania i utrzymania snu w nocy oraz dodatkowymi objawami w ciągu dnia

W przypadku objawów występujących w ciągu dnia można stosować ½–1 tabletę w miarę potrzeby, przy czym ogólna dawka w ciągu 24 godzin nie powinna przekraczać 500 mg.

Nieefektywne leczenie może czasem wynikać z interakcji z przyjmowanym posiłkiem.

RLS spowodowany nerek zależną od dializy niewydolnością nerek

Pacjentom poddawanym dializie z uremicznymi objawami zespołu niepokojących nóg należy przyjmować ½–1 tabletę w miarę potrzeby, 30 minut przed dializą.

Korekta dawki w przypadku reakcji niepożądanych/wystąpienia interakcji

W przypadku pogorszenia się stanu lub efektu odbicia („ricochet”) należy rozważyć możliwość zastosowania leczenia wspomagającego i zmniejszenia dawki lewodopy; może pojawić się potrzeba stopniowego odstawienia lewodopy i zastąpienia jej innym lekiem.

Dawkowanie w przypadkach szczególnych

Aby zapobiec pogorszeniu stanu (czyli rozwojowi objawów RLS na początku dnia, nasileniu objawów i zaangażowaniu innych części ciała), nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej preparatu Madopar**®**.

Jeśli częstotliwość występowania RLS się zwiększa, ważne jest, aby nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej preparatu Madopar**®**.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Madopar**®** u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie były badane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka/Farmakokinetyka u pacjentów z grup szczególnych”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Korekty dawki preparatu Madopar**®** nie wymaga się u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) (patrz sekcja „Farmakokinetyka/Farmakokinetyka u pacjentów z grup szczególnych”). Preparat Madopar**®** dobrze znosi się u pacjentów z uremią poddawanych hemodializie.

Dzieci

Preparat Madopar**®** jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku do 25 lat.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania jakościowo podobne są do reakcji niepożądanych obserwowanych przy stosowaniu preparatu Madopar**®** w dawkach terapeutycznych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”), ale mogą być bardziej nasilone.

Przedawkowanie może prowadzić do objawów i objawów wymienionych poniżej.

Ze strony ośrodkowego układu nerwowego: niepokój, pobudzenie, dezorientacja, bezsenność, nadmierna aktywność ruchowa, czasem – senność.

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty (czasem nawracające), biegunka.

Zaburzenia serca i układu naczyniowego: głównie zatokowa tachykardia oraz wahania ciśnienia tętniczego (nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze). Rzadko, ale najczęściej u osób w podeszłym wieku, zgłaszano arytmię, której przyczynowymi czynnikami uznawano współistniejące choroby układu sercowo-naczyniowego. Obserwowano również mimowolne ruchy (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Leczenie.

Należy monitorować funkcje życiowe pacjenta i podejmować działania wspomagające w zależności od stanu klinicznego.

W przypadku przedawkowania dużymi dawkami oraz przewidywania poważnych niepożądanych skutków, w ciągu pierwszej godziny zaleca się stosowanie węgla aktywowanego w dawce 1 g/kg. W przypadku przedawkowania bardzo wysokimi dawkami, zagrażającymi życiu, w ciągu pierwszej godziny po przyjęciu preparatu Madopar**®** może być pomocne przepłukanie żołądka. Po przepłukaniu żołądka należy podać węgiel aktywowany w dawce 1 g/kg.

W przypadku wystąpienia pobudzenia wskazane jest leczenie objawowe, np. benzodiazepinami. W odpowiednich przypadkach stosuje się leczenie objawowe nadciśnienia tętniczego (lekami przeciwciśnieniowymi) oraz niedociśnienia tętniczego (zwiększenie objętości krwi krążącej, katecholaminami). W zależności od wyników monitorowania i stanu hemodynamicznego, pacjentom z chorobami sercowo-naczyniowymi i/lub pacjentom w podeszłym wieku może być przepisane leczenie przeciwarytmiczne.

Niepożądane działania.

Kategorie częstości niepożądanych działań są definiowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (doniesienia o tych reakcjach pochodzą z natury dobrowolnej społeczności o nieokreślonej liczebności, dlatego nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstości ani ustalić związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na lek).

Niepożądane skutki obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zespołem niespokojnych nóg występowały nieczęsto i były łagodniejsze niż te, które pojawiały się przy dawkowaniu stosowanym zazwyczaj w leczeniu choroby Parkinsona.

Badania kliniczne.

Zespół niespokojnych nóg.

Zestandaryzowane dane z dwóch placebo-kontrolowanych badań krzyżowych z udziałem łącznie 85 pacjentów przedstawiono w tabeli 1 zgodnie z klasą układu narządów MedDRA. Wymieniono wszystkie niepożądane skutki zgłoszone więcej niż jeden raz w grupie leczonej aktywnie.

Tabela 1. Podsumowanie niepożądanych działań u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg leczonych lewodopą/benserazidem w badaniach M43052 i M43060 z aktywnym leczeniem i placebo

* Arytmie serca

Niepożądane działania w doświadczeniu pozarejestrowym.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego.

