Madinet®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO MADINET®

Composizione:

Principi attivi: 1 compressa rivestita con film contiene etinilestradiolo 0,03 mg e acetato di clormadinone 2 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, maltodestrina, magnesio stearato;

miscela rosa per rivestimento film: ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, rivestite con film, di colore rosa, senza difetti del rivestimento.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Codice ATC G03A A15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'assunzione continua di Madinet® per 21 giorni inibisce la secrezione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH) da parte dell'ipofisi e, di conseguenza, inibisce l'ovulazione. Si osserva una proliferazione dell'endometrio e la sua trasformazione secretoria. Viene inoltre modificata la consistenza del muco cervicale, il che rende più difficile il passaggio degli spermatozoi attraverso il canale cervicale e compromette la loro mobilità. Si verificano inoltre cambiamenti nell'endometrio che lo rendono inadatto all'implantazione.

La dose minima di acetato di clormadinone necessaria per ottenere una completa inibizione dell'ovulazione è di 1,7 mg. La dose necessaria per la trasformazione dell'endometrio è di 25 mg per ciclo.

L'acetato di clormadinone è un progestinico con proprietà antiandrogeniche. Il suo meccanismo d'azione si basa sulla capacità di sostituire gli androgeni sui recettori specifici.

Efficacia clinica

Durante studi clinici con l'uso di compresse contenenti la stessa combinazione di principi attivi per un periodo di 2 anni, sono state coinvolte 1.655 donne e monitorati oltre 22.000 cicli mestruali, con un totale di 12 gravidanze. In 7 donne, durante il periodo di concepimento, sono stati registrati errori nell'assunzione, malattie concomitanti che causavano nausea o vomito, oppure l'assunzione concomitante di medicinali noti per ridurre l'effetto contraccettivo dei contraccettivi ormonali.

Farmacocinetica

Acetato di clormadinone (ACM)

Assorbimento

L'ACM viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità sistemica dell'ACM è elevata, poiché non subisce metabolismo epatico di primo passaggio. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1-2 ore dall'assunzione orale di ACM.

Distribuzione

Oltre il 95% dell'ACM è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. L'ACM non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali né alla globulina legante il cortisolo. L'ACM si accumula principalmente nel tessuto adiposo.

Biotrasformazione

Diversi processi di riduzione e ossidazione, nonché coniugazione con glucuronidi e solfati, portano alla formazione di un gran numero di metaboliti. I metaboliti principali nel plasma umano sono il 3α- e il 3β-idrossi-ACM, con emivite biologiche sostanzialmente simili a quelle dell'ACM non metabolizzato. I metaboliti 3-idrossi mostrano un'attività antiandrogena analoga a quella dell'ACM. Nell'urina, i metaboliti sono presenti principalmente sotto forma di coniugati. Dopo scissione enzimatica, il metabolita principale è il 2α-idrossi-ACM, insieme ai metaboliti 3-idrossi e diidrossi.

Eliminazione

L'ACM viene eliminato dal plasma con un'emivita media di circa 34 ore (dopo somministrazione di dose singola) e di circa 36-39 ore (dopo somministrazione multipla). Dopo somministrazione orale, ACM e i suoi metaboliti vengono eliminati in quantità approssimativamente uguali sia attraverso i reni che attraverso l'intestino.

Ethinilestradiolo (EE)

Assorbimento

L'EE viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale; la Cmax viene raggiunta entro 1,5 ore. A causa del legame presistemico e del primo passaggio epatico, la biodisponibilità assoluta è solo di circa il 40% ed è soggetta a una marcata variabilità individuale (20-65%).

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche di EE riportate in letteratura mostrano ampie variazioni. Circa il 98% dell'EE è legato alle proteine plasmatiche, praticamente esclusivamente all'albumina.

Biotrasformazione

Analogamente agli estrogeni naturali, l'EE subisce biotrasformazione tramite il sistema dei citocromi P-450 mediante idrossilazione dell'anello aromatico. Il metabolita principale è il 2-idrossi-EE, che viene ulteriormente trasformato in altri metaboliti e coniugati. L'EE subisce legame presistemico sia nella mucosa dell'intestino tenue che nel fegato. Nell'urina si trovano principalmente glucuronidi, mentre nella bile e nel plasma sono presenti solfati.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'EE dal plasma è di circa 12-14 ore. L'EE viene eliminato dai reni e attraverso l'intestino in rapporto 2:3. Il solfato di EE, escreto con la bile, dopo idrolisi da parte dei batteri intestinali, subisce ricircolazione enteropatica.

