Madopar®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MADOPAR® (MADOPAR®)

Composizione:

Principi attivi: levodopa, benserazide;

1 compressa contiene 200 mg di levodopa e 50 mg di benserazide sotto forma di cloridrato di benserazide 57 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421); fosfato di calcio anidro; cellulosa microcristallina; amido di mais pregelatinizzato; crospovidone, tipo B; etilcellulosa; ossido di ferro rosso (E 172); biossido di silicio colloidale anidro; docusato sodico; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse cilindriche, piatte su entrambi i lati, di colore rosato chiaro con lievi inclusioni. Sulla parte superiore della compressa è impresso ROCHE con un esagono e una linea a croce, sulla parte inferiore una linea a croce.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiparkinsoniani. Agenti dopaminergici. Levodopa con inibitore della decarbossilasi.

Codice ATC N04B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La dopamina, la cui carenza di sintesi nei gangli della base si osserva nei pazienti con malattia di Parkinson, è un neurotrasmettitore cerebrale. La levodopa, o L-DOPA (3,4-diidrossifenilalanina), è un composto intermedio nella sintesi della dopamina. La terapia sostitutiva con levodopa, utilizzata come precursore, serve ad aumentare i livelli di dopamina nell'organismo grazie alla sua capacità di attraversare efficacemente la barriera ematoencefalica, a differenza della dopamina stessa. Una volta che la levodopa penetra nel sistema nervoso centrale (SNC), viene convertita in dopamina per opera della decarbossilasi degli L-amminoacidi aromatici.

Il sistema dopaminergico è coinvolto nella patogenesi della sindrome delle gambe senza riposo. Pertanto, la terapia sostitutiva con levodopa risulta efficace anche nei pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo.

Dopo somministrazione orale, la levodopa viene rapidamente decarbossilata sia nei tessuti cerebrali che in quelli extracerebrali, con formazione di dopamina. Di conseguenza, gran parte della levodopa somministrata non raggiunge i gangli della base, e la dopamina periferica spesso causa effetti indesiderati. Per questo motivo, il blocco della decarbossilazione extracerebrale della levodopa è fortemente auspicabile. Ciò si ottiene somministrando contemporaneamente levodopa e benserazide, un inibitore della decarbossilasi periferica.

Il medicinale Madopar® è una combinazione di queste due sostanze nel rapporto 4:1 (l'ottimalità di questo rapporto è stata confermata da studi clinici e dall'uso terapeutico) e pertanto presenta un'efficacia paragonabile a quella della levodopa somministrata a dosi più elevate, ma con una tollerabilità nettamente migliore.

La somministrazione combinata di levodopa e benserazide consente quindi di compensare la carenza di dopamina nel cervello.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La levodopa e la benserazide vengono assorbite principalmente (66−74%) nelle porzioni superiori dell'intestino tenue. L'assorbimento è uniforme e indipendente dal sito. La concentrazione massima di levodopa nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione del medicinale.

La biodisponibilità assoluta della levodopa dopo somministrazione del medicinale è del 98% (intervallo 74−112%).

Le concentrazioni massime di levodopa nel plasma e il grado di assorbimento (AUC) aumentano proporzionalmente alla dose (nell'intervallo di dosi di levodopa da 50 a 200 mg).

L'assunzione contemporanea di cibo riduce la velocità e l'entità dell'assorbimento della levodopa. Quando Madopar® viene assunto con il cibo, la concentrazione massima di levodopa nel plasma si riduce del 30% e viene raggiunta più tardi. L'assunzione di cibo riduce l'entità dell'assorbimento della levodopa del 15%. Anche un rallentato svuotamento gastrico riduce l'assorbimento.

Distribuzione

La levodopa attraversa la mucosa gastrica e la barriera ematoencefalica tramite un sistema di trasporto saturabile e non si lega alle proteine plasmatiche. Il suo volume di distribuzione è di 57 l. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della levodopa nel liquido cerebrospinale corrisponde al 12% di quella nel plasma.

Quando somministrata alle dosi terapeutiche, la benserazide non attraversa la barriera ematoencefalica, a differenza della levodopa. Si accumula principalmente nei reni, nei polmoni, nell'intestino tenue e nel fegato.

