Madopar®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MADOPOAR® (MADOPAR®)

Composición:

Principios activos: levodopa, benserazida;

1 tableta contiene 200 mg de levodopa y 50 mg de benserazida en forma de clorhidrato de benserazida 57 mg;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421); fosfato cálcico dihidrato anhidro; celulosa microcristalina; almidón de maíz previamente gelatinizado; crospovidona, tipo B; etilcelulosa; óxido de hierro rojo (E 172); dióxido de silicio coloidal anhidro; docosanato sódico; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas cilíndricas, planas por ambos lados, de color rojo pálido con ligeras inclusiones. En la parte superior de la tableta se encuentra impreso ROCHE con un hexágono y una línea en forma de cruz, en la parte inferior – una línea en forma de cruz.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiparkinsonianos. Agentes dopaminérgicos. Levodopa con inhibidor de la descarboxilasa.

Código ATC N04B A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La dopamina, cuya deficiencia en la producción se observa en los ganglios basales de pacientes con Parkinson, es un neurotransmisor cerebral. La levodopa, o L-DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina), es un intermediario en la síntesis de dopamina. La terapia sustitutiva con levodopa como profármaco se utiliza para aumentar los niveles de dopamina en el organismo gracias a su capacidad de atravesar eficazmente la barrera hematoencefálica, a diferencia de la propia dopamina. Una vez que la levodopa penetra en el sistema nervioso central (SNC), se transforma en dopamina mediante la acción de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa.

El sistema dopaminérgico está implicado en la patogénesis del síndrome de las piernas inquietas. Por lo tanto, la terapia sustitutiva con levodopa también resulta eficaz en pacientes con síndrome de las piernas inquietas.

Tras la administración oral, la levodopa se descarboxila rápidamente tanto en tejidos cerebrales como extracerebrales, formando dopamina. Como consecuencia, gran parte de la levodopa administrada no alcanza los ganglios basales, y la dopamina periférica suele provocar efectos adversos. Por ello, es muy conveniente bloquear la descarboxilación extracerebral de la levodopa. Esto se logra mediante la administración simultánea de levodopa y benserazida, un inhibidor de la descarboxilasa periférica.

El medicamento Madopar**®** es una combinación de estas sustancias en una proporción de 4:1 (la optimalidad de esta relación ha sido confirmada en estudios clínicos y en la práctica terapéutica), por lo que presenta la misma eficacia que la levodopa administrada en dosis más altas, pero con una tolerabilidad significativamente mejor.

Así, la administración combinada de levodopa y benserazida permite compensar el déficit de dopamina en el cerebro.

Farmacocinética.

Absorción

La levodopa y la benserazida se absorben principalmente (66−74%) en las porciones superiores del intestino delgado. La absorción es homogénea e independiente del lugar. La concentración máxima de levodopa en plasma se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración del medicamento.

La biodisponibilidad absoluta de la levodopa tras la administración del medicamento es del 98% (rango: 74−112%).

Las concentraciones máximas de levodopa en plasma y el grado de absorción (AUC) aumentan de forma paralela a la dosis (en el rango de dosis de levodopa de 50 a 200 mg).

La administración concomitante con alimentos reduce la velocidad y el grado de absorción de la levodopa. Cuando Madopar**®** se administra con alimentos, la concentración máxima de levodopa en plasma se reduce en un 30% y se alcanza más tarde. La ingesta de alimentos disminuye el grado de absorción de levodopa en un 15%. La retención gástrica también reduce la absorción.

Distribución

La levodopa atraviesa la mucosa gástrica y la barrera hematoencefálica mediante un sistema de transporte saturable y no se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución es de 57 l. El área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de la levodopa en el líquido cefalorraquídeo representa el 12% de la correspondiente en plasma.

A diferencia de la levodopa, la benserazida, cuando se administra en dosis terapéuticas, no atraviesa la barrera hematoencefálica. Se acumula principalmente en riñones, pulmones, intestino delgado e hígado.