Dati preclinici di sicurezza

Gli estrogeni hanno una bassa tossicità acuta. A causa delle marcate differenze tra le specie animali utilizzate negli esperimenti e delle differenze esistenti tra animali e uomo, i risultati degli studi sugli estrogeni negli animali hanno un valore predittivo limitato per l'uomo. L'etinilestradiolo è un estrogene sintetico spesso utilizzato nei contraccettivi orali. Studi di laboratorio sugli animali hanno mostrato che, anche a dosi relativamente basse, questa sostanza ha effetto embrionocida; nei feti di sesso maschile sono state osservate anomalie nello sviluppo degli organi del sistema urinario e segni di femminilizzazione. Tali effetti sono considerati specie-specifici.

È stato riscontrato che l'acetato di clormadinone ha un effetto embrionocida quando somministrato a conigli, ratti e topi. Un effetto teratogeno è stato osservato anche alla somministrazione di dosi embriotossiche nei conigli e alla dose più bassa testata (1 mg/kg/giorno) nei topi. L'importanza di questi dati per l'uso del medicinale nell'uomo non è stata stabilita.

Nel corso delle comuni indagini precliniche di sicurezza, che hanno valutato la tossicità cronica, la genotossicità e il potenziale oncogeno del medicinale, non sono stati identificati rischi particolari per l'uomo, eccetto quelli già descritti in altre sezioni del foglio illustrativo del medicinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione ormonale.

Prima di prescrivere Madinet®, è necessario valutare la presenza di fattori di rischio individuali nella donna, in particolare quelli relativi al rischio di tromboembolia venosa (TEV), nonché confrontare il rischio di TEV durante l'assunzione del medicinale con quello associato all'assunzione di altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Controindicazioni.

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza delle seguenti condizioni. In caso di insorgenza di una di queste condizioni durante l'assunzione di COC, l'uso di Madinet® deve essere interrotto immediatamente:

• Ipersensibilità alle sostanze attive o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Perdita del controllo del diabete mellito.
• Ipertensione arteriosa non controllata o marcato aumento della pressione arteriosa (valori costantemente superiori a 140/90 mmHg).
• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):
  • TEV attuale (in trattamento con anticoagulanti) o anamnesi di TEV (ad esempio, trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP));
  • nota predisposizione ereditaria o acquisita allo sviluppo di TEV, in particolare resistenza alla proteina C attivata (compresa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell'antitrombina III, deficit della proteina C, deficit della proteina S;
  • interventi chirurgici maggiori con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
  • elevato rischio di TEV dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA):
  • TEA attuale o anamnesi (ad esempio, infarto del miocardio) o condizioni prodromiche (angina pectoris);
  • malattie cerebrovascolari: ictus attuale o anamnesi o condizioni prodromiche (attacco ischemico transitorio (AIT));
  • nota predisposizione ereditaria o acquisita allo sviluppo di TEA, in particolare iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
  • emicrania anamnestica con sintomatologia neurologica focale;
  • elevato rischio di TEA dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali») o presenza di uno dei seguenti fattori di rischio:
  • diabete mellito con complicanze vascolari;
  • grave ipertensione arteriosa;
  • grave dislipoproteinemia.
• Epatite, ittero, alterazioni della funzionalità epatica (finché non si normalizzano i parametri epatici).
• Prurito generalizzato, colestasi, in particolare durante una precedente gravidanza o terapia con estrogeni.
• Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, alterazioni dell'escrezione biliare.
• Neoplasie epatiche anamnestiche o attuali.
• Forte dolore epigastrico, ingrandimento del fegato o sintomi di emorragia intraperitoneale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
• Porfiria insorta per la prima volta o recidivante (tutte e tre le forme, in particolare porfiria acquisita).
• Neoplasie maligne ormono-dipendenti anamnestiche o attuali, ad esempio tumori delle mammelle o dell'utero.
• Gravi alterazioni del metabolismo lipidico.
• Pancreatite anamnestica o attuale associata a grave ipertrigliceridemia.
• Sintomi di emicrania insorti per la prima volta, nonché cefalea più frequente e straordinariamente intensa.
• Disturbi sensoriali acuti, ad esempio alterazioni della vista o dell'udito.
• Disturbi motori (in particolare paralisi).
• Peggioramento delle crisi epilettiche.
• Depressione grave.
• Otosclerosi peggiorata durante precedenti gravidanze.
• Amenorrea di etiologia sconosciuta.
• Iperplasia endometriale.
• Emorragie vaginali di etiologia sconosciuta.
• Meningioma o anamnesi di meningioma.
• Uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, o con medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È controindicato il verificarsi di un singolo fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per lo sviluppo di trombosi venosa o arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nota: è necessario consultare le informazioni relative al medicinale utilizzato contemporaneamente per identificare potenziali interazioni.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici in pazienti trattati con medicinali per l'epatite C (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale evento si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, inclusi i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato osservato un aumento delle ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, alle pazienti che assumono Madinet® si raccomanda di passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, contraccezione contenente solo progestinici o metodi non ormonali) prima dell'inizio della terapia con questi medicinali combinati. L'uso di Madinet® può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del trattamento con tali schemi terapeutici.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Madinet®

È possibile un'interazione con medicinali che inducono enzimi microsomiali, con conseguente aumento della clearance degli ormoni sessuali, che a sua volta può portare a sanguinamenti breakthrough e/o perdita dell'efficacia contraccettiva.