Metabolismo

La levodopa viene metabolizzata principalmente attraverso due vie (decarbossilazione e O-metilazione) e due vie secondarie (transaminazione e ossidazione). Il metabolismo principale avviene per opera della decarbossilasi degli amminoacidi aromatici, presente in grandi quantità nel fegato, nell'apparato intestinale, nei reni e nel cuore (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi. Dosaggio in casi particolari»). I principali prodotti finali di questo percorso metabolico sono l'acido omovanillico e l'acido diidrossifenilacetico.

La catecol-O-metiltransferasi metila la levodopa formando 3-O-metildopa. L'emivita di questo principale metabolita nel plasma è di 15−17 ore e nei pazienti con malattia di Parkinson in trattamento con dosi terapeutiche di Madopar® si verifica un suo accumulo.

La riduzione della decarbossilazione periferica della levodopa, ottenuta somministrando contemporaneamente benserazide, determina concentrazioni più elevate nel plasma di levodopa e di 3-O-metildopa e concentrazioni più basse di catecolammine (dopamina e noradrenalina) e di acidi fenilcarbossilici (acido omovanillico, acido diidrossifenilacetico).

Nella mucosa intestinale e nel fegato, la benserazide viene idrossilata a triidrossibenzilidrazina. Questo metabolita è un potente inibitore della decarbossilasi degli amminoacidi aromatici.

Eliminazione

In presenza di inibizione periferica della decarbossilasi, l'emivita di eliminazione della levodopa è di 1,5 ore. L'emivita è leggermente più lunga (circa il 25% in più) nei pazienti anziani (65−78 anni) affetti da malattia di Parkinson. Il clearance della levodopa è di circa 430 ml/min.

La benserazide viene eliminata quasi completamente sotto forma di metaboliti. I metaboliti vengono escreti principalmente con le urine (64%) e in misura minore con le feci (24%).

Farmacocinetica nei gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La levodopa e la benserazide vengono ampiamente metabolizzate e meno del 10% della levodopa viene escreto in forma invariata nelle urine. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi. Dosaggio in casi particolari»).

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della levodopa nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della levodopa nei pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (65−78 anni) affetti da malattia di Parkinson, l'emivita e l'AUC della levodopa aumentano del 25% rispetto ai pazienti più giovani (34−64 anni). L'effetto dell'età non è statisticamente significativo dal punto di vista clinico per il regime posologico in qualsiasi indicazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di tutte le forme di parkinsonismo, ad eccezione del parkinsonismo di origine farmacologica.

Trattamento del sindrome delle gambe senza riposo idiopatico e sintomatico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Trattamento con inibitori MAO non selettivi, combinazione di inibitori MAO-A e MAO-B selettivi – a causa del rischio di crisi ipertensiva (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattie del sistema endocrino, renale (ad eccezione di tali condizioni nei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo in dialisi) o epatico in fase di scompenso.

Malattie cardiovascolari.

Disturbi psichici con componente psicotico.

Età del paziente inferiore a 25 anni (la crescita ossea deve essere completata).

Glaucoma ad angolo chiuso.

Gravidanza e donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili. Se durante il trattamento con Madopar® insorge una gravidanza, il medicinale deve essere immediatamente sospeso a causa dei fattori indicati nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso». La decisione riguardo allo schema di sospensione del medicinale deve essere presa individualmente.

Si sospetta che la levodopa possa stimolare l’attività del melanoma maligno. Pertanto, Madopar® non deve essere somministrato a pazienti affetti da melanoma maligno o con anamnesi di melanoma maligno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

La triexifenedile (farmaco anticolinergico), quando somministrata contemporaneamente a Madopar® in forma non a rilascio modificato, riduce la velocità, ma non il grado di assorbimento della levodopa.

Gli antiacidi riducono il grado di assorbimento della levodopa del 32% quando somministrati contemporaneamente a Madopar®.

Il solfato ferroso riduce le concentrazioni massime (Cmax) e l’AUC della levodopa del 30-50%, una variazione clinicamente rilevante in alcuni, ma non in tutti i pazienti.

La metoclopramide aumenta la velocità di assorbimento e la concentrazione massima (Cmax) della levodopa.

Il domperidone può aumentare la biodisponibilità della levodopa grazie al potenziamento dell’assorbimento di Madopar® a livello intestinale.

