Madinet®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MADINET®

Composición:

Principios activos: Cada comprimido recubierto con película contiene etinilestradiol 0,03 mg y acetato de clormadinona 2 mg.

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, maltodextrina, estearato de magnesio.

Mezcla rosa para recubrimiento de película: hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos redondos, recubiertos con película, de color rosa, sin defectos en el recubrimiento.

Grupo farmacoterapéutico. Anticonceptivos hormonales para uso sistémico. Progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas. Código ATC G03AA15.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La administración continua de Madinette® durante 21 días suprime la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH) por la hipófisis y, como consecuencia, inhibe la ovulación. Se observa proliferación del endometrio y su transformación secretora. Asimismo, se modifica la consistencia del moco cervical, lo que dificulta el paso de los espermatozoides a través del canal cervical y altera su movilidad. También se producen cambios en el endometrio que lo hacen inadecuado para la implantación.

La dosis mínima de acetato de clormadinona que garantiza la supresión completa de la ovulación es de 1,7 mg. La dosis necesaria para la transformación del endometrio es de 25 mg por ciclo.

El acetato de clormadinona es un progestágeno con propiedades antiandrógenas. Su mecanismo de acción se basa en su capacidad para desplazar a los andrógenos en receptores específicos.

Eficacia clínica

Durante estudios clínicos con el uso de comprimidos que contienen la misma combinación de principios activos durante 2 años, se investigaron 1.655 mujeres y más de 22.000 ciclos menstruales, registrándose 12 embarazos. En 7 mujeres, durante el período de concepción, se observaron errores en la administración, enfermedades concomitantes que provocaron náuseas o vómitos, o el uso concomitante de medicamentos cuyo efecto en la reducción de la eficacia anticonceptiva de los anticonceptivos hormonales es conocido.

Farmacocinética

Acetato de clormadinona (AC)

Absorción

El AC se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral. La biodisponibilidad sistémica del AC es alta, ya que no sufre metabolismo de primer paso en el hígado. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza dentro de las 1-2 horas tras la administración oral del AC.

Distribución

Más del 95 % del AC se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El AC no se une a la globulina que une hormonas sexuales ni a la globulina que une al cortisol. El AC se acumula principalmente en el tejido adiposo.

Biocatransformación

Diversos procesos de reducción y oxidación, así como la conjugación con glucurónidos y sulfatos, conducen a la formación de una gran cantidad de metabolitos. Los metabolitos principales en plasma humano son el 3α- y el 3β-hidroxi-AC, con períodos biológicos de semivida que no difieren significativamente del AC no metabolizado. Los metabolitos 3-hidroxi muestran una actividad antiandrógena análoga a la del AC. En la orina, los metabolitos se encuentran principalmente en forma de conjugados. Tras la escisión enzimática, el metabolito principal es el 2α-hidroxi-AC, junto con los metabolitos 3-hidroxi y los metabolitos dihidroxi.

Eliminación

El AC se elimina del plasma con un período medio de semivida de aproximadamente 34 horas (tras una dosis única) y de aproximadamente 36-39 horas (tras la administración de dosis múltiples). Tras la administración oral de AC, tanto el fármaco como sus metabolitos se excretan en cantidades aproximadamente iguales por vía renal y a través del intestino.

Estradiol etinílico (EE)

Absorción

El EE se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose la Cmax a las 1,5 horas. Debido a la unión presistémica y al efecto de primer paso en el hígado, la biodisponibilidad absoluta es solo de aproximadamente el 40 % y está sujeta a una marcada variabilidad individual (20-65 %).

Distribución

Las concentraciones plasmáticas de EE indicadas en la literatura varían considerablemente. Aproximadamente el 98 % del EE se une a las proteínas plasmáticas, prácticamente exclusivamente a la albúmina.

Biocatransformación

Al igual que los estrógenos naturales, el EE sufre biotransformación por el sistema del citocromo P-450 mediante hidroxilación del anillo aromático. El metabolito principal es el 2-hidroxi-EE, que se transforma en otros metabolitos y conjugados. El EE sufre unión presistémica tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. En la orina se encuentran principalmente glucurónidos, mientras que en la bilis y en el plasma se encuentran sulfatos.

Eliminación

El período medio de semivida del EE en plasma es de aproximadamente 12-14 horas. El EE se excreta por vía renal y a través del intestino en una proporción de 2:3. El sulfato de EE excretado en la bilis, tras la hidrólisis por bacterias intestinales, sufre recirculación enterohepática.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

Los estrógenos presentan una baja toxicidad aguda. Debido a las marcadas diferencias entre especies animales experimentales, así como a las diferencias existentes entre animales y humanos, los resultados de los estudios con estrógenos en animales tienen un valor predictivo limitado para el ser humano. El etinilestradiol es un estrógeno sintético frecuentemente utilizado en anticonceptivos orales. Estudios de laboratorio en animales han mostrado que, incluso en dosis relativamente bajas, esta sustancia ejerce efectos embrioletales; en fetos masculinos se observaron anomalías en el desarrollo de los órganos del sistema urinario y reproductivo, así como signos de feminización. Estos efectos se consideran específicos de la especie.