Terapia

L'induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di assunzione. L'induzione massima degli enzimi si verifica generalmente entro alcune settimane. Dopo l'interruzione del medicinale, l'induzione enzimatica può persistere fino a 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali in grado di indurre enzimi devono temporaneamente utilizzare un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta ai contraccettivi orali combinati. Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo l'interruzione di tale terapia.

Se la terapia con un medicinale induttore di enzimi inizia durante l'assunzione delle ultime compresse della confezione corrente di COC, si deve iniziare immediatamente con le compresse della confezione successiva, senza interruzione tra le compresse.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con sostanze attive che inducono gli enzimi epatici si raccomanda un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo contraccettivo non ormonale adeguato.

Le seguenti interazioni sono state documentate sulla base di dati scientifici pubblicati.

Sostanze attive che aumentano la clearance dei COC (riduzione dell'efficacia dei COC tramite induzione enzimatica), ad esempio: barbiturici, bosentan, carbamazepina, barbexaclon, fenitoina, primidone, modafinil, rifampicina, rifabutina e medicinali per l'HIV come ritonavir, nevirapina ed efavirenz, e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Medicinali/sostanze attive che possono ridurre la concentrazione di etinilestradiolo nel siero:

• tutti i medicinali che aumentano la motilità gastrointestinale (ad esempio metoclopramide) o alterano l'assorbimento (ad esempio carbone attivo).

Sostanze attive con effetto variabile sulla clearance dei COC

L'uso concomitante di molti inibitori della proteasi dell'HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inclusi inibitori della proteasi dell'epatite C, con COC può aumentare o ridurre la concentrazione di estrogeni o progestinici nel plasma. L'effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare potenziali interazioni e altre raccomandazioni, è necessario consultare le informazioni relative all'uso medico del medicinale per il trattamento dell'HIV/epatite C. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Medicinali/sostanze attive che possono aumentare la concentrazione di etinilestradiolo nel siero:

• sostanze attive che inibiscono la sulfatazione dell'etinilestradiolo nella parete intestinale, ad esempio acido ascorbico o paracetamolo;
• atorvastatina (aumenta l'AUC dell'etinilestradiolo del 20%);
• sostanze attive che inibiscono l'attività degli enzimi epatici, come gli agenti antifungini derivati dall'imidazolo (ad esempio fluconazolo), indinavir o troleandomicina.

Effetto di Madinet® su altri medicinali:

• inibizione dell'attività degli enzimi epatici e conseguente aumento della concentrazione nel siero di sostanze attive come diazepam (e altre benzodiazepine il cui metabolismo avviene tramite idrossilazione), ciclosporina, teofillina e prednisolone;
• induzione della glucuronidazione epatica e conseguente riduzione della concentrazione nel siero di sostanze come lamotrigina, clofibrato, paracetamolo, morfina e lorazepam.

Può variare il fabbisogno di insulina e di ipoglicemizzanti orali, poiché il medicinale influenza la tolleranza al glucosio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Questo può riguardare anche medicinali recentemente introdotti.

È necessario esaminare il foglio illustrativo del medicinale prescritto dal medico al fine di identificare eventuali possibili interazioni con Madinet®.

Esami di laboratorio

L'uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale; i livelli di proteine plasmatiche trasportatrici, come la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, nonché i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni sono generalmente entro i limiti normali dei parametri di laboratorio.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Avvertenze particolari.

Il fumo aumenta il rischio di sviluppare gravi reazioni avverse cardiovascolari durante l'uso di contraccettivi ormonali combinati (COC). Questo rischio aumenta con l'età, dipende dal numero di sigarette fumate ed è particolarmente elevato nelle donne di età superiore a 35 anni. Alle donne di età pari o superiore a 35 anni che fumano si raccomanda di prendere in considerazione l'eventuale prescrizione di altri metodi contraccettivi.

L'uso di COC è associato a un aumento del rischio di sviluppare gravi malattie, come infarto miocardico, tromboembolia, ictus o neoplasie epatiche. Altri fattori di rischio, come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, obesità e diabete mellito, aumentano significativamente il rischio di complicanze e mortalità.

In presenza di una delle malattie o dei fattori di rischio indicati di seguito, l'uso di Madinet® deve essere attentamente discusso con la paziente.