Metabolismo

La levodopa se metaboliza principalmente por dos vías (descarboxilación y O-metilación) y por dos vías secundarias (transaminación y oxidación). La levodopa se metaboliza principalmente mediante la aminoácido aromático descarboxilasa, enzima presente en grandes cantidades en el hígado, tracto intestinal, riñones y corazón (ver sección «Modo de administración y dosis. Dosificación en casos especiales»). Los principales productos finales de este proceso metabólico son el ácido homovanílico y el ácido dihidroxifenilacético.

La catecol-O-metiltransferasa metila la levodopa formando 3-O-metildopa. El periodo de semieliminación de este metabolito principal en plasma es de 15−17 horas, y en pacientes con Parkinson que reciben dosis terapéuticas de Madopar**®**, se produce su acumulación.

La reducción de la descarboxilación periférica de la levodopa mediante la administración conjunta con benserazida conduce a concentraciones más elevadas de levodopa y 3-O-metildopa en plasma, y a concentraciones más bajas de catecolaminas (dopamina y noradrenalina) y ácidos fenolcarboxílicos (ácido homovanílico, ácido dihidroxifenilacético).

En la mucosa intestinal y en el hígado, la benserazida se hidroxila formando trihidroxibencilhidrazina. Este metabolito es un potente inhibidor de la aminoácido aromático descarboxilasa.

Eliminación

Cuando la descarboxilación periférica de la levodopa está inhibida, el periodo de semieliminación de la levodopa es de 1,5 hora. Este periodo es ligeramente más largo (aproximadamente un 25% más) en pacientes de edad avanzada (65−78 años) con enfermedad de Parkinson. El aclaramiento de levodopa es de aproximadamente 430 ml/min.

La benserazida se elimina casi completamente en forma de metabolitos. Los metabolitos se excretan principalmente por orina (64%) y en menor medida por heces (24%).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal

La levodopa y la benserazida se metabolizan bien, y menos del 10% de la levodopa se excreta sin cambios en orina. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada (ver sección «Modo de administración y dosis. Dosificación en casos especiales»).

No existen datos sobre la farmacocinética de la levodopa en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

No existen datos sobre la farmacocinética de la levodopa en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (65−78 años) con enfermedad de Parkinson, el periodo de semieliminación y el AUC de la levodopa aumentan en un 25% en comparación con pacientes más jóvenes (34−64 años). El efecto estadísticamente significativo de la edad no tiene relevancia clínica para el régimen de dosificación en ninguna indicación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de todas las formas de parkinsonismo, excepto el parkinsonismo inducido por fármacos.

Tratamiento del síndrome de las piernas inquietas idiopático y sintomático.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Tratamiento con inhibidores no selectivos de la MAO, combinación de inhibidores selectivos de MAO-A y MAO-B – debido al riesgo de crisis hipertensiva (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Enfermedades del sistema endocrino, riñón (excepto en pacientes con síndrome de las piernas inquietas en diálisis) o hígado en fase de descompensación.

Enfermedades cardiovasculares.

Trastornos psiquiátricos con componente psicótico.

Edad del paciente inferior a 25 años (el crecimiento óseo debe haber finalizado).

Glaucoma de ángulo cerrado.

Embarazo y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Si durante el tratamiento con Madopar**®** se produce un embarazo, el medicamento debe suspenderse inmediatamente debido a los factores indicados en la sección «Precauciones de uso». La decisión sobre el esquema de suspensión debe tomarse individualmente.

Existe la sospecha de que la levodopa puede desencadenar la actividad de un melanoma maligno. Por esta razón, Madopar**®** no debe administrarse a pacientes con melanoma maligno ni a aquellos con antecedentes de melanoma maligno.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacocinéticas

El trihexifenidilo (fármaco anticolinérgico), cuando se administra simultáneamente con Madopar**®** en forma no modificada de liberación, disminuye la velocidad, pero no el grado de absorción de la levodopa.

Los antiácidos reducen el grado de absorción de levodopa en un 32% cuando se administran simultáneamente con Madopar**®**.

El sulfato de hierro disminuye las concentraciones máximas (Cmax) y el AUC de levodopa en un 30-50%, lo que constituye un cambio clínicamente significativo en algunos, pero no en todos los pacientes.

El metoclopramido aumenta la velocidad de absorción y la concentración máxima (Cmax) de levodopa.