Interazioni farmacodinamiche

Inibitori della monoamino ossidasi

Madopar® non deve essere somministrato contemporaneamente a inibitori irreversibili e non selettivi della monoamino ossidasi (MAO).

Se Madopar® viene prescritto a pazienti che assumono inibitori MAO non selettivi, devono trascorrere almeno 2 settimane dall’interruzione degli inibitori MAO prima dell’inizio del trattamento con Madopar® (vedere la sezione «Controindicazioni»). In caso contrario, esiste il rischio di crisi ipertensiva.

L’assunzione concomitante di Madopar® con inibitori selettivi della MAO-B (come selegilina e rasagilina) o inibitori selettivi della MAO-A (come moclobemide) non è controindicata. Tuttavia, in tali casi si raccomanda di regolare con cautela la dose di Madopar® in base all’efficacia e alla tollerabilità. La combinazione di inibitori selettivi MAO-A e MAO-B equivale all’assunzione di un inibitore MAO non selettivo; pertanto, tale combinazione non deve essere prescritta contemporaneamente a Madopar® (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Altri farmaci antiparkinsoniani

È ammessa la somministrazione concomitante di Madopar® con farmaci anticolinergici, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonisti della dopamina, ma ciò può potenziare non solo gli effetti desiderati ma anche quelli indesiderati del trattamento. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di Madopar® o di un altro farmaco. Se si aggiunge un inibitore della catecolo-metiltransferasi (COMT) al trattamento, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di Madopar®. Tale esperienza è stata osservata con l’assunzione concomitante di Madopar® e tolcapone. All’inizio della terapia con Madopar®, i farmaci anticolinergici non devono essere sospesi bruscamente, poiché la levodopa non agisce immediatamente.

Anestesia generale con alogenati (es. alogene)

L’assunzione di Madopar® deve essere sospesa da 12 a 48 ore prima di un intervento chirurgico, poiché nei pazienti che assumono Madopar® durante un’anestesia con alogene (es. alogene) possono verificarsi fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie.

Le informazioni relative all’anestesia con altri anestetici sono riportate nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Effetto di Madopar® su altri medicinali

Simpatomimetici

Madopar® non deve essere somministrato contemporaneamente a simpatomimetici (adrenalina, noradrenalina, isoprotenerolo, anfetamina, che stimolano il sistema nervoso simpatico), poiché può potenziarne l’effetto. Se l’assunzione concomitante è ritenuta necessaria, lo stato del sistema cardiovascolare deve essere monitorato regolarmente e, se necessario, la dose dei simpatomimetici deve essere ridotta.

Farmaci antiipertensivi

A causa della possibile azione additiva di Madopar®, durante l’assunzione concomitante di farmaci antiipertensivi la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente.

Neurolettici con proprietà di blocco dei recettori della dopamina

La levodopa può ridurre l’effetto antipsicotico di questi farmaci. Si raccomanda cautela nell’uso di tali medicinali.

Effetto di altri medicinali su Madopar®

Farmaci antiipertensivi, neurolettici, oppiacei

Neurolettici, oppiacei e farmaci antiipertensivi contenenti reserpina inibiscono l’effetto di Madopar®.

Neurolettici con proprietà di blocco dei recettori della dopamina

L’assunzione concomitante di neurolettici con proprietà di blocco dei recettori della dopamina, in particolare antagonisti dei recettori D2, può causare una riduzione o neutralizzazione dell’effetto antiparkinsoniano di levodopa/benserazide. È necessario monitorare attentamente lo stato del paziente. La prescrizione combinata di questi farmaci richiede cautela.

Interazione con il cibo

Si osserva una riduzione dell’effetto quando Madopar® viene assunto con cibi ricchi di proteine. La levodopa è un amminoacido neutro a grande catena (LNAA) e compete con gli LNAA derivanti dalle proteine alimentari per il trasporto attraverso la mucosa gastrica e la barriera ematoencefalica.

Effetto sui metodi diagnostici

La levodopa può influenzare i risultati dei test di laboratorio per la determinazione di catecolammine, creatinina, acido urico e glucosuria. Il test per i corpi chetonici nell’urina può dare un risultato falsamente positivo. Un risultato falsamente negativo può verificarsi nel caso della determinazione della glucosuria con metodo glucosio-ossidante. Il test di Coombs può dare un risultato falsamente positivo.

