Мадинет®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МАДИНЕТ®

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат;

розовая смесь для пленочного покрытия: гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Код АТХ G03A А15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Непрерывное применение Мадинет® в течение 21 дня подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом и, как следствие, подавляет овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация. Также изменяется консистенция цервикальной слизи. Это затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и приводит к нарушению их подвижности. Кроме того, происходят изменения в эндометрии, делающие его непригодным для имплантации.

Минимальная доза ацетата хлормадинона, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия, составляет 25 мг на цикл.

Ацетат хлормадинона является прогестогеном с антиандрогенными свойствами. Механизм его действия основан на способности вытеснять андрогены с их специфических рецепторов.

Клиническая эффективность

В ходе клинических исследований с применением таблеток с той же комбинацией действующих веществ в течение 2 лет было обследовано 1 655 женщин, а также более чем 22 000 менструальных циклов, при этом зафиксировано 12 случаев беременности. У 7 женщин в период зачатия были зафиксированы ошибки в применении, сопутствующие заболевания, вызывающие тошноту или рвоту, либо одновременное применение лекарственных средств, о которых известно, что они снижают контрацептивный эффект гормональных контрацептивов.

Фармакокинетика

Хлормадинона ацетат (ХМА)

Всасывание

ХМА быстро и почти полностью всасывается после перорального приема. Системная биодоступность ХМА высокая, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1–2 часов после перорального приема ХМА.

Распределение

Более 95 % ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или с глобулином, связывающим кортизол. ХМА преимущественно накапливается в жировой ткани.

Биотрансформация

Различные процессы восстановления и окисления, а также конъюгация с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию большого количества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови человека являются 3α- и 3β-гидрокси-ХМА, периоды полувыведения которых существенно не отличаются от неметаболизированного ХМА. 3-гидроксиметаболиты проявляют антиандрогенную активность, аналогичную ХМА. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом является 2α-гидрокси-ХМА, наряду с 3-гидроксиметаболитами и дигидроксиметаболитами.

Выведение

ХМА выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения около 34 часов (после однократного применения) и около 36–39 часов (после многократного приема). После перорального применения ХМА и его метаболиты выводятся примерно в равных количествах как почками, так и через кишечник.

Этинилэстрадиол (ЭЭ)

Всасывание

ЭЭ быстро и почти полностью всасывается после перорального приема, Cmax достигается через 1,5 часа. Из-за пресистемного связывания и эффекта первого прохождения через печень абсолютная биодоступность составляет лишь около 40 % и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20–65 %).

Распределение

Концентрации ЭЭ в плазме крови, указанные в литературе, сильно варьируют. Около 98 % ЭЭ связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Биотрансформация

Подобно природным эстрогенам, ЭЭ подвергается биотрансформации системой цитохромов Р-450 путем гидроксилирования ароматического кольца. Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется в другие метаболиты и конъюгаты. ЭЭ подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче в основном находятся глюкурониды, а в желчи и плазме крови — сульфаты.

Выведение

Средний период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет около 12–14 часов. ЭЭ выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат ЭЭ, выведенный с желчью, после гидролиза кишечными бактериями подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены обладают низкой острой токсичностью. В связи с выраженными различиями между видами экспериментальных животных, а также различиями между животными и человеком, результаты исследований эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Этинилэстрадиол — синтетический эстроген, часто используемый в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже при относительно низких дозах это вещество оказывает эмбриолетальное действие; у плодов мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифичные.

Установлено, что хлормадинона ацетат оказывает эмбриолетальное действие при введении кроликам, крысам и мышам. Тератогенное действие также наблюдалось при введении эмбриотоксических доз кроликам и наименьших исследованных доз (1 мг/кг/сут) — мышам. Значимость полученных данных в отношении применения препарата у человека не установлена.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, изучавших хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не было выявлено особых рисков для человека, за исключением тех, которые уже описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Клинические характеристики.