La domperidona puede aumentar la biodisponibilidad de levodopa debido al aumento de la absorción de Madopar**®** en el intestino.

Interacciones farmacodinámicas

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

Madopar**®** no debe administrarse simultáneamente con inhibidores irreversibles no selectivos de la MAO.

Si Madopar**®** se administra a pacientes que reciben inhibidores no selectivos de MAO, debe transcurrir al menos un período de 2 semanas desde la suspensión de los inhibidores de MAO hasta el inicio del tratamiento con Madopar**®** (véase la sección «Contraindicaciones»). De lo contrario, existe riesgo de crisis hipertensiva.

La administración combinada de Madopar**®** con inhibidores selectivos de MAO-B (como selegilina y rasagilina) o inhibidores selectivos de MAO-A (como moclobemida) no está contraindicada. Sin embargo, en tales casos se recomienda ajustar con precaución la dosis de Madopar**®** según la eficacia y tolerabilidad. La combinación de inhibidores selectivos de MAO-A y MAO-B equivale a la administración de un inhibidor no selectivo de MAO; por lo tanto, esta combinación no debe administrarse simultáneamente con Madopar**®** (véase la sección «Contraindicaciones»).

Otros medicamentos antiparkinsonianos

Se permite la administración combinada de Madopar**®** con fármacos anticolinérgicos, amantadina, selegilina, bromocriptina y agonistas de dopamina, aunque esto puede intensificar tanto los efectos deseados como los indeseables del tratamiento. Puede surgir la necesidad de reducir la dosis de Madopar**®** u otro medicamento. Si se añade un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) al tratamiento, puede ser necesario reducir la dosis de Madopar**®. Esta experiencia se ha observado con la administración simultánea de Madopar®** y tolcapona. Al iniciar el tratamiento con Madopar**®**, no se deben suspender bruscamente los fármacos anticolinérgicos, ya que la levodopa no actúa inmediatamente.

Anestesia general con halotano

El tratamiento con Madopar**®** debe suspenderse entre 12 y 48 horas antes de la intervención quirúrgica, ya que en pacientes que reciben Madopar**®** durante anestesia con halotano pueden producirse fluctuaciones de la presión arterial y/o arritmias.

La información sobre anestesia con otros anestésicos se encuentra en la sección «Precauciones de uso».

Efecto de Madopar® sobre otros medicamentos

Simpaticomiméticos

Madopar**®** no debe administrarse simultáneamente con simpaticomiméticos (adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, anfetaminas que estimulan el sistema nervioso simpático), ya que puede potenciar su acción. Si se considera necesario el uso combinado, debe vigilarse regularmente el estado del sistema cardiovascular y, si es necesario, reducir la dosis de los simpaticomiméticos.

Medicamentos antihipertensivos

Debido a un posible efecto aditivo de Madopar**®**, durante la administración combinada con medicamentos antihipertensivos debe vigilarse regularmente la presión arterial.

Neurolépticos con propiedades de bloqueo de receptores de dopamina

La levodopa puede reducir el efecto antipsicótico de estos medicamentos. Debe tenerse precaución al emplear estos fármacos.

Efecto de otros medicamentos sobre Madopar®

Medicamentos antihipertensivos, neurolépticos, opiáceos

Los neurolépticos, opiáceos y medicamentos antihipertensivos que contienen reserpina pueden inhibir la acción de Madopar**®**.

Neurolépticos con propiedades de bloqueo de receptores de dopamina

La administración simultánea de neurolépticos con propiedades de bloqueo de receptores de dopamina, especialmente antagonistas de los receptores D2, puede provocar una reducción o neutralización del efecto antiparkinsoniano de levodopa/benserazida. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente por este motivo. La prescripción combinada de estos medicamentos requiere precaución.

Interacción con los alimentos

Se observa una disminución del efecto al tomar Madopar**®** con alimentos ricos en proteínas. La levodopa es una aminoácido neutro de cadena larga (LNAA) y compite con los LNAA provenientes de las proteínas alimenticias por el transporte a través de la mucosa gástrica y la barrera hematoencefálica.