Caratteristiche d'uso.

Generalità.

Avvertenze riguardo alle reazioni immunologiche.

Nei pazienti con ipersensibilità può svilupparsi reazioni di ipersensibilità.

Avvertenze riguardo agli effetti neurologici e psichici.

Il medicinale Madopar® non deve essere sospeso bruscamente. L’interruzione improvvisa del trattamento può causare il sindromo neurolettico maligno (aumento della temperatura corporea, rigidità muscolare, possibili alterazioni psichiche e aumento del livello di creatinfosfocinasi nel siero), potenzialmente letale. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve essere tenuto sotto controllo medico (se necessario, deve essere ricoverato) e deve ricevere immediatamente un’appropriata terapia sintomatica. Tale terapia può includere la ripresa del trattamento con Madopar® dopo adeguata valutazione dello stato del paziente.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per possibili effetti indesiderati psichici.

La depressione può essere sia una manifestazione clinica della malattia di base, sia un effetto del trattamento con Madopar®.

Il medicinale Madopar® può causare sonnolenza e, raramente, episodi improvvisi di addormentamento. Gli episodi di sonnolenza improvvisa possono verificarsi senza segni premonitori o sonnolenza precedente e senza che il paziente ne sia consapevole.

I pazienti devono essere informati di questo rischio e devono astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari se manifestano sonnolenza o hanno già avuto episodi di sonnolenza improvvisa. In caso di comparsa di sonnolenza o episodi di sonnolenza improvvisa, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedi sezione «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari»).

Alterazioni del controllo degli impulsi.

Alterazioni del controllo degli impulsi (incapacità di resistere a impulsi improvvisi), tendenza patologica al gioco d’azzardo, aumento del desiderio sessuale, ipersessualità, disturbi comportamentali da dipendenza e comportamento ossessivo-compulsivo (ad esempio acquisti compulsivi o spese compulsive, alimentazione impulsiva o alimentazione compulsiva) possono verificarsi in pazienti in trattamento con farmaci dopaminergici, in particolare con Madopar®. Tali sintomi sono stati osservati principalmente con dosi elevate e in generale si sono risolti riducendo la dose o interrompendo il trattamento.

Non è stato stabilito un rapporto causale tra l’assunzione di Madopar® e le alterazioni del controllo degli impulsi. Tuttavia, pazienti e caregiver devono essere informati della possibile insorgenza di alterazioni del controllo degli impulsi e deve essere effettuato un monitoraggio regolare per la comparsa di tali disturbi. In caso di comparsa di tali sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.

Avvertenze riguardo all’effetto sugli organi della vista.

Ai pazienti con glaucoma ad angolo aperto si raccomanda un controllo regolare della pressione intraoculare, poiché teoricamente la levodopa può aumentare la pressione intraoculare.

Avvertenze riguardo alle interazioni.

Se necessario, durante l’anestesia generale, la terapia con Madopar® deve essere continuata fino al momento dell’intervento chirurgico, salvo che nell’anestesia generale con alogenati (ad esempio alogeno).

Poiché nei pazienti in trattamento con Madopar® durante l’anestesia con alogeno possono verificarsi fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie, l’assunzione di Madopar® deve essere interrotta da 12 a 48 ore prima dell’intervento chirurgico. Dopo l’intervento chirurgico, il trattamento con Madopar® deve essere ripreso gradualmente, aumentando la dose fino al livello preoperatorio.

Si deve evitare l’anestesia con ciclopropano e alogeno nei pazienti nei quali non è possibile sospendere il trattamento con Madopar® (ad esempio in caso di interventi chirurgici d’urgenza).

Dipendenza medicamentosa e abuso.

Sindrome da disregolazione dopaminergica: in alcuni pazienti in trattamento con Madopar® è stata osservata una sindrome da disregolazione dopaminergica, un disturbo da dipendenza che porta all’assunzione eccessiva di questo medicinale o di altri farmaci dopaminergici. Prima dell’inizio del trattamento, pazienti e caregiver devono essere informati del potenziale rischio di sviluppare la sindrome da disregolazione dopaminergica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio del trattamento.