Se ha observado que el acetato de clormadinona ejerce efectos embrioletales cuando se administra a conejos, ratas y ratones. Asimismo, se observó un efecto teratogénico tras la administración de dosis embriotóxicas a conejos y a la dosis más baja estudiada (1 mg/kg/día) en ratones. La relevancia de estos datos para la utilización del medicamento en humanos no se ha establecido.

En el marco de los estudios preclínicos de seguridad convencionales, que evaluaron la toxicidad crónica, la genotoxicidad y el potencial oncogénico del medicamento, no se identificaron riesgos particulares para el ser humano, excepto aquellos ya descritos en otras secciones de este prospecto.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción hormonal.

Antes de prescribir Madinette®, debe evaluarse la presencia de factores de riesgo individuales en la mujer, especialmente aquellos relacionados con el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), así como comparar el riesgo de TEV durante la toma del medicamento con el riesgo asociado a otros anticonceptivos hormonales combinados (AHC) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

No se deben utilizar anticonceptivos hormonales combinados (AHC) si existen las enfermedades que se indican a continuación. Si durante el tratamiento con AHC aparece alguno de estos estados, el uso de Madinette® debe suspenderse inmediatamente:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.
• Pérdida de control de la diabetes mellitus.
• Hipertensión arterial no controlada o aumento significativo de la presión arterial (valores que superan constantemente 140/90 mmHg).
• Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV):
  • TEV actual (con tratamiento anticoagulante) o antecedentes de TEV (por ejemplo, trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP));
  • predisposición hereditaria o adquirida conocida al desarrollo de TEV, como resistencia a la proteína C activada (incluyendo la mutación del factor V de Leiden), déficit de antitrombina III, déficit de proteína C, déficit de proteína S;
  • intervenciones quirúrgicas mayores con inmovilización prolongada (ver sección «Precauciones de uso»);
  • alto riesgo de TEV debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).
• Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA):
  • TEA actual o antecedentes (por ejemplo, infarto de miocardio) o estados precursores (angina de pecho);
  • enfermedades cerebrovasculares: accidente cerebrovascular (ACV) actual o antecedentes o estados precursores (ataque isquémico transitorio (AIT));
  • predisposición hereditaria o adquirida conocida al desarrollo de TEA, como hiperhomocisteinemia o presencia de anticuerpos contra fosfolípidos (anticuerpos contra cardiolipina, anticoagulante lúpico);
  • antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales;
  • alto riesgo de TEA debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso») o presencia de alguno de los siguientes factores de riesgo:
  • diabetes mellitus con complicaciones vasculares;
  • hipertensión arterial grave;
  • dislipoproteinemia grave.
• Hepatitis, ictericia o alteración de la función hepática (hasta la normalización de los parámetros hepáticos).
• Prurito generalizado, colestasis, especialmente durante embarazos previos o con tratamiento con estrógenos.
• Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, alteración de la excreción biliar.
• Tumores hepáticos, antecedentes o actuales.
• Dolor intenso en epigastrio, aumento del tamaño del hígado o síntomas de hemorragia intraabdominal (ver sección «Reacciones adversas»).
• Porfiria, ya sea recién aparecida o recurrente (todas las formas, especialmente porfiria adquirida).
• Tumores hormonodependientes malignos, antecedentes o actuales, por ejemplo tumores de mama o útero.
• Alteraciones graves del metabolismo de lípidos.
• Pancreatitis, antecedentes o actual, asociada con hipetrigliceridemia grave.
• Síntomas de migraña que aparecen por primera vez, así como cefalea más frecuente y extremadamente intensa.
• Trastornos sensoriales agudos, por ejemplo alteraciones visuales o auditivas.
• Alteraciones motoras (por ejemplo, parálisis).
• Aumento de la frecuencia o intensidad de crisis epilépticas.
• Depresión grave.
• Otosclerosis que haya progresado durante embarazos previos.
• Amenorrea de etiología desconocida.
• Hiperplasia endometrial.
• Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
• Meningioma actual o antecedentes de meningioma.
• Administración concomitante con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, o con medicamentos que contienen glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Está contraindicado si existe un factor de riesgo grave o varios factores de riesgo para el desarrollo de trombosis venosa o arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Nota: debe consultarse la información del medicamento que se administra concomitantemente para detectar posibles interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

Durante estudios clínicos en pacientes que recibieron medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C viral (HCV) que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, se observó un aumento de las transaminasas (ALT) superior a cinco veces el límite superior normal (LSN). Esto ocurrió con mayor frecuencia en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, incluidos los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Asimismo, en pacientes que recibieron tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también se observó un aumento de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los AHC (ver sección «Contraindicaciones»).

Por lo tanto, las pacientes que toman Madinette® deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, anticoncepción que contenga solo progestágeno o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento con estos medicamentos combinados. El uso de Madinette® puede reanudarse 2 semanas después de finalizar el tratamiento con estos regímenes combinados.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de otros medicamentos sobre Madinette®

Puede ocurrir interacción con medicamentos que inducen enzimas microsomales, lo que puede aumentar el aclaramiento de hormonas sexuales, provocando sangrado de escape y/o pérdida de eficacia anticonceptiva.

