Мабтера

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МАБТЕРА® (MABTHERA®)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 флакон содержит ритуксимаба 1400 мг/11,7 мл.

вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, гидрохлорид L-гистидина моногидрат, α,α-трегалоза дигидрат, L-метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или опалесцирующую жидкость, бесцветную или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластер дифференцировки 20).

Код АТХ L01F A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб — это полученный с помощью генной инженерии химерный моноклональный антитело мыши/человека, представляющее собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями постоянных участков человеческого IgG1 и вариабельных участков лёгких и тяжёлых цепей мыши. Антитела производятся в суспензии культуры клеток млекопитающих (яичников китайских хомячков) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, включая специфическую вирусную инактивацию и методы удаления.

Препарат Мабтера® для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20) — фермент, который используется для повышения диффузии и всасывания веществ при их одновременном подкожном введении.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, представляющим собой негликозилированный фосфопротеин, расположенный на клетках-предшественниках В-лимфоцитов (пре-В) и зрелых В-лимфоцитах. Антиген экспрессируется более чем на 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 обнаружен как на нормальных, так и на злокачественных В-клетках, однако отсутствует на гемопоэтических стволовых клетках, предшественниках В-клеток, нормальных плазматических клетках крови или других здоровых тканях. Этот антиген не интернализуется при связывании с антителами и не мигрирует с поверхности клетки. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и, таким образом, не конкурирует с антителом за связывание.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc способен выполнять функции иммунного эффектора и участвовать в лизисе В-клетки. Вероятный механизм опосредованного эффектором клеточного лизиса включает комплементзависимое цитотоксическое действие, обусловленное связыванием C1q, а также антителозависимое клеточное цитотоксическое действие, опосредованное одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Также доказано, что ритуксимаб, связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает гибель клеток путём апоптоза.

После введения первой дозы препарата Мабтера® количество периферических В-клеток снижалось до уровня ниже нормального. У пациентов, получающих лечение по поводу злокачественных новообразований крови, восстановление количества В-клеток происходит в течение 6 месяцев после лечения, возвращение к нормальному уровню достигается в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть дольше (в среднем до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом резкое истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Мабтера®, разделённых 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начали увеличиваться с 24-й недели, а признаки восстановления популяции наблюдались у большинства пациентов к 40-й неделе независимо от того, применялся препарат Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Иммуногенность

Данные программы разработки препарата Мабтера® для подкожного введения свидетельствуют, что образование антител к ритуксимабу после подкожного введения является сопоставимым с тем, что наблюдается после внутривенного введения. В исследовании SABRINA (BO22334) частота индуцированного/усиленного лечением образования антител к ритуксимабу в группе подкожного введения была низкой и схожей с таковой в группе внутривенного введения (1,9% против 2% соответственно). Частота индуцированного/усиленного лечением образования антител к rHuPH20 составляла 8% в группе внутривенного введения по сравнению с 15% в группе подкожного введения, и у ни одного из пациентов с положительными результатами тестирования на антитела к rHuPH20 не были выявлены нейтрализующие антитела.

Общее количество пациентов, у которых были выявлены антитела к rHuPH20, в целом оставалось одинаковым в течение периода наблюдения в обеих когортах. Клиническое значение развития антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 после лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения неизвестно.

Не наблюдалось очевидного влияния наличия антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 на безопасность и эффективность.

Фармакокинетика.

Всасывание

Фармакокинетика ритуксимаба после подкожного введения одной дозы препарата Мабтера® 375 мг/м², 625 мг/м² и 800 мг/м² была сопоставима с таковой после внутривенного введения препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м² у пациентов с фолликулярной лимфомой. После подкожного введения ритуксимаб всасывается медленно и достигает максимальной концентрации примерно через 3 дня после введения. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составляла 71%. Экспозиция ритуксимаба увеличивалась пропорционально дозе при подкожном введении препарата в дозе от 375 мг/м² до 800 мг/м². Такие фармакокинетические параметры, как клиренс, объём распределения и период полувыведения, были сопоставимы для обеих лекарственных форм препарата Мабтера®.

Исследование ВР22333 (SparkThera)

Двухстадийное исследование фазы Ib было проведено с целью изучения фармакокинетики, безопасности и переносимости подкожной формы препарата Мабтера® при применении пациентам с фолликулярной лимфомой в составе поддерживающей терапии. На стадии 2 препарат Мабтера® для подкожного введения применяли в фиксированной дозе 1400 мг во время поддерживающей терапии после не менее одного курса лечения препаратом Мабтера® для внутривенного введения пациентам с фолликулярной лимфомой, которые ответили на предыдущую индукционную терапию препаратом Мабтера® для внутривенного введения.

Сравнение прогнозируемой средней максимальной концентрации препарата Мабтера® для подкожного введения и препарата Мабтера® для внутривенного введения приведено в таблице 1.

Таблица 1. Исследование ВР22333 (SparkThera): всасывание — фармакокинетические параметры препарата Мабтера® для подкожного введения в сравнении с препаратом Мабтера® для внутривенного введения

Среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) при применении препарата Мабтера® для подкожного введения составляло около 3 дней по сравнению с Tmax, достигаемым в конце или ближе к концу инфузии внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®.

Исследование BO22334 (SABRINA)

Препарат Мабтера® для подкожного введения вводили в фиксированной дозе 1400 мг в течение 6 циклов подкожно в индукционной фазе лечения с интервалом 3 недели после первого курса лечения препаратом Мабтера® для внутривенного введения пациентам с фолликулярной лимфомой, которые ранее не получали лечение, в комбинации с химиотерапией. Максимальная концентрация ритуксимаба в сыворотке крови через 7 циклов была схожей в двух группах лечения, при этом геометрическое среднее (CV%) составляло 250,63 (19,01) мкг/мл и 236,82 (29,41) мкг/мл для внутривенной и подкожной формы выпуска соответственно, с результирующим коэффициентом среднего геометрического (Cmax, форма выпуска для подкожного введения/Cmax, форма выпуска для внутривенного введения) 0,941 (90% доверительный интервал: 0,872; 1,015).