Efecto sobre métodos diagnósticos

La levodopa puede afectar los resultados de pruebas de laboratorio para la determinación de catecolaminas, creatinina, ácido úrico y glucosuria. La prueba de cuerpos cetónicos en orina puede dar un resultado falso positivo. Un resultado falso negativo puede obtenerse al determinar glucosuria mediante el método glucosooxidante. La prueba de Coombs puede dar un resultado falso positivo.

Características de uso.

Generales.

Advertencias sobre reacciones inmunológicas.

En pacientes con hipersensibilidad aumentada puede desarrollarse reacciones de hipersensibilidad.

Advertencias sobre efectos neurológicos y psíquicos.

El medicamento Madopar**®** no debe suspenderse bruscamente. La interrupción brusca del tratamiento puede provocar el síndrome neuroléptico maligno (aumento de la temperatura corporal, rigidez muscular, posibles alteraciones psíquicas y elevación del nivel de creatinfosfocinasa en suero), que puede poner en peligro la vida. Si aparecen tales síntomas, el paciente debe permanecer bajo supervisión médica (si es necesario, debe hospitalizarse) y recibir inmediatamente terapia sintomática adecuada. Esta terapia puede incluir la reintroducción del medicamento Madopar**®** tras una evaluación adecuada del estado del paciente.

Debe vigilarse cuidadosamente al paciente por posibles efectos adversos psíquicos.

La depresión puede ser tanto una manifestación clínica de la enfermedad de base como un efecto secundario del tratamiento con Madopar**®**.

El medicamento Madopar® puede causar somnolencia y, en casos raros, episodios repentinos de sueño. Los episodios de sueño repentino pueden ocurrir sin signos premonitorios ni somnolencia previa, y el paciente puede no ser consciente de su aparición.

Debe informarse a los pacientes sobre este riesgo y se les debe prohibir conducir vehículos o trabajar con maquinaria si experimentan somnolencia o ya han tenido episodios de sueño repentino. Si aparece somnolencia o episodios de sueño repentino, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento (ver sección «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos»).

Alteraciones del control de impulsos.

Pueden presentarse alteraciones del control de impulsos (incapacidad para resistir impulsos repentinos), tendencia patológica al juego, aumento de la libido, hiperssexualidad, trastornos adictivos del comportamiento y comportamiento obsesivo-compulsivo (por ejemplo, compras compulsivas, atracones impulsivos o compulsivos) en pacientes que reciben tratamiento con agentes dopaminérgicos, especialmente con Madopar**®**. Estos síntomas se observaron principalmente con dosis altas y, en general, respondieron a la reducción de la dosis o a la suspensión del tratamiento.

No se ha establecido una relación causal entre el uso del medicamento Madopar**®** y las alteraciones del control de impulsos. Sin embargo, los pacientes y sus cuidadores deben informarse sobre la posibilidad de que se desarrollen alteraciones del control de impulsos, y debe realizarse un monitoreo regular para detectar tales alteraciones. Si aparecen estos síntomas, se recomienda revisar el tratamiento.

Advertencias sobre el efecto en los órganos de la visión.

Se recomienda a los pacientes con glaucoma de ángulo abierto un control regular de la presión intraocular, ya que teóricamente la levodopa puede aumentar la presión intraocular.

Advertencias sobre interacciones.

Si es necesario realizar anestesia general, el tratamiento con Madopar**®** debe continuarse hasta el momento de la intervención quirúrgica, excepto en el caso de anestesia general con halotano.

Dado que en pacientes que reciben Madopar**®** pueden presentarse fluctuaciones de la presión arterial y/o arritmias durante anestesia con halotano, el medicamento Madopar**®** debe suspenderse entre 12 y 48 horas antes de la cirugía. Tras la operación, el tratamiento con Madopar® debe reiniciarse gradualmente, aumentando la dosis hasta el nivel previo a la cirugía.

Debe evitarse la anestesia con ciclopropano y halotano en pacientes a quienes no sea posible suspender Madopar**®** (por ejemplo, en intervenciones quirúrgicas de emergencia).

Dependencia medicamentosa y abuso.