Se tali malattie o fattori di rischio insorgono per la prima volta o peggiorano durante l'assunzione del medicinale, si raccomanda alla paziente di consultare il medico per stabilire se sia necessario interrompere l'assunzione di Madinet®.

Tromboembolia o altre malattie vascolari

I risultati degli studi epidemiologici mostrano un'associazione tra l'assunzione di contraccettivi ormonali e un aumento del rischio di tromboembolia venosa o arteriosa, ad esempio infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Queste malattie sono rare.

Sono stati riportati molto raramente casi di trombosi di altri vasi sanguigni, come vene epatiche, mesenteriche, renali, vene della retina e arterie, in donne che assumevano COC.

Rischio di tromboembolia venosa.

L'uso di contraccettivi ormonali combinati (COC) aumenta il rischio di tromboembolia venosa (TEV) nelle pazienti che li assumono, rispetto a quelle che non usano questi farmaci. I farmaci contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un basso rischio di TEV. Altri COC contenenti clormadinone/etinilestradiolo, come Madinet®, possono avere un rischio aumentato di circa 1,25 volte rispetto ai farmaci contenenti levonorgestrel. La decisione di prescrivere un qualsiasi farmaco diverso da quelli noti per avere un basso rischio di TEV dovrebbe essere presa solo dopo un'adeguata discussione con la paziente, al fine di garantire che quest'ultima comprenda il rischio di TEV associato all'uso di Madinet®, come i suoi fattori di rischio influenzino tale rischio e che il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di trattamento. Inoltre, esistono dati che indicano un aumento del rischio quando si riprende l'assunzione di COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

In donne che non hanno usato COC e che non erano in stato di gravidanza, si verificavano circa due casi di TEV ogni 1000 donne all'anno. Tuttavia, in una singola paziente il rischio può essere molto più elevato, a seconda dei suoi fattori di rischio principali (vedere sotto).

Studi epidemiologici su donne che hanno usato COC a basso dosaggio (<50 µg di etinilestradiolo) hanno rilevato che da 6 a 12 donne su 10.000 sviluppano una TEV nell'arco di un anno.

Si stima che su 10.000 donne che usano COC contenenti clormadinone, da 6 a 9 svilupperanno una TEV nell'arco di un anno; questo valore si confronta con circa 6 casi su 10.000 donne che usano COC contenenti levonorgestrel.

Numero di casi di TEV ogni 10.000 donne all'anno

Il numero di casi di TEV all'anno con l'uso di COC a basso dosaggio è inferiore al numero di casi osservati durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può portare a esito fatale nel 1-2% dei casi.

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono COC può aumentare in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se sono presenti più fattori di rischio riportati nella tabella 1.

Madinet® è controindicato se la donna presenta più fattori di rischio che la collocano in un gruppo ad alto rischio di trombosi venosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Quando la donna presenta più di un fattore di rischio per lo sviluppo di TEV, può verificarsi una situazione in cui il rischio aumenta in misura maggiore rispetto alla semplice somma dei singoli fattori: in tal caso, deve essere considerato il rischio complessivo di TEV.

Se il bilancio rischio/beneficio è considerato negativo, i COC non devono essere prescritti (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV. Tabella 1

Non esiste un consenso unanime riguardo all'esistenza di un legame tra la tromboflebite superficiale e la varicosi venosa o l'eziologia dell'embolia venosa.

Occorre inoltre considerare che il rischio di complicanze tromboemboliche aumenta durante la gravidanza e in particolare nelle prime 6 settimane dopo il parto (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Sintomi di TVP (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

In caso di comparsa di sintomi, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che sta assumendo un contraccettivo ormonale combinato (COC).

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;
• dolore o sensibilità dolorosa, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• aumento della sensazione di calore nella gamba interessata; pelle della gamba rossa o pallida.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

• comparsa improvvisa di dispnea di origine sconosciuta o respirazione accelerata;
• tosse improvvisa, che può essere accompagnata da emottisi;
• dolore improvviso al petto;
• forte mal di testa o vertigini;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come sintomi più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore e lieve colorazione bluastra degli arti.

Se l'occlusione avviene nei vasi oculari, i sintomi possono variare da una visione offuscata asintomatica, che può peggiorare progressivamente, fino alla perdita della vista. A volte la perdita della vista può verificarsi improvvisamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE).

Studi epidemiologici hanno evidenziato che l'uso di COC è associato a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa o di eventi cerebrovascolari (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus). La tromboembolia arteriosa può essere fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose (infarto miocardico) o di eventi acuti cerebrovascolari (ictus) aumenta nelle donne che assumono COC e presentano i fattori di rischio riportati nella Tabella 2. Madinet® è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o più fattori di rischio ATE che la collocano in un gruppo ad alto rischio di trombosi arteriosa (vedere sezione «Controindicazioni»). È molto probabile che la presenza di più fattori di rischio in una stessa donna comporti un aumento del rischio complessivo di ATE rispetto all'azione isolata di ciascun fattore. Se il rapporto rischio/beneficio è considerato negativo, il COC non deve essere prescritto (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE. Tabella 2.