Zgłaszano zespół hemolityczny, łagodne i przemijające stany leukopenii i trombocytopenii oraz skrócenie czasu protrombinowego.

Podczas stosowania leku Madopar**®** obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi. U pacjentów otrzymujących przez dłuższy czas leki zawierające lewodopę, zaleca się regularne monitorowanie morfologii krwi oraz czynności wątroby i nerek.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu.

Obserwowano anoreksję.

Zgłaszano przemijające i ogólnie niewielkie podwyższenie poziomów aminotransferaz (aspartaminotransferazy, alaninaminotransferazy) i fosfatazy alkalicznej. Zgłaszano również podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy.

Zaburzenia psychiczne.

Pacjenci z chorobą Parkinsona mogą cierpieć na depresję. Mogą występować niepokój, lęk, bezsenność, halucynacje, mania, zaburzenia zachowania, agresywność, koszmary sennne oraz dezorientacja czasowa, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z wywiadem takich zaburzeń.

Depresja z myślami samobójczymi może występować podczas leczenia lekiem Madopar**®**, jednak objawy te mogą być przejawem choroby podstawowej.

Zaburzenia kontroli impulsów oraz zachowania uzależniające lub obsesyjno-kompulsywne (np. kompulsywne wydatki lub zakupy, przejadanie się lub kompulsywne przejadanie się) mogą występować podczas leczenia lekiem Madopar**®**. Zgłaszano przypadki patologicznej skłonności do hazardu oraz zwiększonego libido, w szczególności hiperseksualności (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość nieznana: zespół niedopaminergii.

Zespół niedopaminergii jest zaburzeniem uzależniającym u niektórych pacjentów leczonych lekiem Madopar®. U takich pacjentów obserwuje się kompulsywne, nieprawidłowe stosowanie leków dopaminergicznych, przyjmowanie wyższych dawek niż wymagane do odpowiedniego kontroli objawów ruchowych choroby Parkinsona. W niektórych przypadkach może to prowadzić do ciężkiej dyskinezy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

U pacjentów przyjmujących lek Madopar**®** może rozwinąć się zespół niespokojnych nóg.

Zgłaszano bóle głowy.

Stosowanie leku Madopar**®** wiąże się ze sennością, bardzo rzadko – z nasilonymi odczuciami senności w ciągu dnia oraz epizodami nagłego zasypiania (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Na późniejszych etapach leczenia lub przy stosowaniu wysokich dawek u pacjentów z chorobą Parkinsona mogą występować mimowolne ruchy (np. typu choreopodobnego lub atetozopodobnego), które ogólnie można wyeliminować lub osiągnąć tolerancję poprzez zmniejszenie dawki leku.

Przy długotrwałym stosowaniu możliwe są wahania odpowiedzi terapeutycznej. Obejmują one zjawiska „zastygnięcia”, „wyczerpania się działania dawki” oraz „włącz-wyłącz”, które ogólnie można zmniejszyć lub osiągnąć tolerancję poprzez dostosowanie dawki lub przepisywanie mniejszych dawek z większą częstotliwością. Następnie dawkę można zwiększyć w celu wzmocnienia efektu terapeutycznego.

Zgłaszano przypadki utraty lub zmiany smaku.

U pacjentów z zespołem niespokojnych nóg.

Pogorszenie (w postaci zmiany czasu występowania objawów z wieczornego i nocnego na początek dnia i wieczór) przed kolejną wieczorną dawką jest najczęstszym niepożądanym działaniem długotrwałej terapii dopaminergicznej.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Mogą występować zaburzenia sercowo-naczyniowe (np. arytmie, hipotensja ortostatyczna). Zaburzenia ortostatyczne ogólnie ustępowały po zmniejszeniu dawki leku Madopar®.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Obserwowano spadek apetytu, nudności, wymioty, biegunkę, suchość w ustach. Te działania niepożądane, które mogą występować na wczesnym etapie leczenia, można w znacznym stopniu ograniczyć, jeśli lek Madopar® przyjmuje się podczas posiłku lub przynajmniej z posiłkiem o niskiej zawartości białka lub z płynem, a także jeśli dawkę zwiększa się powoli. Zarejestrowano przypadki krwawień przewodu pokarmowego podczas stosowania lewodopy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Mogą występować alergiczne reakcje skórne, takie jak świąd i wysypka.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego.

Niewielka zmiana barwy moczu na czerwoną, która ciemnieje po odstaniu.

Badania laboratoryjne.

Przemijające podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych (AST, ALT) i fosfatazy alkalicznej. Zgłaszano również podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy.

Podczas leczenia lekiem Madopar**®** obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi.

Może również wystąpić zmiana barwy lub zabarwienia innych płynów lub tkanek organizmu, w szczególności śliny, języka, zębów lub błony śluzowej jamy ustnej.

Inne zaburzenia.

Gorące napływy i nadmierne pocenie się podczas stosowania lewodopy.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w szczelnie zamkniętym słoiku w celu ochrony przed wilgocią.

Opakowanie.

100 tabletek w słoiku ze szkła brunatnego. 1 słoik w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Siedziba producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria

Grenzacherstrasse 124, 4058 Bazylea, Szwajcaria