Síndrome de desregulación dopaminérgica: en algunos pacientes tratados con Madopar®, se ha observado un síndrome de desregulación dopaminérgica, que constituye un trastorno adictivo que conduce al uso excesivo de este medicamento u otros agentes dopaminérgicos. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes y las personas que los cuidan deben advertirse sobre el riesgo potencial de desarrollar el síndrome de desregulación dopaminérgica (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo del tratamiento.

Durante la fase de titulación de la dosis, deben controlarse frecuentemente la función hepática y renal, así como el hemograma (posteriormente, al menos una vez al año).

En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, arritmia cardíaca o enfermedad isquémica del corazón, deben controlarse regularmente los parámetros cardiovasculares y el ECG. Los pacientes con antecedentes de úlcera gastrointestinal o con osteomalacia requieren una observación médica especialmente cuidadosa. En pacientes con glaucoma de ángulo abierto debe realizarse un control regular de la presión intraocular.

Los pacientes con diabetes mellitus deben controlar frecuentemente los niveles de glucosa en sangre y ajustar la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes según los niveles de glucosa en sangre.

Melanoma maligno.

Estudios epidemiológicos han mostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo de desarrollar melanoma en comparación con la población general (aproximadamente 2 a 6 veces mayor). No está claro si este mayor riesgo se debe a la enfermedad de Parkinson o a otros factores, como el uso de levodopa en su tratamiento. Por esta razón, se recomienda a los pacientes y al personal médico realizar revisiones regulares de la piel para detectar cambios sospechosos de melanoma durante el tratamiento con Madopar®. Los exámenes periódicos de la piel deben realizarse por especialistas calificados (por ejemplo, dermatólogos).

El medicamento Madopar® en tabletas contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, por lo que se considera prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado efectos adversos sobre el feto; no existen datos de estudios clínicos controlados. El medicamento Madopar**®** está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces (ver sección «Contraindicaciones»). Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para descartar embarazo y deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Madopar**®**.

Si durante el tratamiento con Madopar® se produce un embarazo, el medicamento debe suspenderse, considerando los factores indicados en la sección «Características de uso». La decisión sobre el esquema de suspensión debe tomarse individualmente.

Lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de Madopar® durante la lactancia. La levodopa puede suprimir la lactancia. No se sabe si el benserazida se excreta en la leche materna humana. Si es necesario el uso del medicamento, debe suspenderse la lactancia, ya que no puede descartarse el riesgo de alteraciones en el desarrollo óseo del recién nacido.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de Madopar® en la fertilidad en animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Madopar® tiene un efecto importante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Si durante el tratamiento con Madopar**®** aparece somnolencia y/o episodios repentinos de sueño, debe evitarse conducir automóviles y realizar otras actividades (por ejemplo, trabajar con maquinaria) que puedan poner en peligro al paciente o a otras personas. Los pacientes deben informarse sobre este riesgo y deben abstenerse de dichas actividades hasta que adquieran experiencia con el uso de Madopar**®**, momento en el que podrá evaluarse el efecto negativo del medicamento sobre estas actividades (ver «Características de uso»).

Vía de administración y dosis.

Las tabletas pueden triturarse para facilitar la deglución. La dosis y el intervalo entre las tomas deben ajustarse cuidadosamente para cada paciente, incluyendo a los pacientes de edad avanzada.

Enfermedad de Parkinson

El medicamento debe administrarse por vía oral, preferiblemente al menos 30 minutos antes de las comidas o 1 hora después de comer, con el fin de evitar el efecto competitivo de las proteínas alimentarias sobre la absorción de la levodopa (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y favorecer un inicio rápido de la acción.

Los efectos adversos gastrointestinales, que principalmente ocurren en las primeras etapas del tratamiento, pueden reducirse tomando el medicamento Madopar**®** durante una comida con bajo contenido proteico (por ejemplo, galletas) o con líquidos, o mediante un aumento gradual de la dosis.

Dosificación habitual

El tratamiento con Madopar**®**, al igual que con cualquier otro medicamento que contenga levodopa, debe iniciarse de forma progresiva; las dosis deben individualizarse en cada etapa de la enfermedad y debe utilizarse la dosis más baja posible. Por lo tanto, las indicaciones siguientes sobre la dosificación deben considerarse como recomendaciones generales.