Durante la fase di titolazione della dose, è necessario controllare frequentemente la funzionalità epatica e renale e l’emocromo (successivamente almeno una volta all’anno).

Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e in quelli con aritmia cardiaca o cardiopatia ischemica, si devono controllare regolarmente i parametri cardiovascolari e l’ECG. I pazienti con anamnesi di ulcera gastrointestinale e quelli con osteomalacia richiedono un’osservazione medica particolarmente accurata. Nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto si deve effettuare un controllo regolare della pressione intraoculare.

Nei pazienti con diabete mellito si deve controllare frequentemente il livello di glucosio nel sangue e si deve adeguare la dose dei farmaci ipoglicemizzanti in base al livello di glucosio ematico.

Melanoma maligno.

Studi epidemiologici hanno mostrato che i pazienti con malattia di Parkinson hanno un rischio maggiore di sviluppare melanoma rispetto alla popolazione generale (circa 2-6 volte superiore). Non è chiaro se questo rischio aumentato sia dovuto alla malattia di Parkinson stessa o ad altri fattori, come l’uso di levodopa nel trattamento della malattia di Parkinson. Per questo motivo, si raccomanda ai pazienti e al personale medico di effettuare regolarmente controlli cutanei per individuare eventuali cambiamenti sospetti tipici del melanoma durante il trattamento con Madopar®. Gli esami cutanei periodici devono essere effettuati da specialisti qualificati (ad esempio dermatologi).

Il medicinale Madopar® in compresse contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa e pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato effetti sfavorevoli sul feto; dati da studi clinici controllati non sono disponibili. Il medicinale Madopar® è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci (vedi sezione «Controindicazioni»). Prima dell’inizio del trattamento, le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza per escludere la gravidanza e devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Madopar®.

Se durante il trattamento con Madopar® insorge una gravidanza, il medicinale deve essere sospeso tenendo conto dei fattori indicati nella sezione «Caratteristiche d’uso». La decisione sul regime di sospensione deve essere presa individualmente.

Allattamento

La sicurezza d’uso di Madopar® durante l’allattamento non è stata stabilita. La levodopa può inibire la lattazione. Non è noto se il benserazide venga escreto nel latte materno umano. In caso di necessità di trattamento, si deve interrompere l’allattamento al seno, poiché non si può escludere il rischio di alterazioni dello sviluppo scheletrico nei neonati.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Madopar® sulla fertilità negli animali.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il medicinale Madopar® ha un effetto rilevante sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

In caso di comparsa di sonnolenza e/o episodi improvvisi di addormentamento durante l’assunzione di Madopar®, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli e da qualsiasi altra attività (ad esempio lavori con macchinari) che possa esporre il paziente o altre persone a pericolo. I pazienti devono essere informati di questo rischio e devono astenersi da tali attività finché non si acquisisce esperienza con l’uso di Madopar® e non si possa valutare l’eventuale effetto negativo del medicinale su tali attività (vedi «Caratteristiche d’uso»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Le compresse possono essere frantumate per facilitare la deglutizione. Le dosi e gli intervalli tra le assunzioni devono essere attentamente titolate per ogni paziente, anche per i pazienti anziani.

Morbo di Parkinson

Il medicinale deve essere assunto per via orale, possibilmente almeno 30 minuti prima dei pasti o 1 ora dopo i pasti, in modo da evitare l'effetto competitivo delle proteine alimentari sull'assorbimento della levodopa (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e favorire un rapido inizio d'azione.

Gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale, che si manifestano principalmente nelle fasi iniziali del trattamento, possono essere ridotti assumendo il medicinale Madopar**®** durante un pasto a basso contenuto proteico (ad esempio biscotti) o con un liquido, oppure aumentando gradualmente la dose.

Dosaggio abituale

Il trattamento con Madopar**®**, come con tutti i medicinali a base di levodopa, deve essere iniziato gradualmente; le dosi devono essere adattate individualmente ad ogni stadio della malattia e deve essere utilizzata la dose più bassa possibile. Le indicazioni seguenti devono pertanto essere considerate raccomandazioni generali.