Tratamiento

La inducción enzimática puede comenzar ya a los pocos días de iniciar el tratamiento. La inducción máxima de enzimas generalmente se observa en varias semanas. Tras la interrupción del medicamento, la inducción enzimática puede persistir hasta 4 semanas.

Tratamiento a corto plazo

Las mujeres que toman medicamentos que inducen enzimas deben usar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo adicional junto con los anticonceptivos orales combinados. El método de barrera debe usarse durante todo el período de tratamiento con el medicamento correspondiente y durante 28 días adicionales tras la suspensión de dicho tratamiento.

Si el tratamiento con un medicamento inductor de enzimas comienza durante el período de toma de las últimas tabletas del AOC del envase actual, debe comenzarse inmediatamente con las tabletas del siguiente envase, sin hacer pausa entre envases.

Tratamiento a largo plazo

Se recomienda a las mujeres sometidas a tratamiento prolongado con sustancias que inducen enzimas hepáticos el uso de un método de barrera u otro método anticonceptivo no hormonal adecuado.

Las siguientes interacciones se han documentado según datos científicos publicados.

Sustancias activas que aumentan el aclaramiento de los AOC (reducción de la eficacia de los AOC por inducción enzimática), por ejemplo: barbitúricos, bosentán, carbamazepina, barbexaclona, fenitoína, primidona, modafinilo, rifampicina, rifabutina y el medicamento para el VIH ritonavir, nevirapina y efavirenz, y posiblemente también felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y preparados que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

Medicamentos/sustancias activas que pueden reducir la concentración sérica de etinilestradiol:

• todos los medicamentos que aumentan la motilidad gastrointestinal (por ejemplo, metoclopramida) o interfieren con la absorción (por ejemplo, carbón activado).

Sustancias activas con efecto variable sobre el aclaramiento de los AOC

La administración concomitante con AOC de muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluidas combinaciones con inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C, puede aumentar o disminuir la concentración de estrógenos o progestágenos en plasma. El efecto conjunto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por lo tanto, para detectar posibles interacciones y otras recomendaciones, debe consultarse la información del medicamento para el tratamiento del VIH/VHC. En caso de duda, las mujeres deben usar adicionalmente un método de barrera durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Medicamentos/sustancias activas que pueden aumentar la concentración sérica de etinilestradiol:

• sustancias activas que inhiben la sulfatación del etinilestradiol en la pared intestinal, como ácido ascórbico o paracetamol;
• atorvastatina (aumenta el AUC del etinilestradiol en un 20 %);
• sustancias activas que inhiben la actividad de las enzimas hepáticas, como antifúngicos derivados del imidazol (por ejemplo, fluconazol), indinavir o troleanidomicina.

Efecto de Madinette® sobre otros medicamentos:

• inhibición de la actividad de enzimas hepáticas y, por consiguiente, aumento de la concentración sérica de sustancias activas como diazepam (y otras benzodiazepinas cuyo metabolismo ocurre mediante hidroxilación), ciclosporina, teofilina y prednisona;
• inducción de la glucuronidación hepática y, por consiguiente, disminución de la concentración sérica de sustancias como lamotrigina, clofibrato, paracetamol, morfina y lorazepam.

Puede variar la necesidad de insulina y de medicamentos orales hipoglucemiantes, ya que el medicamento afecta la tolerancia a la glucosa (ver sección «Precauciones de uso»).

Esto también puede aplicarse a medicamentos recientemente administrados.

Debe consultarse la hoja informativa del medicamento prescrito por el médico para detectar posibles interacciones con Madinette®.

Análisis de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar los resultados de ciertos análisis de laboratorio, incluidos los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñones; así como los niveles de proteínas transportadoras del plasma, como el globulina fijadora de corticosteroides y fracciones de lípidos/lipoproteínas, y también parámetros del metabolismo de carbohidratos, coagulación y fibrinólisis. Los cambios suelen permanecer dentro de los límites normales de los valores de laboratorio.

Características de uso.

Advertencias especiales.

Fumar aumenta el riesgo de reacciones adversas graves cardiovasculares durante el uso de anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Este riesgo aumenta con la edad, depende del número de cigarrillos fumados y es especialmente alto en mujeres de 35 años o más. Se recomienda a las mujeres de 35 años o más que fuman considerar la posibilidad de utilizar otros métodos anticonceptivos.

El uso de AHC se asocia con un mayor riesgo de enfermedades graves, tales como infarto de miocardio, tromboembolismo, accidente cerebrovascular o tumores hepáticos. Otros factores de riesgo, como hipertensión arterial, hiperlipidemia, obesidad y diabetes mellitus, aumentan significativamente el riesgo de complicaciones e incluso de mortalidad.

Si la mujer presenta alguna de las enfermedades o factores de riesgo mencionados a continuación, el uso de Madinette® debe discutirse con ella.