Inicio del tratamiento

En pacientes con enfermedad de Parkinson en estadio temprano, se recomienda comenzar el tratamiento con 50 mg de levodopa + 12,5 mg de benserazida de 3 a 4 veces al día. Tras confirmar la tolerancia al régimen de dosificación inicial, la dosis diaria se aumenta gradualmente según la respuesta del paciente (por ejemplo, aumentando el número de tomas diarias de tres a cuatro). Si el paciente está bajo supervisión médica directa, la dosis puede ajustarse cada 2-3 días. El efecto óptimo generalmente se alcanza con una dosis diaria de 300-800 mg de levodopa + 75-200 mg de benserazida, administrada en 3 o más tomas.

El ajuste de la dosis óptima puede requerir de 4 a 6 semanas.

Si se necesita un aumento adicional de la dosis diaria, este debe realizarse con un intervalo de 1 mes.

Tratamiento de mantenimiento

Dosis media de mantenimiento: ½ tableta (125 mg) de 3 a 6 veces al día. El número de tomas (no menos de 3) y su distribución durante el día se determinan según las necesidades individuales del paciente.

Dosificación en casos especiales

La dosificación requiere un ajuste cuidadoso en todos los pacientes. Hasta que se alcance el efecto completo del medicamento, el paciente puede continuar tomando medicamentos antiparkinsonianos que no contengan levodopa; sin embargo, una vez que aparezca el efecto, a menudo será posible reducir gradualmente la dosis de estos medicamentos.

Los pacientes con parkinsonismo deben informarse de que su estado puede empeorar temporalmente. A los pacientes que experimentan fluctuaciones significativas en la respuesta durante el día (fenómeno «on-off»), se les debe administrar dosis más pequeñas con mayor frecuencia, o considerar el cambio al medicamento Madopar**®** en forma de liberación doble.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de Madopar**®** en pacientes con alteración de la función hepática (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética/Farmacocinética en pacientes de grupos especiales»).

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis de Madopar**®** en pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina > 30 ml/min) (véase la sección «Farmacocinética/Farmacocinética en pacientes de grupos especiales»).

Síndrome de las piernas inquietas (RLS)

Madopar**®** debe tomarse 1 hora antes de acostarse. Para prevenir trastornos gastrointestinales, es preferible tomar el medicamento con alimentos de bajo contenido proteico. Antes de la administración, debe evitarse el consumo de comidas abundantes y ricas en proteínas. Por lo general, Madopar**®** debe administrarse durante un período prolongado. La dosis diaria máxima no debe exceder los 500 mg de Madopar**®**.

Dosificación habitual

La dosificación de Madopar**®** se basa en la gravedad del síndrome de las piernas inquietas; el efecto óptimo se determina mediante un ajuste individual y gradual de la dosis.

RLS con dificultad para conciliar el sueño

Salvo indicación contraria, el tratamiento de los síntomas, especialmente las dificultades para conciliar el sueño, debe comenzarse con una dosis de 125 mg de Madopar**®** por la noche antes de acostarse. Si los síntomas persisten, la dosis puede aumentarse hasta dos tomas de 125 mg.

RLS con dificultad para conciliar y mantener el sueño durante la noche y síntomas adicionales durante el día

Para los síntomas diurnos, puede administrarse de ½ a 1 tableta según sea necesario, teniendo en cuenta que la dosis total en 24 horas no debe exceder los 500 mg.

El tratamiento ineficaz en ocasiones puede estar relacionado con la interacción con la ingesta de alimentos.

RLS asociado a insuficiencia renal dependiente de diálisis

Los pacientes sometidos a diálisis con síntomas urémicos de piernas inquietas deben tomar de ½ a 1 tableta según sea necesario, 30 minutos antes de la diálisis.

Reajuste de la dosis ante reacciones adversas o interacciones

En caso de empeoramiento o efecto de rebote, debe considerarse la posibilidad de tratamiento adicional y la reducción de la dosis de levodopa; puede ser necesario suspender progresivamente la levodopa y sustituirla por otro medicamento.

Dosificación en casos especiales

Para evitar el empeoramiento (es decir, el desarrollo de síntomas de RLS al inicio del día, la exacerbación de los síntomas y la afectación de otras partes del cuerpo), no debe superarse la dosis diaria máxima recomendada de Madopar**®**.