Sintomi ATE

In caso di comparsa di sintomi, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che sta assumendo un CPP.

I sintomi di un’improvvisa alterazione della circolazione cerebrale possono includere:

• debolezza improvvisa o intorpidimento del viso, di un braccio o di una gamba, specialmente da un solo lato del corpo;
• problemi improvvisi nell’andatura, vertigini, perdita di equilibrio o di coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, problemi nel parlare o nel comprendere;
• disturbi improvvisi della vista in un occhio o in entrambi;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata, senza causa apparente;
• perdita di coscienza o svenimento, con o senza convulsioni.

Sintomi transitori indicano un attacco ischemico transitorio (AIT).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

• dolore, disagio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o distensione nel petto, nel braccio o dietro lo sterno;
• disagio con irradiazione alla schiena, alla mascella, alla gola, al braccio, all’addome;
• sensazione di pienezza, disturbi di stomaco o stitichezza;
• sudorazione, nausea, vomito e vertigini;
• debolezza intensa, agitazione o dispnea;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Le pazienti che assumono un CPP devono essere informate che, in caso di comparsa di sintomi sospetti di trombosi, devono consultare immediatamente un medico. In caso di sospetta o confermata trombosi, l’assunzione di Madinet® deve essere interrotta.

Neoplasie

Alcuni studi epidemiologici indicano che l’assunzione prolungata di contraccettivi orali rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma della cervice uterina in donne infette dal virus del papilloma umano (HPV). Tuttavia, tale questione è controversa, poiché non è chiaro fino a che punto altri fattori possano influenzare i risultati ottenuti (ad esempio, differenze nel numero di partner sessuali o nell’uso di metodi contraccettivi barriera) (vedi anche la sezione «Esame medico»).

Un’analisi metanalitica di 54 studi epidemiologici ha mostrato che il rischio relativo di sviluppare un carcinoma mammario è leggermente aumentato nelle donne che assumono un CPP (RR = 1,24). Tale rischio aumentato diminuisce progressivamente entro 10 anni dall’interruzione del CPP. Tuttavia, questi studi non hanno confermato un rapporto causale tra l’insorgenza della malattia e l’assunzione del farmaco. L’aumento del rischio osservato potrebbe essere spiegato da una diagnosi precoce del carcinoma mammario nelle donne che assumono CPP rispetto a quelle che non li assumono, nonché dall’azione biologica dei CPP o da una combinazione di entrambi i fattori.

Con l’uso prolungato di contraccettivi orali, sono stati osservati raramente tumori benigni del fegato e, molto raramente, tumori maligni, che in alcuni casi possono causare emorragie addominali potenzialmente letali. In caso di dolore acuto intenso nell’area superiore dell’addome che non si risolve spontaneamente, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, si deve considerare la possibilità di un tumore epatico e l’assunzione di Madinet® deve essere interrotta.

Meningioma.

Sono stati riportati casi di meningioma (singoli e multipli) in relazione all’uso di acetato di clormadinone, specialmente a dosi elevate e per un periodo prolungato (vari anni). I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di meningioma secondo le pratiche cliniche. Se a un paziente viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento contenente acetato di clormadinone deve essere interrotto come misura precauzionale.

Esistono alcune evidenze che il rischio di meningioma possa diminuire dopo l’interruzione del trattamento con acetato di clormadinone.

Altre patologie

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono essere informate di rivolgersi al medico in caso di alterazioni dell’umore o sintomi depressivi, anche poco tempo dopo l’inizio del trattamento.

In molte donne che assumono contraccettivi orali si osserva un lieve aumento della pressione arteriosa. Un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è raro. Attualmente non è confermata una relazione diretta tra l’uso di contraccettivi orali e l’ipertensione arteriosa. Se durante l’assunzione di Madinet® si osserva un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa, il farmaco deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento antipertensivo. Una volta normalizzati i valori pressori con terapia ipotensiva, l’assunzione di Madinet® può essere ripresa.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

In donne con anamnesi di eritema gravidarum, durante l’assunzione di CPP può verificarsi una recidiva della patologia.

Le donne con anamnesi personale o familiare di ipertrigliceridemia durante l’assunzione di CPP presentano un rischio aumentato di pancreatite. In caso di alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica, può rendersi necessaria l’interruzione del CPP fino alla normalizzazione dei parametri epatici. In caso di recidiva di itticosi colestatica, diagnosticata per la prima volta durante la gravidanza o l’assunzione di ormoni sessuali, l’assunzione di CPP deve essere interrotta.