Si estas enfermedades o factores de riesgo aparecen por primera vez o empeoran durante el tratamiento, se recomienda que la mujer consulte a su médico para determinar si debe suspender el uso de Madinette®.

Tromboembolismo u otras enfermedades vasculares

Los resultados de estudios epidemiológicos indican que existe una relación entre el uso de anticonceptivos hormonales y el aumento del riesgo de enfermedades tromboembólicas venosas o arteriales, tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Estas enfermedades son raras.

Muy raramente se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, como venas hepáticas, mesentéricas, renales, venas de la retina o arterias, en mujeres que utilizan AHC.

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).

El uso de anticonceptivos hormonales combinados (AHC) incrementa el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en mujeres que los toman, en comparación con aquellas que no los usan. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con un bajo riesgo de TEV. Otros AHC que contienen acetato de clormadinona/etinilestradiol, como Madinette®, podrían tener un riesgo 1,25 veces mayor en comparación con los que contienen levonorgestrel. La decisión de usar cualquier medicamento que no sea de bajo riesgo conocido de TEV debe tomarse únicamente tras una discusión con la mujer, asegurándose de que comprenda el riesgo de TEV asociado con el uso de Madinette®, cómo sus factores de riesgo individuales influyen en este riesgo, y que el riesgo de desarrollar TEV es más alto durante el primer año de uso. Además, existen datos que indican que el riesgo aumenta al reanudar el uso de AHC tras una interrupción de 4 semanas o más.

En mujeres que no han usado AHC ni han estado embarazadas, aproximadamente 2 de cada 1000 desarrollarán TEV en un año. Sin embargo, en cualquier mujer concreta, el riesgo puede ser mucho mayor, dependiendo de sus factores de riesgo subyacentes (ver más abajo).

Estudios epidemiológicos en mujeres que usan AHC de baja dosis (<50 mcg de etinilestradiol) han mostrado que entre 6 y 12 de cada 10 000 mujeres desarrollarán TEV en un año.

Se estima que entre 6 y 9 de cada 10 000 mujeres que usan AHC que contienen acetato de clormadinona desarrollarán TEV en un año; esto se compara con aproximadamente 6 casos en mujeres que usan AHC que contienen levonorgestrel.

Número de casos de TEV por cada 10 000 mujeres al año

El número de casos de TEV por año con el uso de AHC de baja dosis es menor que el número de casos durante el embarazo o el período posparto.

El TEV puede conducir a consecuencias fatales en el 1-2 % de los casos.

Factores de riesgo para el desarrollo de TEV.

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en mujeres que usan AHC puede aumentar si existen factores de riesgo adicionales, especialmente si hay varios factores de riesgo como los indicados en la Tabla 1.

Madinette® está contraindicado si la mujer presenta varios factores de riesgo que la sitúan en un grupo de alto riesgo de trombosis venosa (ver sección «Contraindicaciones»). Si la mujer tiene más de un factor de riesgo para TEV, la situación podría resultar en un aumento del riesgo mayor que la suma de los factores individuales; en tal caso, debe considerarse el riesgo total de TEV.

Si, tras la evaluación, el balance beneficio-riesgo se considera negativo, no se debe prescribir un AHC (ver sección «Contraindicaciones»).

Factores de riesgo para el desarrollo de TEV. Tabla 1

No existe un consenso unánime sobre si existe una relación entre la tromboflebitis superficial y la varicosis o la etiología de la tromboembolia venosa.

También debe tenerse en cuenta que el riesgo de complicaciones tromboembólicas aumenta durante el embarazo y especialmente durante las primeras 6 semanas después del parto (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

Si aparecen síntomas, la mujer debe buscar atención médica de emergencia e informar al médico que está tomando un ACO.

Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

• hinchazón unilateral de la pierna y/o del pie o a lo largo de una vena en la pierna;
• dolor o sensibilidad dolorosa, que puede notarse solo al estar de pie o al caminar;
• sensación de calor aumentada en la pierna afectada; piel enrojecida o descolorida en la pierna.

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

• aparición repentina de disnea de causa desconocida o respiración acelerada;
• tos repentina, que puede ir acompañada de hemoptisis;
• dolor agudo en el pecho;
• fuerte dolor de cabeza o mareo;
• latidos cardíacos rápidos o irregulares.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) son inespecíficos y pueden interpretarse erróneamente como síntomas más comunes o menos graves (por ejemplo, infección respiratoria).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir dolor repentino, hinchazón y leve coloración azulada de las extremidades.

Si la oclusión ocurre en los vasos sanguíneos del ojo, los síntomas pueden variar desde una visión borrosa indolora, que puede progresar, hasta la pérdida de la visión. A veces, la pérdida de la visión puede ocurrir de forma inmediata.

Riesgo de tromboembolia arterial (ATE).

Estudios epidemiológicos han mostrado que el uso de ACO aumenta el riesgo de tromboembolia arterial o accidente cerebrovascular (por ejemplo, ataque isquémico transitorio, ictus). La tromboembolia arterial puede ser mortal.