Inizio del trattamento

Ai pazienti nelle fasi iniziali del morbo di Parkinson si raccomanda di iniziare il trattamento con 50 mg di levodopa + 12,5 mg di benserazide da 3 a 4 volte al giorno. Dopo aver confermato la tollerabilità dello schema posologico iniziale, la dose giornaliera viene aumentata gradualmente in base alla risposta del paziente (ad esempio, passando da 3 a 4 assunzioni giornaliere). Se il paziente è sotto diretta supervisione medica, la dose può essere aggiustata ogni 2-3 giorni. L'effetto ottimale viene generalmente raggiunto con una dose giornaliera compresa tra 300-800 mg di levodopa + 75-200 mg di benserazide, suddivisa in 3 o più assunzioni.

Per raggiungere la dose ottimale possono essere necessarie da 4 a 6 settimane.

Se si rende necessario un ulteriore aumento della dose giornaliera, ciò deve essere fatto con un intervallo di 1 mese.

Terapia di mantenimento

Dose media di mantenimento: ½ compressa (125 mg) da 3 a 6 volte al giorno. Il numero di assunzioni (non meno di 3) e la loro distribuzione durante la giornata devono essere stabiliti in base alle esigenze individuali del paziente.

Dosaggio in casi particolari

Il dosaggio richiede un'accurata titolazione per tutti i pazienti. Finché non viene raggiunto l'effetto completo del medicinale, il paziente può continuare a prendere farmaci antiparkinsoniani che non contengono levodopa; tuttavia, con l'insorgere dell'effetto, spesso è possibile ridurre gradualmente la dose di questi farmaci.

I pazienti con parkinsonismo devono essere informati che il loro stato può temporaneamente peggiorare. Ai pazienti che presentano significative fluttuazioni di risposta durante la giornata (fenomeno "on-off") si devono somministrare dosi più piccole ma più frequenti, oppure si deve passare alla formulazione a rilascio prolungato di Madopar**®**.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

La sicurezza ed efficacia dell'uso di Madopar® nei pazienti con compromissione della funzione epatica non sono state studiate (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica/Farmacocinetica nei pazienti di gruppi particolari»).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose di Madopar® nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) (vedere la sezione «Farmacocinetica/Farmacocinetica nei pazienti di gruppi particolari»).

Sindrome delle gambe senza riposo (RLS)

Madopar**®** deve essere assunto 1 ora prima di andare a dormire. Per prevenire disturbi gastrointestinali, è preferibile assumere il medicinale con un pasto a basso contenuto proteico. Prima dell'assunzione si deve evitare un pasto abbondante ricco di proteine. Generalmente, Madopar**®** deve essere assunto per un periodo prolungato. La dose giornaliera massima non deve superare i 500 mg di Madopar**®**.

Dosaggio abituale

Il dosaggio di Madopar**®** si basa sulla gravità della sindrome delle gambe senza riposo; l'effetto ottimale viene determinato mediante una titolazione graduale e individuale della dose.

RLS con difficoltà ad addormentarsi

Salvo diversa indicazione, il trattamento dei sintomi, in particolare delle difficoltà ad addormentarsi, inizia con una dose serale di 125 mg di Madopar**®** prima di andare a dormire. Se i sintomi persistono, il dosaggio può essere aumentato fino a due dosi da 125 mg.

RLS con difficoltà ad addormentarsi e a mantenere il sonno notturno e sintomi aggiuntivi durante il giorno

Per i sintomi diurni può essere utilizzata ½–1 compressa secondo necessità, tenendo presente che la dose totale nelle 24 ore non deve superare i 500 mg.

Un trattamento inefficace può talvolta essere legato all'interazione con l'assunzione di cibo.

RLS associata a insufficienza renale dipendente dalla dialisi

Ai pazienti in dialisi con sintomi uremici di sindrome delle gambe senza riposo si raccomanda di assumere ½–1 compressa secondo necessità, 30 minuti prima della dialisi.

Aggiustamento della dose in caso di reazioni avverse/insorgenza di interazioni

In caso di peggioramento o effetto rimbalzo, si deve considerare la possibilità di un trattamento aggiuntivo e di ridurre la dose di levodopa; potrebbe rendersi necessaria una sospensione graduale della levodopa e la sua sostituzione con un altro medicinale.

Dosaggio in casi particolari

Per evitare un peggioramento (ossia lo sviluppo di sintomi RLS all'inizio della giornata, l'aggravarsi dei sintomi e il coinvolgimento di altre parti del corpo), non si deve superare la dose giornaliera massima raccomandata di Madopar**®**.