L’assunzione di CPP può influenzare la resistenza periferica all’insulina o la tolleranza al glucosio. Pertanto, le pazienti con diabete mellito che assumono contraccettivi orali devono essere monitorate attentamente.

In rari casi può comparire cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidarum. Le donne predisposte al cloasma devono evitare l’esposizione al sole e alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di contraccettivi orali.

Misure precauzionali

L’assunzione di farmaci contenenti estrogeni o estrogeni/progestinici può influire negativamente su alcune patologie/stati. Casi che richiedono un attento monitoraggio medico:

• epilessia;
• sclerosi multipla;
• tetania;
• emicrania (vedi sezione «Controindicazioni»);
• asma;
• insufficienza cardiaca o renale;
• corea minore;
• diabete mellito (vedi sezione «Controindicazioni»);
• malattie epatiche (vedi sezione «Controindicazioni»);
• dislipoproteinemia (vedi sezione «Controindicazioni»);
• malattie autoimmuni, inclusivo lupus eritematoso sistemico;
• obesità;
• ipertensione arteriosa (vedi sezione «Controindicazioni»);
• endometriosi;
• varici;
• tromboflebite (vedi sezione «Controindicazioni»);
• disturbi della coagulazione (vedi sezione «Controindicazioni»);
• mastopatia;
• mioma uterino;
• eritema gravidarum;
• depressione;
• malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa, vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esame medico

Prima di iniziare o riprendere l’assunzione di Madinet®, è necessario raccogliere un’anamnesi personale e familiare completa della paziente, effettuare un esame clinico e escludere una gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa ed effettuare un esame fisico, prestando attenzione alle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e alle avvertenze descritte in questo paragrafo.

La paziente deve essere informata del rischio di trombosi venosa e arteriosa, anche in relazione all’uso di Madinet® rispetto ad altri CPP, dei sintomi di TEV e TIA, dei noti fattori di rischio e delle azioni da intraprendere in caso di sospetta trombosi.

La paziente deve leggere attentamente il foglio illustrativo e seguire le raccomandazioni indicate. La frequenza e la tipologia delle visite devono basarsi su linee guida pratiche adattate alle esigenze individuali di ogni donna.

È opportuno informare la paziente che l’assunzione di contraccettivi orali non protegge dall’infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell’efficacia

L’omissione di una compressa (vedi sezione «Assunzione irregolare delle compresse»), vomito o disturbi intestinali, inclusa la diarrea, l’assunzione prolungata di alcuni farmaci concomitanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), o in casi molto rari – alterazioni del metabolismo possono ridurre l’efficacia contraccettiva del farmaco.

Effetto sul controllo del ciclo mestruale

Sanguinamenti di rottura e secrezioni ematiche leggere

L’uso di tutti i contraccettivi orali può causare sanguinamenti vaginali irregolari (sanguinamenti di rottura e secrezioni ematiche leggere), specialmente durante i primi cicli di assunzione. Pertanto, una valutazione medica dei cicli irregolari dovrebbe essere effettuata solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli. Se durante l’assunzione di Madinet® si verificano sanguinamenti di rottura persistenti o nuovi, nonostante un ciclo precedentemente regolare, è necessario effettuare un esame per escludere una gravidanza o patologie. Dopo aver escluso gravidanza o malattia, l’assunzione di Madinet® può essere continuata o si può passare a un altro farmaco.

I sanguinamenti intermestruali possono essere un segno di riduzione dell’efficacia contraccettiva (vedi sezioni «Assunzione irregolare delle compresse», «Raccomandazioni in caso di vomito o diarrea», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Assenza di sanguinamento da sospensione

Generalmente, dopo 21 giorni di assunzione del farmaco, si verifica un sanguinamento da sospensione. Talvolta, specialmente nei primi mesi di assunzione, il sanguinamento da sospensione può non verificarsi. Tuttavia, ciò non implica necessariamente una riduzione dell’effetto contraccettivo. Se non si verifica sanguinamento dopo un ciclo di assunzione in cui la paziente non ha dimenticato di assumere le compresse, il periodo di sospensione di sette giorni non è stato prolungato e non ci sono stati episodi di vomito o diarrea, la fecondazione è improbabile e l’assunzione di Madinet® può essere continuata. Se l’assunzione di Madinet® non è stata conforme alle istruzioni prima della prima assenza di sanguinamento da sospensione, o se l’assenza di sanguinamento si verifica per due cicli consecutivi, si deve escludere una gravidanza prima di riprendere l’assunzione del farmaco.