Factores de riesgo para el desarrollo de ATE

El riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales (infarto de miocardio) o alteraciones agudas del flujo sanguíneo cerebral (ictus) aumenta en mujeres que toman ACO y que presentan factores de riesgo descritos en la Tabla 2. MadiNET® está contraindicado si la mujer presenta un factor de riesgo grave o varios factores de riesgo de ATE que la sitúan en un grupo de alto riesgo de trombosis arterial (ver sección «Contraindicaciones»). Es muy probable que si una mujer tiene más de un factor de riesgo, esto conduzca a un aumento de la probabilidad del riesgo total de ATE en comparación con la acción aislada de cada factor. Si el balance beneficio/riesgo se considera negativo, no se debe prescribir el ACO (ver sección «Contraindicaciones»).

Factores de riesgo para el desarrollo de ATE. Tabla 2.

Síntomas de ATE

En caso de presentación de síntomas, la mujer debe acudir inmediatamente a atención médica y también informar al médico que está tomando un ACO.

Los síntomas de un accidente cerebrovascular agudo pueden incluir:

• Debilidad súbita u hormigueo en la cara, brazo o pierna, especialmente en un solo lado del cuerpo;
• Problemas súbitos para caminar, mareo, pérdida de equilibrio o coordinación;
• Confusión súbita, problemas para hablar o comprender;
• Problemas visuales súbitos en uno o ambos ojos;
• Dolor de cabeza intenso o persistente sin causa aparente;
• Pérdida de conciencia o desmayo, con o sin convulsiones.

Síntomas temporales indican un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas del infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

• Dolor, molestia, presión, opresión o sensación de plenitud en el pecho, brazo o detrás del esternón;
• Molestia que se irradia a la espalda, mandíbula, garganta, brazo o abdomen;
• Sensación de saciedad, malestar digestivo o estreñimiento;
• Sudoración, náuseas, vómitos y mareos;
• Debilidad intensa, inquietud o dificultad para respirar;
• Palpitaciones rápidas o irregulares.

Las pacientes que toman ACO deben estar informadas de que ante la aparición de posibles síntomas de trombosis deben consultar al médico. En caso de sospecha o confirmación de trombosis, se debe suspender el tratamiento con Madinette®.

Neoplasias

Algunos estudios epidemiológicos indican que el uso prolongado de anticonceptivos orales es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer cervical en mujeres infectadas con el virus del papiloma humano (VPH). Sin embargo, este tema es controvertido, ya que no está claro hasta qué punto otros factores influyen en los resultados obtenidos (por ejemplo, diferencias en el número de parejas sexuales o uso de métodos anticonceptivos barrera) (ver también la sección «Examen médico»).

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos mostró que el riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama es ligeramente mayor en mujeres que toman ACO (RR = 1,24). Este riesgo aumentado disminuye progresivamente durante los 10 años posteriores a la interrupción del ACO. Sin embargo, estos estudios no han confirmado una relación causal entre la enfermedad y el uso del medicamento. El mayor riesgo observado podría explicarse por un diagnóstico más temprano del cáncer de mama en mujeres que toman ACO en comparación con aquellas que no los toman, así como por la acción biológica de los ACO o una combinación de ambos factores.

Con el uso prolongado de anticonceptivos orales se han observado raramente tumores hepáticos benignos y, muy raramente, tumores hepáticos malignos, que en casos aislados pueden provocar hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Ante la aparición de un dolor agudo intenso en la parte superior del abdomen que no desaparece espontáneamente, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraperitoneal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático y se debe suspender el tratamiento con Madinette®.

Menigioma

Se han notificado casos de meningiomas (solitarios y múltiples) asociados al uso de acetato de clormadinona, especialmente en dosis altas y durante períodos prolongados (varios años). Los pacientes deben ser vigilados según la práctica clínica habitual para detectar signos y síntomas de meningioma. Si a un paciente se le diagnostica meningioma, se debe suspender cualquier tratamiento que contenga acetato de clormadinona como medida preventiva.

Existen algunas evidencias de que el riesgo de meningioma puede disminuir tras la interrupción del tratamiento con acetato de clormadinona.

Otras enfermedades

El estado de ánimo deprimido y la depresión son efectos adversos conocidos del uso de anticonceptivos hormonales (ver sección «Reacciones adversas»). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo conocido para la conducta suicida y el suicidio. Se debe aconsejar a las mujeres que consulten a su médico ante cambios de ánimo o síntomas depresivos, incluso poco después del inicio del tratamiento.

Muchas mujeres que toman anticonceptivos orales experimentan un ligero aumento de la presión arterial. Un aumento clínicamente significativo de la presión arterial es raro. La relación entre el uso de anticonceptivos orales e hipertensión arterial no está confirmada actualmente. Si durante el tratamiento con Madinette® se observa un aumento clínicamente significativo de la presión arterial, se debe suspender el medicamento y tratar la hipertensión arterial. Una vez que los valores de presión arterial se normalicen con tratamiento antihipertensivo, el tratamiento con Madinette® puede reanudarse.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

En mujeres con antecedentes de herpes gestacional, puede producirse un recidiva de esta enfermedad durante el tratamiento con ACO.