Se aumenta la frequenza dell'RLS, è importante non superare la dose giornaliera massima di Madopar**®**.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

La sicurezza ed efficacia dell'uso di Madopar® nei pazienti con compromissione della funzione epatica non sono state studiate (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica/Farmacocinetica nei pazienti di gruppi particolari»).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose di Madopar® nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) (vedere la sezione «Farmacocinetica/Farmacocinetica nei pazienti di gruppi particolari»). Madopar**®** è ben tollerato dai pazienti con uremia sottoposti a sedute di emodialisi.

Bambini

Il medicinale Madopar® è controindicato nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio sono qualitativamente simili alle reazioni avverse osservate con l'uso di Madopar**®** alle dosi terapeutiche (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), ma possono essere più marcati.

Il sovradosaggio può provocare i seguenti sintomi e segni.

Apparato nervoso centrale: irrequietezza, agitazione, confusione mentale, insonnia, iperattività motoria, talvolta sonnolenza.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito (talvolta ripetuto), diarrea.

Disturbi cardiaci e vascolari: principalmente tachicardia sinusale e fluttuazioni della pressione arteriosa (ipertensione e ipotensione arteriosa). Sono state riportate aritmie, raramente ma più spesso negli anziani, nelle quali condizioni cardiocircolatorie concomitanti sono state considerate fattori causali. Sono stati osservati anche movimenti involontari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Trattamento.

È necessario monitorare le funzioni vitali del paziente e adottare misure di supporto in base alle condizioni cliniche.

In caso di sovradosaggio con dosi elevate e potenziali conseguenze gravi, entro la prima ora è indicato l'uso di carbone attivo alla dose di 1 g/kg. In caso di sovradosaggio con dosi molto elevate e potenzialmente letali, entro la prima ora dall'assunzione di Madopar**®** può essere utile lo svuotamento gastrico mediante lavanda gastrica. Dopo la lavanda gastrica, deve essere somministrato carbone attivo alla dose di 1 g/kg.

In caso di agitazione, è indicato un trattamento sintomatico, ad esempio con benzodiazepine. Nei casi appropriati, si applica un trattamento sintomatico per l'ipertensione arteriosa (agenti antipertensivi) e per l'ipotensione arteriosa (aumento del volume ematico circolante, catecolammine). In base ai risultati del monitoraggio e allo stato emodinamico, può essere indicato un trattamento antiaritmico per pazienti con malattie cardiovascolari e/o pazienti anziani.

Effetti indesiderati.

Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono definite nel seguente modo: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10 000); frequenza non nota (le segnalazioni relative a questi effetti sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni indefinite, pertanto non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al medicinale).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici condotti su pazienti con sindrome delle gambe senza riposo sono stati non frequenti e meno gravi rispetto a quelli che si verificano con le dosi comunemente utilizzate nel trattamento del morbo di Parkinson.

Studi clinici.

Sindrome delle gambe senza riposo.

I dati aggregati di due studi clinici randomizzati in doppio cieco con gruppo di controllo placebo, condotti su un totale di 85 pazienti, sono riportati nella Tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. Sono elencati tutti gli effetti indesiderati riportati più di una volta nel gruppo trattato con il principio attivo.

Tabella 1. Riassunto degli effetti indesiderati nei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo che hanno ricevuto trattamento con levodopa/benserazide negli studi M43052 e M43060 con trattamento attivo e placebo

* Ar心tміe аrritmіе

Effetti indesiderati nell'esperienza post-registrazione.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Sono stati riportati anemia emolitica, leucopenia e trombocitopenia di grado moderato e transitorio, nonchй una riduzione della durata del tempo di protrombina.

Durante l'uso di Madopar**®** Й stato osservato un aumento dell'azoto ureico nel sangue. Nei pazienti che ricevono a lungo trattamenti contenenti levodopa Й consigliabile un controllo regolare della formula ematica, della funzionalitа epatica e renale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

E stata osservata anoressia.

Sono stati riportati aumenti transitori e generalmente lievi dei livelli delle aminotransferasi (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e della fosfatasi alcalina. E stato inoltre riportato un aumento dei livelli della gamma-glutamiltransferasi.