Показания.

Гормональная контрацепция.

Перед назначением Мадінет® следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно связанных с риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата с риском при применении других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя применять при наличии заболеваний, указанных ниже. При возникновении одного из таких состояний во время приема КГК следует немедленно прекратить применение Мадінет®:

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата.
• Потеря контроля над сахарным диабетом.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение артериального давления (значения, постоянно превышающие 140/90 мм рт. ст.).
• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • наличие ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА);
  • известная наследственная или приобретённая склонность к развитию ВТЭ, в частности резистентность к активированному протеину С (включая лейденскую мутацию V фактора), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • обширные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск развития ВТЭ в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • АТЭ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия);
  • цереброваскулярные заболевания: инсульт в настоящее время или в анамнезе или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака (ТИА));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к развитию АТЭ, в частности гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к антикардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;
  • высокий риск развития АТЭ в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из факторов риска:
  • сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями;
  • тяжёлая артериальная гипертензия;
  • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Гепатит, желтуха, нарушение функции печени (до нормализации показателей функции печени).
• Генерализованный зуд, холестаз, в частности при предыдущей беременности или терапии эстрогенами.
• Синдром Дубина-Джонса, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.
• Опухоли печени в анамнезе или в настоящее время.
• Сильная боль в эпигастральной области, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).
• Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все три формы, особенно приобретённая порфирия).
• Злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или в настоящее время, например опухоли молочных желёз или матки.
• Тяжёлые нарушения обмена липидов.
• Панкреатит в анамнезе или в настоящее время, сопровождающийся тяжёлой гипертриглицеридемией.
• Симптомы мигрени, возникшие впервые, а также более частые и чрезвычайно сильные головные боли.
• Острые сенсорные расстройства, например нарушение зрения или слуха.
• Двигательные расстройства (в частности парезы).
• Усиление эпилептических припадков.
• Тяжёлая депрессия.
• Отосклероз, прогрессировавший во время предыдущих беременностей.
• Аменорея неустановленной этиологии.
• Гиперплазия эндометрия.
• Кровотечения из влагалища неустановленной этиологии.
• Менингиома или менингиома в анамнезе.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с лекарственными средствами, содержащими глейкапревир/пібрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказанием является наличие одного серьёзного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (HCV), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с значительно большей частотой у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, включая комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, у пациентов, получавших лечение глейкапревиром/пібрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому пациенткам, принимающим Мадінет®, необходимо перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацепцию, содержащую только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии этими комбинированными лекарственными средствами. Применение Мадінет® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии по этим комбинированным схемам.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Мадінет®

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведёт к прорывным кровотечениям и/или потере контрацептивной эффективности.

Терапия

Индукция ферментов возможна уже через несколько дней приёма. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированным пероральным контрацептивам. Барьерный метод контрацепции следует применять в течение всего периода лечения соответствующим препаратом и ещё в течение 28 дней после прекращения такой терапии.

Если терапия препаратом — индуктором ферментов начинается в период приёма последних таблеток КОК из текущей упаковки, то приём таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке, не делая перерыва в приёме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК вследствие индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и препарат для лечения ВИЧ — ритонавир, невирапин и эфавиренз, а также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут уменьшить концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• все лекарственные средства, усиливающие моторику желудочно-кишечного тракта (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• действующие вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника, например аскорбиновая кислота или парацетамол;
• аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20 %);
• действующие вещества, подавляющие активность печеночных ферментов, такие как противогрибковые средства, производные имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние Мадінет® на другие лекарственные средства:

• подавление активности ферментов печени и, соответственно, повышение концентрации в сыворотке крови таких действующих веществ, как диазепам (и других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется путём гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
• индукция глюкуронидации в печени и, соответственно, снижение концентрации в сыворотке крови таких веществ, как ламотриджин, клофібрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

Может измениться потребность в инсулине и пероральных гипогликемических средствах, поскольку препарат влияет на толерантность к глюкозе (см. раздел «Особенности применения»).