Non devono essere assunti insieme a Madinet® farmaci a base di erbe contenenti iperico (Hypericum perforatum) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Madinet® è controindicato durante la gravidanza. Prima di iniziare l’assunzione del farmaco, si deve escludere una gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante l’uso di Madinet®, l’assunzione deve essere interrotta immediatamente. I risultati degli studi epidemiologici non indicano conferme cliniche di effetti teratogeni o fetotossici in seguito all’assunzione accidentale di estrogeni durante la gravidanza in combinazione con altri progestinici in dosi simili a quelle contenute in Madinet®. Sebbene studi sugli animali abbiano mostrato evidenze di tossicità riproduttiva, i dati clinici su oltre 330 gravidanze concluse non hanno evidenziato alcun effetto embriotossico dell’acetato di clormadinone.

Il rischio aumentato di TEV nel periodo postparto deve essere considerato al momento della ripresa dell’assunzione di Madinet® (vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Periodo di allattamento

Gli estrogeni possono influenzare la lattazione poiché possono alterare la quantità e la composizione del latte materno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno e influire sul neonato. Pertanto, Madinet® non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati riguardo a un effetto negativo dei contraccettivi ormonali combinati sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Posologia e modo di somministrazione

Dosaggio

Assumere 1 compressa al giorno, approssimativamente alla stessa ora (preferibilmente la sera), per 21 giorni consecutivi; successivamente osservare una pausa di 7 giorni. Una perdita ematica di tipo mestruale dovrebbe verificarsi da 2 a 4 giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa. Dopo la pausa di 7 giorni, si deve continuare con le compresse del successivo blister di Madinet®, indipendentemente dal fatto che il sanguinamento si sia concluso o meno.

Modo di somministrazione

Estrarre la compressa dal blister seguendo la direzione indicata per il giorno della settimana e ingoiarla intera, se necessario accompagnata da un piccolo quantitativo di liquido. Continuare successivamente l’assunzione delle compresse seguendo la freccia riportata sul blister.

Inizio del trattamento

Se non sono stati utilizzati precedentemente contraccettivi ormonali (nell’ultimo ciclo mestruale)

L’assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna, cioè il primo giorno dell’emorragia mestruale. Se la prima compressa viene assunta il primo giorno del ciclo mestruale, l’effetto contraccettivo inizia immediatamente e prosegue anche durante la pausa di 7 giorni.

È possibile iniziare l’assunzione anche dal 2° al 5° giorno del ciclo mestruale, indipendentemente dal fatto che il sanguinamento sia cessato o meno. In questo caso, tuttavia, è necessario utilizzare metodi contraccettivi meccanici aggiuntivi per i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

Se il ciclo mestruale inizia più di 5 giorni prima, si deve attendere il ciclo successivo prima di iniziare l’assunzione di Madinet®.

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale a Madinet®

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato (COC)

Iniziare l’assunzione di Madinet® il giorno successivo alla pausa o all’assunzione delle compresse placebo del precedente COC.

Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico («mini-pillola»)

Assumere la prima compressa di Madinet® il giorno successivo all’interruzione delle compresse contenenti solo progestinico. Utilizzare metodi contraccettivi meccanici aggiuntivi per i primi 7 giorni di assunzione.

Passaggio da contraccettivi ormonali iniettabili o impianti

L’assunzione di Madinet® può iniziare il giorno successivo alla rimozione dell’impianto o nel giorno previsto per la successiva iniezione. Utilizzare un metodo contraccettivo meccanico aggiuntivo per i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

Dopo aborto spontaneo o interruzione di gravidanza nel primo trimestre

Dopo un aborto spontaneo o un’interruzione di gravidanza nel primo trimestre, l’assunzione di Madinet® può iniziare immediatamente. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Dopo il parto o dopo aborto spontaneo o interruzione di gravidanza nel secondo trimestre

Le donne che non allattano al seno possono iniziare l’assunzione del medicinale da 21 a 28 giorni dopo il parto. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Se l’assunzione inizia più di 28 giorni dopo il parto, è necessario utilizzare un metodo contraccettivo meccanico aggiuntivo per i primi 7 giorni.

Se è già avvenuto un rapporto sessuale, prima di iniziare l’assunzione del medicinale si deve escludere una possibile gravidanza o attendere l’inizio della prima mestruazione.

Allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»)

Alle donne che allattano al seno non è raccomandato assumere Madinet®.

Interruzione del trattamento con Madinet®

Dopo l’interruzione dell’assunzione di Madinet®, il ciclo mestruale può riprendere dopo circa una settimana.

Assunzione irregolare delle compresse

Se la paziente dimentica di assumere una compressa, ma il ritardo nell’assunzione non supera le 12 ore, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. La donna deve continuare ad assumere le compresse come di consueto.

Se l’interruzione nell’assunzione della compressa supera le 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. In questo caso si possono seguire due principi fondamentali:

1. L’interruzione tra le assunzioni delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. Un adeguato inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio si ottiene con l’assunzione di compresse per 7 giorni consecutivi (senza interruzione).