El riesgo de desarrollar pancreatitis aumenta en mujeres con antecedentes personales o familiares de hipertrigliceridemia durante el uso de ACO. En alteraciones agudas o crónicas de la función hepática puede ser necesario suspender el ACO hasta la normalización de los parámetros funcionales hepáticos. En caso de recidiva de ictericia colestásica diagnosticada por primera vez durante el embarazo o con hormonas sexuales, se debe suspender el ACO.

El uso de ACO puede afectar la resistencia periférica a la insulina o la tolerancia a la glucosa. Por lo tanto, se debe vigilar cuidadosamente el estado de las pacientes diabéticas que toman anticonceptivos orales.

En casos raros puede aparecer melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma gestacional. Las mujeres propensas al melasma deben evitar la exposición solar y la radiación ultravioleta durante el tratamiento con anticonceptivos orales.

Precauciones

La administración de medicamentos que contienen estrógeno o estrógeno/progestágeno puede tener efectos negativos en ciertas enfermedades/condiciones. Situaciones que requieren una observación médica cuidadosa:

• Epilepsia;
• Esclerosis múltiple;
• Tetania;
• Migraña (ver sección «Contraindicaciones»);
• Asma;
• Insuficiencia cardíaca o renal;
• Corea menor;
• Diabetes mellitus (ver sección «Contraindicaciones»);
• Enfermedad hepática (ver sección «Contraindicaciones»);
• Dislipoproteinemia (ver sección «Contraindicaciones»);
• Enfermedades autoinmunes, incluyendo lupus eritematoso sistémico;
• Obesidad;
• Hipertensión arterial (ver sección «Contraindicaciones»);
• Endometriosis;
• Varices;
• Tromboflebitis (ver sección «Contraindicaciones»);
• Trastornos de la coagulación (ver sección «Contraindicaciones»);
• Mastopatía;
• Mioma uterino;
• Herpes gestacional;
• Depresión;
• Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ver sección «Reacciones adversas»).

Examen médico

Antes de iniciar o reanudar el uso de Madinette® se debe obtener un historial médico personal y familiar completo, realizar un examen clínico y descartar el embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar un examen físico, prestando especial atención a las contraindicaciones (ver sección «Contraindicaciones») y advertencias descritas en este apartado.

Se debe informar a la paciente sobre el riesgo de trombosis venosa y arterial, incluyendo el uso de Madinette® en comparación con otros ACO, los síntomas de TEV y TAE, los factores de riesgo conocidos y qué hacer ante sospecha de trombosis.

La mujer debe leer cuidadosamente el prospecto del medicamento y seguir las recomendaciones indicadas. La frecuencia y tipo de exámenes deben basarse en las recomendaciones clínicas establecidas, adaptadas a cada mujer en particular.

Se debe informar a la mujer de que el uso de anticonceptivos orales no protege contra la infección por VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La omisión de una toma (ver sección «Toma irregular de comprimidos»), vómitos o trastornos intestinales, incluyendo diarrea, el uso prolongado de ciertos medicamentos concomitantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») o, en casos muy raros, alteraciones del metabolismo pueden reducir la eficacia anticonceptiva del medicamento.

Efecto sobre el control del ciclo menstrual

Sangrados intermenstruales y manchado

El uso de todos los anticonceptivos orales puede provocar sangrados vaginales irregulares (sangrados de escape y manchado), especialmente durante los primeros ciclos de tratamiento. Por lo tanto, la evaluación médica de ciclos irregulares debe realizarse solo tras un período de adaptación de aproximadamente tres ciclos. Si durante el tratamiento con Madinette® persisten o aparecen por primera vez sangrados de escape, aunque previamente el ciclo fuera regular, se debe realizar un examen para descartar embarazo o enfermedad. Tras descartar embarazo o enfermedad, se puede continuar con Madinette® o cambiar a otro medicamento.

Los sangrados intermenstruales pueden ser un signo de reducción de la eficacia anticonceptiva (ver secciones «Toma irregular de comprimidos», «Recomendaciones en caso de vómitos o diarrea», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Ausencia de sangrado de privación

Generalmente, tras 21 días de tratamiento aparece un sangrado de privación. A veces, especialmente durante los primeros meses de tratamiento, este sangrado puede no ocurrir. Sin embargo, esto no implica necesariamente una reducción del efecto anticonceptivo. Si no hay sangrado tras un ciclo completo de tratamiento, en el que la paciente no olvidó ninguna toma, sin prolongación del período de siete días sin comprimidos, y sin vómitos o diarrea, es poco probable que haya ocurrido fecundación y se puede continuar con Madinette®. Si antes de la primera ausencia de sangrado el tratamiento con Madinette® se realizó con incumplimiento de las instrucciones o si no hay sangrado de privación durante dos ciclos consecutivos, se debe descartar embarazo antes de continuar con el medicamento.