Это также может касаться лекарственных препаратов, которые применялись недавно.

Следует изучить инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, назначенного врачом, с целью выявления возможного взаимодействия с Мадінет®.

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Особенности применения.

Особые предупреждения.

Курение увеличивает риск развития серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированных гормональных контрацептивов (КГК). Этот риск возрастает с возрастом, зависит от количества выкуриваемых сигарет и особенно высок у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые курят, следует рассмотреть возможность назначения других методов контрацепции.

Применение КГК ассоциируется с повышенным риском развития серьёзных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболия, инсульт или новообразования печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет, значительно увеличивают риск осложнений и летальности.

При наличии одного из заболеваний или факторов риска, указанных ниже, вопрос о применении Мадинет® следует обсудить с женщиной.

Если эти заболевания или факторы риска впервые возникают или прогрессируют во время применения препарата, женщине рекомендуется обратиться к врачу, чтобы определиться, следует ли прекратить применение Мадинет®.

Тромбоэмболия или другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что существует связь между приёмом гормональных контрацептивов и увеличением риска венозных или артериальных тромбоэмболических заболеваний, например инфаркта миокарда, апоплексии, тромбоза глубоких вен и эмболии лёгочной артерии. Эти заболевания развиваются редко.

Крайне редко поступали сообщения о тромбозах других кровеносных сосудов, например печёночных, мезентериальных, почечных вен, вен сетчатки и артерий у женщин, применявших КГК.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии.

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациенток, принимающих их, по сравнению с теми, кто не использует данные лекарственные средства. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с низким уровнем риска ВТЭ. Другие КГК, содержащие хлормадинон/этинилэстрадиол, такие как Мадинет®, могут иметь повышенный риск в 1,25 раза по сравнению с препаратами, содержащими левоноргестрел. Решение о применении любого препарата, кроме известных как имеющих низкий риск ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной, чтобы гарантировать, что она понимает риск возникновения ВТЭ при применении Мадинет®, а также какие её факторы риска влияют на этот риск, и что риск развития ВТЭ наиболее высок у женщин в течение первого года применения. Кроме того, существуют данные, согласно которым риск возрастает при возобновлении приёма КГК после перерыва в 4 недели и более.

У женщин, которые не использовали КГК и не были беременны, примерно у двух из тысячи случаев ВТЭ развивалась в течение года. Однако у любой конкретной женщины риск может быть значительно выше, в зависимости от её основных факторов риска (см. ниже).

Эпидемиологические исследования у женщин, использовавших низкодозированные КГК (<50 мкг этинилэстрадиола), выявили, что у 6–12 женщин из 10 000 развивалась ВТЭ в течение 1 года.

Подсчитано, что у 6–9 женщин из 10 000, использующих КГК, содержащие хлормадинон, разовьётся ВТЭ в течение одного года; это сопоставимо с примерно 6 случаями у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин в год

Количество случаев ВТЭ в год при применении низкодозированных КГК ниже, чем количество случаев у женщин в период беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1–2 % случаев.

Факторы риска развития ВТЭ.

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может увеличиться при наличии дополнительных факторов риска, особенно если присутствует несколько факторов риска, указанных в таблице 1.

Мадинет® противопоказан, если у женщины имеется несколько факторов риска, относящих её к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у женщины более одного фактора риска развития ВТЭ может сложиться ситуация, при которой риск возрастает в большей степени, чем при простом суммировании индивидуальных факторов: в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ.