Disturbi psichici.

I pazienti affetti da morbo di Parkinson possono soffrire di depressione. Possono manifestarsi agitazione, ansia, insonnia, allucinazioni, mania, alterazioni del comportamento, aggressivitа, incubi e disorientamento temporale, specialmente negli anziani e nei pazienti con anamnesi di tali disturbi.

Depressione con pensieri suicidi possono verificarsi durante il trattamento con Madopar**®**, tuttavia tali sintomi possono essere manifestazioni della malattia di base.

Disturbi del controllo degli impulsi e comportamenti dipendenti o ossessivo-compulsivi (ad esempio acquisti compulsivi o spese incontrollate, alimentazione impulsiva o compulsiva) possono manifestarsi durante il trattamento con Madopar**®**. Sono stati riportati casi di propensione patologica al gioco d'azzardo e aumento della libido, inclusa ipersessualitа (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: sindrome da disregolazione dopaminergica.

La sindrome da disregolazione dopaminergica Й un disturbo da dipendenza osservato in alcuni pazienti trattati con Madopar®. Tali pazienti mostrano un uso compulsivo e inappropriato di farmaci dopaminergici, assumendo dosi superiori a quelle necessarie per un adeguato controllo dei sintomi motori del morbo di Parkinson. In alcuni casi ciт puт portare a discinesie gravi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema nervoso.

Nei pazienti che assumono Madopar**®** puт svilupparsi la sindrome delle gambe senza riposo.

E stato riportato mal di testa.

L'uso di Madopar**®** й associato a sonnolenza, molto raramente a sonnolenza diurna eccessiva ed episodi di addormentamento improvviso (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nelle fasi avanzate del trattamento o con dosi elevate, nei pazienti affetti da morbo di Parkinson possono comparire movimenti involontari (ad esempio coreici o atetosici), generalmente controllabili o tollerabili riducendo la dose del farmaco.

Con l'uso prolungato possono verificarsi fluttuazioni della risposta terapeutica. Queste includono i fenomeni di «freezing», «wear-off» e «on-off», generalmente riducibili o tollerabili mediante aggiustamento della dose o somministrazione di dosi piщ piccole con maggiore frequenza. Successivamente й possibile aumentare la dose per potenziare l'effetto terapeutico.

Sono stati riportati casi di perdita o alterazione del gusto.

Nel paziente con sindrome delle gambe senza riposo.

Il peggioramento (con anticipazione dell'insorgenza dei sintomi dal periodo serale e notturno a quello diurno e serale) prima della successiva dose serale й l'effetto indesiderato piщ comune della terapia dopaminergica a lungo termine.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio.

Possono verificarsi disturbi cardiocircolatori (ad esempio aritmie, ipotensione ortostatica). I disturbi ortostatici generalmente migliorano dopo la riduzione della dose di Madopar®.

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Sono stati osservati riduzione dell'appetito, nausea, vomito, diarrea e secchezza orale. Questi effetti indesiderati, che possono manifestarsi all'inizio del trattamento, possono essere notevolmente ridotti assumendo Madopar® durante i pasti o comunque con cibo a basso contenuto proteico o con liquidi, nonchй aumentando lentamente la dose. Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali con l'uso di levodopa.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Possono verificarsi reazioni allergiche cutanee, come prurito ed eruzioni cutanee.

Disturbi renali e del sistema urinario.

Leggero cambiamento del colore dell'urina in rosso, che tende ad oscurarsi in seguito a riposo.

Esami di laboratorio.

Aumento transitorio dell'attivitа delle transaminasi epatiche (AST, ALT) e della fosfatasi alcalina. E stato inoltre riportato un aumento del livello della gamma-glutamiltransferasi.

Durante il trattamento con Madopar**®** й stato osservato un aumento dell'azoto ureico nel sangue.

Puт inoltre verificarsi un cambiamento del colore o della pigmentazione di altri liquidi o tessuti corporei, come saliva, lingua, denti o mucosa orale.

Altri disturbi.

Vampate di calore e sudorazione eccessiva con l'uso di levodopa.

Periodo di validitа.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C in un contenitore ben chiuso per proteggere dall'umiditа.

Confezionamento.

100 compresse in un flacone di vetro marrone. Un flacone in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Svizzera