Assumere la compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare l’assunzione delle compresse all’ora solita. Inoltre, per i successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio il preservativo. Se la compressa è stata dimenticata durante la prima settimana del ciclo e nei 7 giorni precedenti (incluso il periodo di dimenticanza) è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicina all’inizio del ciclo è l’interruzione, maggiore è il rischio di gravidanza.

Se il blister in uso contiene meno di 7 compresse, si deve iniziare immediatamente con il blister successivo di Madinet®, senza interruzione nell’assunzione del medicinale. È poco probabile che si verifichi un’emorragia di tipo mestruale prima del termine delle compresse del secondo blister, anche se possono verificarsi spotting o emorragie di rottura. Se non si verifica la mestruazione prevista al termine del secondo blister, si deve effettuare un test di gravidanza.

Raccomandazioni in caso di vomito o diarrea

Se il vomito si verifica entro 4 ore dall’assunzione della compressa o se si verifica diarrea grave, l’assorbimento del medicinale può essere incompleto e l’effetto contraccettivo non è più garantito. In questo caso, seguire le istruzioni previste per l’assunzione irregolare delle compresse (vedere sopra). Continuare l’assunzione di Madinet®.

Come ritardare l’emorragia da sospensione

Per ritardare le mestruazioni, continuare ad assumere Madinet® dal nuovo blister senza effettuare alcuna pausa. Su richiesta, l’assunzione può proseguire fino all’esaurimento delle compresse del secondo blister. In questo caso possono verificarsi emorragie di rottura o spotting. Riprendere l’assunzione regolare di Madinet® dopo una pausa di 7 giorni senza compresse.

Per spostare l’inizio delle mestruazioni in un altro giorno della settimana, si raccomanda di accorciare la pausa di assunzione del numero di giorni desiderato. Più breve sarà la pausa, maggiore sarà la probabilità di assenza di emorragia di tipo mestruale e di emorragie di rottura o spotting durante l’assunzione delle compresse del secondo blister (come nel caso di ritardo dell’inizio delle mestruazioni).

Pazienti anziani

Madinet® non è indicato dopo la menopausa.

Popolazione pediatrica

Madinet® è indicato solo dopo la menarca. La sicurezza ed efficacia di clormadinone acetato ed etinilestradiolo nei soggetti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni su effetti tossici gravi in caso di sovradosaggio. Possono manifestarsi sintomi come nausea, vomito e, (soprattutto nelle giovani ragazze), lievi sanguinamenti vaginali. Non esiste un antidoto specifico; si deve effettuare una terapia sintomatica. In rari casi può essere necessario monitorare gli equilibri idro-elettrolitici e la funzionalità epatica.

Effetti indesiderati.

a) Studi clinici con formulazioni compresse contenenti la stessa combinazione di principi attivi hanno mostrato che le reazioni avverse più comuni (>20%) erano sanguinamenti breakthrough, lievi secrezioni ematiche, cefalea e dolore mammario. La probabilità di sanguinamenti irregolari diminuisce proseguendo l'assunzione delle compresse con la stessa composizione di principi attivi.

b) In uno studio clinico effettuato su 1629 donne con compresse contenenti la stessa combinazione di principi attivi, sono state osservate le seguenti reazioni avverse.

Inoltre, durante l'uso post-marketing delle sostanze attive etinilestradiolo e acetato di clormadinone, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse: astenia e reazioni allergiche, inclusa angioedema.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Durante l'uso di COC contenenti 0,03 mg di etinilestradiolo e 2 mg di acetato di clormadinone, sono state segnalate anche le seguenti reazioni avverse:

• Nelle donne che assumono COC, si osserva un aumento del rischio di eventi trombotici ed embolici arteriosi e venosi, inclusi infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Secondo alcuni studi, l'uso prolungato di COC aumenta il rischio di sviluppare malattie delle vie biliari.
• In rari casi, dopo l'assunzione di contraccettivi ormonali, sono state segnalate neoplasie benigne del fegato; molto più raramente sono state segnalate neoplasie maligne; in singoli casi, queste neoplasie hanno causato emorragia intraperitoneale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Peggioramento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (malattia di Crohn, colite ulcerosa) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Informazioni su altre reazioni avverse gravi, come cancro dell'utero o cancro al seno, sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Interazioni

Emorragie di rottura e/o inefficacia contraccettiva possono essere il risultato di interazioni tra altri medicinali (induttori enzimatici) e contraccettivi orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Questo consente di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 21 compresse in un blister; 1, 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. mibe GmbH Arzneimittel.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Muenchenstrasse 15, Brehna, Sassonia-Anhalt, 06796, Germania.