Если при оценке соотношения польза/риск он считается неблагоприятным, КГК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы развития ВТЭ. Таблица 1

Единого мнения относительно наличия связи между поверхностным тромбофлебитом и варикозным расширением вен или этиологией венозной тромбоэмболии не существует.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений возрастает в период беременности и особенно в первые 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЕ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии)

При появлении симптомов женщина должна немедленно обратиться за медицинской помощью, а также сообщить врачу, что она принимает КОК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или вдоль вены на ноге;
• боль или болезненную чувствительность, которая может ощущаться только в положении стоя или при ходьбе;
• ощущение повышенной теплоты в поражённой ноге; покраснение или побледнение кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

• внезапную одышку неясного происхождения или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• резкую боль в груди;
• сильную головную боль или головокружение;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно истолкованы как более распространённые или менее тяжёлые симптомы (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отёк и незначительное посинение конечностей.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьироваться от безболезненного нечёткого зрения, которое может прогрессировать, до полной потери зрения. Иногда потеря зрения может возникнуть внезапно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ).

Эпидемиологические исследования выявили, что при применении КОК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может быть летальной.

Факторы риска развития АТЕ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или острого нарушения мозгового кровообращения (инсульт) возрастает у женщин, принимающих КОК, с факторами риска, описанными в таблице 2. Мадінет® противопоказан, если у женщины имеется один серьёзный или несколько факторов риска АТЕ, относящих её к группе высокого риска развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Совершенно вероятно, что при наличии у женщины более одного фактора риска это приводит к повышению вероятности увеличения общего риска возникновения АТЕ по сравнению с действием этих факторов по отдельности. Если соотношение польза/риск считается неблагоприятным, КОК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы риска развития АТЕ. Таблица 2.

Симптомы АТЕ

При появлении симптомов женщина должна немедленно обратиться за экстренной медицинской помощью, а также сообщить врачу, что принимает КГК.

Симптомы острого нарушения мозгового кровообращения могут включать:

• внезапную слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;
• внезапные проблемы с ходьбой, головокружение, потерю равновесия или координации;
• внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием речи;
• внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;
• неожиданно сильную или продолжительную головную боль без установленной причины;
• потерю сознания или обморок, с судорогами или без них.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, живот;
• ощущение переполненности, расстройства желудка или запора;
• потливость, тошноту, рвоту и головокружение;
• сильную слабость, беспокойство или одышку;
• учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Пациентки, принимающие КОК, должны быть проинформированы о том, что при появлении возможных симптомов тромбоза им следует обратиться к врачу. При подозрении на тромбоз или его подтверждении прием Мадінет® следует прекратить.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что длительный прием пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако этот вопрос является спорным, поскольку неясно, в какой степени на полученные результаты влияют другие факторы (например, различия в количестве половых партнеров или использование барьерных методов контрацепции) (см. также раздел «Медицинское обследование»).

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований показал, что относительный риск развития рака молочной железы немного выше у женщин, принимающих КГК (RR = 1,24). Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема КГК. Однако эти исследования не подтвердили наличия причинно-следственной связи между заболеванием и приемом препарата. Наблюдаемый повышенный риск может объясняться тем, что у женщин, принимающих КГК, рак молочной железы диагностируется на более ранней стадии, чем у тех, кто их не принимает, а также биологическим действием КГК или комбинацией обоих факторов.

При длительном применении пероральных контрацептивов редко наблюдались доброкачественные и очень редко — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях могут привести к угрожающим жизни кровотечениям в брюшную полость. При появлении выраженной острой боли в верхней части живота, которая не проходит самостоятельно, при увеличении печени или появлении признаков внутрибрюшного кровотечения следует учитывать вероятность развития опухоли печени, а прием Мадінет® необходимо прекратить.

Менингиома.

Сообщалось о развитии менингиом (одиночных и множественных) в связи с применением ацетата хлормадинона, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени (несколько лет). Следует наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов менингиом в соответствии с клинической практикой. Если у пациента диагностирована менингиома, любое лечение, содержащее ацетат хлормадинона, следует прекратить в качестве профилактической меры.

Существуют некоторые доказательства того, что риск менингиомы может снизиться после прекращения лечения ацетатом хлормадинона.