Si aumenta la frecuencia de RLS, es importante no exceder la dosis diaria máxima de Madopar**®**.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de Madopar**®** en pacientes con alteración de la función hepática (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética/Farmacocinética en pacientes de grupos especiales»).

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis de Madopar**®** en pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina > 30 ml/min) (véase la sección «Farmacocinética/Farmacocinética en pacientes de grupos especiales»). Madopar**®** es bien tolerado por pacientes con uremia que reciben sesiones de hemodiálisis.

Niños

El medicamento Madopar**®** está contraindicado en pacientes menores de 25 años.

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación son cualitativamente similares a las reacciones adversas observadas con el uso terapéutico de Madopar**®** (véase la sección «Reacciones adversas»), aunque pueden ser más intensos.

La sobredosificación puede provocar los siguientes síntomas y signos:

Del sistema nervioso central: Agitación, inquietud, confusión mental, insomnio, hiperactividad motora, y ocasionalmente somnolencia.

Del tracto gastrointestinal: Náuseas, vómitos (a veces repetidos) y diarrea.

Alteraciones cardíacas y trastornos vasculares: Principalmente taquicardia sinusal y fluctuaciones en los niveles de presión arterial (hipertensión e hipotensión arterial). Se han notificado arritmias, raramente pero principalmente en personas de edad avanzada, en las que las enfermedades cardiovasculares concurrentes se consideraron factores causales. También se han observado movimientos involuntarios (véase la sección «Reacciones adversas»).

Tratamiento.

Debe controlarse las funciones vitales del paciente y aplicarse medidas de soporte según el estado clínico.

En caso de sobredosificación con dosis altas y efectos adversos potencialmente graves, dentro de la primera hora es recomendable la administración de carbón activado a una dosis de 1 g/kg. En caso de sobredosificación con dosis muy altas que pongan en riesgo la vida, dentro de la primera hora tras la ingestión de Madopar**®** puede ser útil el lavado gástrico. Tras el lavado gástrico, debe administrarse carbón activado a una dosis de 1 g/kg.

En caso de agitación, se recomienda tratamiento sintomático, por ejemplo con benzodiazepinas. En los casos adecuados, se aplicará tratamiento sintomático para la hipertensión arterial (medicamentos antihipertensivos) y para la hipotensión arterial (aumento del volumen sanguíneo circulante, catecolaminas). Dependiendo de los resultados del monitoreo y del estado hemodinámico, puede indicarse tratamiento antiarrítmico en pacientes con enfermedades cardiovasculares y/o pacientes de edad avanzada.

Reacciones adversas.

Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (los informes sobre estas reacciones se reciben de forma voluntaria de una población de tamaño indefinido, por lo que no siempre es posible evaluar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento).

Los efectos adversos observados en estudios clínicos con pacientes con síndrome de las piernas inquietas fueron poco frecuentes y más leves que aquellos que se presentaron con dosis utilizadas habitualmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Estudios clínicos.

Síndrome de las piernas inquietas.

En la tabla 1 se muestran los datos combinados de dos estudios clínicos cruzados controlados con placebo, que incluyeron un total de 85 pacientes, clasificados según la clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Se enumeran todos los efectos adversos notificados más de una vez en el grupo de tratamiento activo.

Tabla 1. Resumen de efectos adversos en pacientes con síndrome de las piernas inquietas que recibieron tratamiento con levodopa/benserazida en los estudios M43052 y M43060 con tratamiento activo y placebo

* Arritmias cardíacas

Efectos adversos en la experiencia poscomercialización.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Se han notificado anemia hemolítica, leucopenia moderada y transitoria, trombocitopenia y acortamiento del tiempo de protrombina.

Durante el tratamiento con Madopar**®** se observó un aumento de la urea en sangre. En pacientes que reciben tratamiento prolongado con fármacos que contienen levodopa, se recomienda realizar controles periódicos del recuento sanguíneo, así como de la función hepática y renal.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Se ha observado anorexia.

Se han notificado aumentos transitorios y generalmente leves de los niveles de aminotransferasas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa) y de fosfatasa alcalina. También se han notificado aumentos del nivel de gamma-glutamil transferasa.