No se deben tomar junto con Madinette® medicamentos de origen vegetal que contengan Hypericum perforatum (equinácea perforada) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Madinette® está contraindicado durante el embarazo. Antes de iniciar el tratamiento se debe descartar el embarazo. Si se produce un embarazo durante el uso de Madinette®, se debe suspender inmediatamente su uso. Los resultados de estudios epidemiológicos no indican evidencia clínica de efectos teratogénicos o fetotóxicos tras la ingestión accidental de estrógenos durante el embarazo en combinación con otros progestágenos en dosis similares a las presentes en Madinette®. Aunque estudios en animales mostraron evidencia de toxicidad reproductiva, los datos clínicos de más de 330 embarazos detectados no mostraron ningún efecto embriotóxico del acetato de clormadinona.

Debe tenerse en cuenta el mayor riesgo de TEV en el período posparto al reanudar el uso de Madinette® (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).

Período de lactancia

Los estrógenos pueden afectar la lactancia, ya que pueden alterar la cantidad y composición de la leche materna. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos pueden pasar a la leche materna y afectar al niño. Por lo tanto, no se debe usar Madinette® durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No existen datos sobre un efecto negativo de los anticonceptivos hormonales combinados sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Tomar 1 comprimido diariamente aproximadamente a la misma hora (preferiblemente por la noche) durante 21 días, tras lo cual se debe hacer una pausa de 7 días; la hemorragia de tipo menstrual debe aparecer entre los 2 y 4 días posteriores a la toma del último comprimido. Tras la pausa de 7 días sin tratamiento, se debe continuar con la toma de comprimidos del siguiente envase de Mадінет®, independientemente de si la hemorragia ha finalizado o no.

Vía de administración

El comprimido debe extraerse del blíster según la marca correspondiente al día de la semana y tragarse entero, si es necesario, con un poco de líquido. Posteriormente, continuar tomando los comprimidos siguiendo la dirección de la flecha impresa en el blíster.

Inicio del tratamiento con comprimidos

Si no se han utilizado previamente anticonceptivos hormonales (durante el ciclo menstrual anterior)

El tratamiento debe comenzar el primer día del ciclo natural de la mujer, es decir, el primer día de la menstruación. Si el primer comprimido se toma el primer día de la menstruación, el efecto anticonceptivo comienza desde el primer día de toma y continúa durante la pausa de 7 días sin tratamiento.

También es posible comenzar la toma entre el día 2 y el día 5 del ciclo menstrual, independientemente de si la hemorragia ha cesado. Sin embargo, en este caso, debe utilizarse un método anticonceptivo mecánico adicional durante los primeros 7 días de tratamiento.

Si la menstruación comenzó hace más de 5 días, se debe esperar hasta la siguiente menstruación antes de iniciar Mадінет.

Cambio desde otro anticonceptivo hormonal a Mадінет®

Cambio desde otro ACO

Se debe comenzar a tomar Mадінет® al día siguiente de finalizar la pausa de toma o el período de comprimidos placebo del ACO anterior.

Cambio desde comprimidos que contienen solo progestágenos («píldora minipíldora»)

El primer comprimido de Mадінет® debe tomarse al día siguiente de dejar de tomar los comprimidos que contienen solo progestágenos. Durante los primeros 7 días se debe utilizar un método anticonceptivo mecánico adicional.

Cambio desde anticonceptivos hormonales inyectables o implantes

El tratamiento con Mадінет® puede comenzar al día siguiente de la extracción del implante o en la fecha programada para la siguiente inyección. Durante los primeros 7 días de tratamiento, se debe utilizar adicionalmente un método anticonceptivo mecánico.

Después de un aborto espontáneo o inducido en el primer trimestre de gestación

Después de un aborto espontáneo o inducido en el primer trimestre del embarazo, el uso de Mадінет® puede comenzar inmediatamente. En este caso, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Después del parto o después de un aborto espontáneo o inducido en el segundo trimestre de gestación

Las mujeres que no amamantan pueden comenzar el tratamiento con Mадінет® entre los 21 y 28 días posteriores al parto. En este caso, no se requieren métodos anticonceptivos adicionales.

Si el tratamiento comienza más tarde de los 28 días posteriores al parto, debe utilizarse un método anticonceptivo mecánico adicional durante los primeros 7 días.

Si ya ha habido relaciones sexuales, antes de iniciar el tratamiento debe descartarse un posible embarazo o esperar hasta la aparición de la primera menstruación.

Período de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)

No se recomienda el uso de Mадінет® en mujeres que están amamantando.

Después de la interrupción del tratamiento con Mадінет®

Después de dejar de tomar Mадінет®, el ciclo menstrual puede reanudarse aproximadamente una semana después.

Toma irregular de comprimidos

Si la paciente olvida tomar un comprimido, pero el retraso en la toma no supera las 12 horas, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales. Las mujeres deben continuar tomando los comprimidos según lo habitual.