Другие заболевания

Депрессивное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обращаться к врачу при изменении настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.

У многих женщин, принимающих пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение артериального давления. Клинически значимое повышение артериального давления наблюдается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и артериальной гипертензией на сегодняшний день не подтверждена. Если на фоне приема Мадінет® наблюдается клинически значимое повышение артериального давления, следует прекратить прием препарата и проводить лечение артериальной гипертензии. Как только показатели артериального давления нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием Мадінет® может быть продолжен.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

У женщин с анамнезом герпеса беременных возможно рецидивирование этого заболевания на фоне приема КГК.

У женщин, в личном или семейном анамнезе которых имеются указания на гипертриглицеридемию на фоне приема КГК, повышается риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение приема КГК до нормализации функциональных показателей печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной во время беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием КГК.

Прием КГК может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием пациенток, страдающих сахарным диабетом, которые принимают пероральные контрацептивы.

В редких случаях возможна появление хлоазмы, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщинам, склонным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также воздействия ультрафиолетового излучения во время приема пероральных контрацептивов.

Меры предосторожности

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген/прогестин, может негативно влиять на некоторые заболевания/состояния. Случаи, при которых необходимо тщательное медицинское наблюдение:

• эпилепсия;
• рассеянный склероз;
• тетания;
• мигрень (см. раздел «Противопоказания»);
• астма;
• сердечная или почечная недостаточность;
• малая хорея;
• сахарный диабет (см. раздел «Противопоказания»);
• заболевания печени (см. раздел «Противопоказания»);
• дислипопротеинемия (см. раздел «Противопоказания»);
• аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
• ожирение;
• артериальная гипертензия (см. раздел «Противопоказания»);
• эндометриоз;
• варикозное расширение вен;
• тромбофлебит (см. раздел «Противопоказания»);
• нарушения свертывания крови (см. раздел «Противопоказания»);
• мастопатия;
• миома матки;
• герпес беременных;
• депрессия;
• хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел «Побочные реакции»).

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением применения Мадінет® необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический осмотр и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести физикальное обследование с учетом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и предупреждений, описанных в этом разделе.

Женщину необходимо предупредить о риске развития венозных и артериальных тромбозов, в том числе при применении Мадінет® по сравнению с другими КГК, симптомах ВТЭ и АТЭ, известных факторах риска и том, что следует делать при подозрении на тромбоз.

Женщина должна внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и следовать указанным рекомендациям. Частота и характер осмотров должны основываться на разработанных практических рекомендациях с их адаптацией для каждой конкретной женщины.

Следует проинформировать женщину о том, что прием пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа), а также от других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблетки (см. раздел «Нерегулярный прием таблеток»), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный прием некоторых сопутствующих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или в очень редких случаях — нарушения метаболизма могут снизить контрацептивную эффективность препарата.

Влияние на контроль менструального цикла

Прорывные кровотечения и незначительные кровянистые выделения

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к нерегулярным вагинальным кровотечениям (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинскую оценку нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, продолжающегося около трех циклов. Если на фоне приема препарата Мадінет® постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или заболеваний. После исключения беременности или заболеваний можно продолжить прием Мадінет® или перейти на применение другого препарата.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности (см. разделы «Нерегулярный прием таблеток», «Рекомендации при рвоте или диарее», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствие кровотечения отмены

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение отмены может отсутствовать. Однако это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта. Если кровотечение отсутствует после одного цикла приема, в течение которого пациентка не пропускала прием таблеток, семидневный перерыв в приеме таблеток не продлевался, у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки маловероятно, и прием Мадінет® можно продолжить. Если до первого отсутствия кровотечения отмены прием Мадінет® осуществлялся с нарушением инструкции или отсутствие кровотечения отмены наблюдается в течение двух циклов, следует исключить беременность до того, как продолжить прием препарата.