Alteraciones psiquiátricas.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden sufrir depresión. Pueden aparecer agitación, ansiedad, insomnio, alucinaciones, manía, cambios en el comportamiento, agresividad, pesadillas y desorientación temporal, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de trastornos psiquiátricos.

Pueden observarse episodios de depresión con ideas suicidas durante el tratamiento con Madopar**®**, aunque estos síntomas pueden ser manifestaciones de la enfermedad de base.

Pueden producirse alteraciones en el control de los impulsos y comportamientos adictivos u obsesivo-compulsivos (por ejemplo, gastos o compras compulsivas, alimentación impulsiva o compulsiva). Así, se han notificado casos de inclinación patológica al juego y aumento de la libido, incluyendo hipersexualidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: síndrome de desregulación dopaminérgica.

El síndrome de desregulación dopaminérgica es un trastorno adictivo que puede presentarse en algunos pacientes tratados con Madopar®. En estos pacientes se observa un uso compulsivo inadecuado de fármacos dopaminérgicos, con ingestión de dosis superiores a las necesarias para un control adecuado de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. En algunos casos, esto puede conducir a discinesias graves (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema nervioso.

En pacientes que toman Madopar**®** puede desarrollarse el síndrome de las piernas inquietas.

Se han notificado casos de cefalea.

El uso de Madopar**®** se asocia con somnolencia, y muy raramente con somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño repentino (ver sección «Precauciones de uso»).

En etapas avanzadas del tratamiento o con dosis altas, los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden presentar movimientos involuntarios (por ejemplo, corea o atetosis), que generalmente pueden controlarse o hacerse tolerables mediante la reducción de la dosis del fármaco.

Con el uso prolongado, pueden presentarse fluctuaciones en la respuesta terapéutica. Estos fenómenos incluyen los efectos de «bloqueo», «agotamiento del efecto de la dosis» y «on-off», que generalmente pueden reducirse o hacerse tolerables mediante ajuste de la dosis o administración de dosis menores con mayor frecuencia. Posteriormente, puede aumentarse la dosis con el fin de potenciar el efecto terapéutico.

Se han notificado casos de pérdida o alteración del gusto.

En pacientes con síndrome de las piernas inquietas.

La exacerbación (con un cambio en el momento de aparición de los síntomas desde la tarde y la noche hasta el comienzo del día y la tarde), antes de la siguiente dosis vespertina, es el efecto adverso más común de la terapia dopaminérgica a largo plazo.

Alteraciones del sistema cardiovascular.

Pueden presentarse alteraciones cardiovasculares (por ejemplo, arritmias, hipotensión ortostática). Los trastornos ortostáticos generalmente mejoran tras la reducción de la dosis de Madopar®.

Alteraciones del sistema gastrointestinal.

Se ha observado disminución del apetito, náuseas, vómitos, diarrea y sequedad de boca. Estos efectos adversos, que pueden aparecer al inicio del tratamiento, pueden reducirse considerablemente si se toma Madopar® durante las comidas o al menos con alimentos bajos en proteínas o con líquidos, así como si se aumenta la dosis de forma gradual. Se han registrado casos de hemorragias gastrointestinales con el uso de levodopa.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Pueden aparecer reacciones alérgicas cutáneas, tales como prurito y erupciones.

Alteraciones renales y del sistema urinario.

Pequeño cambio en el color de la orina, que se torna roja y se oscurece al reposar.

Análisis de laboratorio.

Aumento transitorio de la actividad de las transaminasas hepáticas (AST, ALT) y de la fosfatasa alcalina. También se ha notificado aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa.

Durante el tratamiento con Madopar**®** se observó un aumento del nivel de urea en sangre.

Asimismo, puede producirse cambio de color o pigmentación de otros líquidos o tejidos del organismo, incluyendo saliva, lengua, dientes o mucosa oral.

Otros trastornos.

Sofocos y sudoración excesiva con el uso de levodopa.

Vencimiento.

4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en un frasco bien cerrado para proteger del contenido de humedad.

Envase.

100 comprimidos en un frasco de vidrio marrón. 1 frasco en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Suiza