Si el intervalo entre dos tomas supera las 12 horas, la protección anticonceptiva puede reducirse. En este caso, se pueden seguir dos reglas principales:

1. El intervalo entre dos tomas nunca debe superar los 7 días.
2. La supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario se logra con 7 días consecutivos de tratamiento (sin interrupción).

Debe tomarse el último comprimido olvidado tan pronto como sea posible, incluso si es necesario tomar dos comprimidos simultáneamente. Después, continuar tomando los comprimidos a la hora habitual. Además, durante los siguientes 7 días debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera, como el preservativo. Si se olvidó un comprimido durante la primera semana del ciclo y hubo relaciones sexuales en los 7 días anteriores (incluyendo el período de olvido), debe considerarse la posibilidad de embarazo. Cuantos más comprimidos se omitan y más cercana sea la interrupción al inicio del ciclo, mayor será el riesgo de embarazo.

Si el envase en uso contiene menos de 7 comprimidos, debe comenzarse inmediatamente con el siguiente envase de Mадінет®, es decir, sin pausa entre envases. Es poco probable que comience una hemorragia de tipo menstrual antes de finalizar los comprimidos del segundo envase, aunque pueden presentarse manchados o sangrado intermenstrual. Si no se produce la menstruación esperada tras finalizar el segundo envase, debe realizarse una prueba de embarazo.

Recomendaciones en caso de vómitos o diarrea

Si los vómitos ocurren dentro de las 4 horas posteriores a la toma del comprimido o si se presenta diarrea grave, la absorción del fármaco puede ser incompleta y la protección anticonceptiva ya no está garantizada. En este caso, deben seguirse las instrucciones recomendadas para la toma irregular de comprimidos (véase más arriba). El tratamiento con Mадінет® debe continuar.

Cómo retrasar la hemorragia de privación

Para retrasar la menstruación, debe continuar la toma de Mадінет® con un nuevo envase sin hacer pausa entre envases. Si se desea, el tratamiento puede continuar hasta finalizar los comprimidos del segundo envase. En este caso, puede presentarse sangrado intermenstrual o manchado. La toma regular de Mадінет® se reanuda tras una pausa de 7 días sin tratamiento.

Para desplazar la fecha de inicio de la menstruación a otro día de la semana, se recomienda acortar el intervalo sin tratamiento tantos días como se desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor será la probabilidad de ausencia de hemorragia de tipo menstrual y de sangrado intermenstrual o manchado durante la toma del segundo envase (como ocurre también al retrasar la menstruación).

Pacientes de edad avanzada

Mадінет® no se administra tras la menopausia.

Niños

Mадінет® solo se administra tras la menarquia. La seguridad y eficacia del acetato de clormadinona y etinilestradiol en adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas. No existen datos. El medicamento no debe utilizarse en niños.

Sobredosis.

No hay información sobre toxicidad grave del fármaco en caso de sobredosis. Pueden presentarse síntomas como náuseas, vómitos y, (especialmente en jóvenes adolescentes), pequeños sangrados vaginales. No existe antídoto específico; debe administrarse tratamiento sintomático. En casos raros, puede ser necesario controlar los parámetros del equilibrio hidroelectrolítico y la función hepática.

Reacciones adversas.

a) Los estudios clínicos con formas tabletas que contienen la misma combinación de principios activos mostraron que las reacciones adversas más frecuentes (>20%) fueron sangrado ininterrumpido, secreciones sanguinolentas leves, cefalea y dolor en las mamas. La probabilidad de sangrados irregulares disminuye con la continuación del tratamiento con comprimidos que contienen la misma combinación de principios activos.

b) Tras el estudio clínico en 1629 mujeres con el uso de comprimidos que contienen la misma combinación de principios activos, se han descrito las siguientes reacciones adversas.

Además, durante la utilización poscomercialización de las sustancias activas etinilestradiol y acetato de clormadinona, se han notificado las siguientes reacciones adversas: astenia y reacciones alérgicas, incluyendo angioedema.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Durante el uso de ACO que contienen etinilestradiol 0,03 mg y acetato de clormadinona 2 mg, también se han notificado las siguientes reacciones adversas:

• En mujeres que utilizan ACO, existe un riesgo aumentado de eventos trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, episodios isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar (ver sección «Precauciones de uso»).
• Según datos de algunos estudios, el uso prolongado de ACO incrementa el riesgo de enfermedades de las vías biliares.
• En casos raros, tras la administración de anticonceptivos hormonales se han observado tumores benignos del hígado, y con mayor rareza tumores malignos; en casos aislados, estos tumores han provocado hemorragia intraabdominal (ver sección «Precauciones de uso»).
• Exacerbación de enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) (ver sección «Precauciones de uso»).

Información sobre otras reacciones adversas graves, tales como cáncer de útero o cáncer de mama, se encuentra en la sección «Precauciones de uso».

Interacciones

El sangrado de escape y/o la falta de eficacia anticonceptiva pueden ser consecuencia de la interacción de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 21 comprimidos por blíster; 1, 3 ó 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. mibe GmbH Arzneimittel.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Muenchenersstrasse 15, Breuna, Sajonia-Anhalt, 06796, Alemania.