Вместе с Мадінет® не следует принимать лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Мадінет® противопоказан для применения в период беременности. Перед началом приема препарата следует исключить беременность. Если беременность наступила на фоне применения Мадінет®, следует немедленно прекратить его применение. Результаты эпидемиологических исследований не указывают на клиническое подтверждение тератогенного или фетотоксического действия при случайном приеме эстрогенов во время беременности в комбинации с другими прогестагенами в дозах, аналогичных составу Мадінет®. Хотя исследования на животных показали доказательства репродуктивной токсичности, клинические данные более чем о 330 выявленных беременностях женщин не показали какой-либо эмбриотоксичной активности ацетата хлормадинона.

Повышенный риск ВТЭ в послеродовом периоде следует учитывать при возобновлении применения Мадінет® (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Период грудного вскармливания

Эстрогены могут влиять на лактацию, поскольку они могут изменять количество и состав грудного молока. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко и влиять на ребенка. Поэтому не следует применять Мадінет® в период грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о негативном влиянии комбинированных гормональных контрацептивов на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке ежедневно примерно в одно и то же время (желательно вечером) в течение 21 дня, после чего следует сделать семидневный перерыв; менструалоподобное кровотечение должно начаться через 2–4 дня после приёма последней таблетки. После семидневного перерыва в применении препарата необходимо продолжить приём таблеток из следующей упаковки Мадінет®, независимо от того, закончилось ли кровотечение.

Способ применения

Таблетку следует выдавить из блистера в соответствии с маркировкой соответствующего дня недели и проглотить целиком, при необходимости — запив небольшим количеством жидкости. Далее приём таблеток продолжать по направлению стрелки на блистере.

Начало приёма таблеток

Если гормональные контрацептивы ранее (в течение последнего менструального цикла) не применялись

Приём таблеток следует начинать в первый день естественного цикла женщины, то есть в первый день менструального кровотечения. Если первая таблетка принята в первый день менструации, контрацептивное действие начинается с первого дня приёма и продолжается в течение семидневного перерыва в приёме препарата.

Можно также начать приём со 2–5-го дня менструального цикла, независимо от того, закончилось ли кровотечение. Однако в этом случае необходимо использовать дополнительные механические методы контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если менструация началась более чем за 5 дней до предполагаемого начала приёма, следует дождаться следующей менструации перед началом приёма Мадінет.

Переход с другого гормонального контрацептива на Мадінет®

Переход с другого КОК

Следует начать приём Мадінет® на следующий день после перерыва в приёме препарата или периода приёма таблеток плацебо предыдущего КОК.

Переход с применения таблеток, содержащих только прогестерон («мини-пили»)

Первую таблетку Мадінет® необходимо принять на следующий день после прекращения приёма таблеток, содержащих только прогестерон. В течение первых 7 дней следует использовать дополнительные механические методы контрацепции.

Переход с применения инъекционных гормональных контрацептивов или имплантатов

Приём Мадінет® можно начать на следующий день после удаления имплантата или в день следующей запланированной инъекции. В течение первых 7 дней приёма препарата следует дополнительно использовать механический метод контрацепции.

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности применение Мадінет® можно начинать сразу же. В этом случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

После родов или после выкидыша или аборта во втором триместре беременности

Женщины, которые не кормят грудью, могут начинать применение препарата через 21–28 дней после родов. В этом случае не нужно использовать дополнительные методы контрацепции.

Если применение начинается позже чем через 28 дней после родов, необходимо использовать дополнительный механический метод контрацепции в течение первых 7 дней.

Если половой акт уже имел место, перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Период лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»)

Женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется принимать Мадінет®.

После прекращения приёма Мадінет®

После прекращения приёма Мадінет® менструальный цикл может возобновиться примерно через неделю.

Нерегулярный приём таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но задержка приёма препарата не превышает 12 часов, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. Женщины должны продолжать принимать таблетки, как обычно.

Если перерыв в приёме таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. В этом случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв между приёмами таблеток никогда не может превышать 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается приёмом таблеток в течение 7 дней подряд (без перерыва).

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого таблетки продолжают принимать в обычное время. Кроме того, в течение следующих семи дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презервативы. Если таблетка была пропущена в 1-ю неделю цикла, а в предыдущие 7 дней (включая период пропуска приёма препарата) имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе перерыв к началу или концу упаковки, тем выше риск беременности.

Если в используемой упаковке препарата осталось менее 7 таблеток, следует начать приём из следующей пачки Мадінет® сразу после окончания приёма из предыдущей, то есть без перерыва в приёме препарата. Маловероятно, что менструалоподобное кровотечение начнётся до окончания приёма таблеток из второй упаковки, хотя возможны мажущие выделения или прорывное кровотечение. Если после окончания приёма препарата из второй упаковки отсутствует ожидаемая менструация, следует провести тест на беременность.

Рекомендации в случае рвоты или диареи

Если рвота началась в течение 4 часов после приёма таблетки или наблюдается тяжёлая диарея, абсорбция препарата может быть неполной и контрацептивное действие больше не гарантировано. В этом случае следует соблюдать инструкции, рекомендуемые при нерегулярном приёме таблеток (см. выше). Приём Мадінет® следует продолжить.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы отложить менструацию, следует продолжать приём Мадінет® из новой упаковки и не делать перерыв в применении препарата. По желанию приём можно продолжить до окончания таблеток из второй упаковки. При этом возможны прорывные кровотечения или мажущие выделения. Регулярный приём Мадінет® возобновляют после 7-дневного перерыва в приёме таблеток.

Чтобы перенести время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приёме препарата на столько дней, на сколько это желательно. Чем короче перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструалоподобного кровотечения, а также прорывные кровотечения или мажущие выделения во время приёма таблеток из второй упаковки (как и при задержке наступления менструации).

Пациенты пожилого возраста

Мадінет® не назначают после менопаузы.

Дети

Мадінет® назначают только после менархе. Безопасность и эффективность хлормадинона ацетата и этинилэстрадиола у подростков в возрасте до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат не применять детям.

Передозировка

Информация о серьёзном токсическом действии препарата при передозировке отсутствует. Возможны такие симптомы: тошнота, рвота и (особенно у молодых девушек) незначительные кровянистые выделения из влагалища. Специфического антидота нет; необходимо проводить симптоматическую терапию. В редких случаях может потребоваться контроль показателей водно-электролитного баланса и функции печени.

Побочные реакции.

а) Клинические исследования таблетированных форм с той же комбинацией активных веществ показали, что наиболее частыми побочными реакциями (>20%) были прорывные кровотечения, незначительные кровянистые выделения, головная боль и боль в области молочных желез. Вероятность нерегулярных кровотечений уменьшается при продолжении приема таблеток с тем же составом активных веществ.

б) После клинического исследования с участием 1629 женщин с применением таблеток с той же комбинацией активных веществ были описаны следующие побочные реакции.

Кроме того, при постмаркетинговом применении действующих веществ этинилэстрадиол и ацетат хлормадинона были зафиксированы следующие побочные реакции: астения и аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Описание отдельных побочных реакций.

При применении КОК, содержащих 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг ацетата хлормадинона, также сообщалось о следующих побочных реакциях:

• У женщин при применении КОК наблюдается повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, тромбоз вен и эмболию лёгочной артерии (см. раздел «Особенности применения»).
• По данным некоторых исследований, длительное применение КОК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей.
• В редких случаях после приема гормональных контрацептивов регистрировались случаи доброкачественных опухолей печени, ещё реже — злокачественных опухолей; в отдельных случаях эти опухоли становились причиной внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).
• Обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о других серьёзных побочных реакциях, таких как рак матки или рак молочной железы, приведена в разделе «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивной эффективности могут быть результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 21 таблетке в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. мибе ГмбХ Арцнаймиттель.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.