Распределение/выведение

Геометрическое среднее минимальной концентрации и геометрическое среднее AUCτ из исследований BPP22333 и BO22334 представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение/выведение – фармакокинетические параметры препарата Мабтера® для подкожного введения в сравнении с препаратом Мабтера® для внутривенного введения

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у 403 пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших препарат Мабтера® для подкожного и/или внутривенного введения в виде однократных или многократных инфузий в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, популяционные показатели неспецифического клиренса (CL1), специфического клиренса (CL2), который, вероятно, происходил за счёт В-клеток или опухолевой массы, а также объёма распределения в центральном компартменте (V1) составили 0,194 л/сут, 0,535 л/сут и 4,37 л соответственно. Рассчитанная медиана терминального периода полувыведения препарата Мабтера® для подкожного введения составила 29,7 дня (диапазон от 9,9 до 91,2 дня). Набор данных анализа включал 6003 измеренных образца от 403 пациентов, получавших препарат Мабтера® для подкожного введения и/или внутривенного введения в исследованиях ВР22333 (3736 образцов от 277 пациентов) и ВО22334 (2267 образцов от 126 пациентов). 29 (0,48%) наблюдений после введения дозы (все из исследования ВР22333) были ниже уровня количественного определения. Не наблюдалось отсутствующих значений ковариат, за исключением исходного числа В-клеток. Данные об исходной опухолевой нагрузке были доступны только в исследовании ВО22334.

Специальные популяции

В клиническом исследовании ВО22334 наблюдалась связь между размером тела и соотношением экспозиции, наблюдавшейся после 7 циклов, ритуксимаба подкожной формы выпуска (1400 мг с введением каждые 3 недели) и внутривенной формы выпуска (375 мг/м2 с введением каждые 3 недели), и соотношением минимальной концентрации ритуксимаба 2,29, 1,31 и 1,41 у пациентов с малой, средней и большой площадью поверхности тела соответственно (малая площадь поверхности тела £ 1,70 м2; 1,70 м2 < средняя площадь поверхности тела < 1,90 м2; большая площадь поверхности тела ³ 1,90 м2). Соответствующие значения AUCτ составили 1,66, 1,17 и 1,32.

Клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось.

Антитела к ритуксимабу были выявлены только у 13 пациентов и не привели к какому-либо клинически значимому увеличению клиренса в равновесном состоянии.

Клинические характеристики.

Показания.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение ранее не леченной фолликулярной лимфомы III–IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы после достижения ответа на индукционную терапию.

Лечение CD20-позитивной диффузной В-большоклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к белкам мышей, гиалуронидазе или любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На сегодняшний день данные о возможном взаимодействии лекарственных средств с препаратом Мабтера® ограничены.

Не имеется свидетельств того, что одновременное введение препаратов с Мабтерой® влияет на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, не выявлено значительного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при применении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Особенности применения.

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы. Информация, приведенная в этом разделе, относится к применению подкожной формы препарата Мабтера® по зарегистрированным показаниям лечения неходжкинской лимфомы (дозировка 1400 мг) и лечения хронического лимфолейкоза (дозировка 1600 мг). Информацию по другим показаниям см. в инструкции по медицинскому применению препарата Мабтера® для внутривенного введения.

Применение подкожной формы препарата Мабтера® в качестве монотерапии пациентам с фолликулярной лимфомой III–IV стадии, резистентной к химиотерапии, или находящимся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии, не рекомендуется, поскольку безопасность подкожного введения один раз в неделю не установлена.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Лечение препаратом Мабтера® может быть связано с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Пациентов необходимо регулярно обследовать на наличие любых новых или усугубляющихся неврологических симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить дальнейшее лечение до исключения диагноза ПМЛ. Врачи должны обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы свидетельствовать о ПМЛ. Консультация невролога должна рассматриваться как клинически показанная.

При наличии сомнений может быть целесообразным назначение дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с контрастированием), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннигема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание к симптомам, которые могут указывать на ПМЛ и которые пациент может не заметить самостоятельно (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует порекомендовать сообщить своим близким или ухаживающим о проводимом лечении, поскольку они могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания.

Если у пациента развивается ПМЛ, лечение препаратом Мабтера® необходимо окончательно прекратить.

У пациентов с ПМЛ, имевших иммунодефицит, после восстановления иммунной системы наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До настоящего времени неизвестно, приведет ли раннее выявление ПМЛ и прекращение терапии препаратом Мабтера® к аналогичной стабилизации или улучшению состояния.

Инфузионные реакции/реакции, связанные с введением

Лечение препаратом Мабтера® ассоциируется с инфузионными реакциями/реакциями, связанными с введением, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически напоминать острые реакции гиперчувствительности.

Ниже описаны реакции, включающие синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Указанные реакции не связаны специфически с путем введения препарата Мабтера® и могут наблюдаться при применении обеих лекарственных форм.

О тяжелых инфузионных реакциях со смертельным исходом сообщалось при постмаркетинговом применении внутривенной формы препарата Мабтера®. Эти реакции возникали в течение 30 минут – 2 часов после начала введения первой внутривенной инфузии препарата Мабтера®. Они проявлялись симптомами со стороны легких и в некоторых случаях включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли в дополнение к лихорадке, ознобу, тремору, гипотензии, крапивнице и ангионевротическому отеку, а также другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелый синдром высвобождения цитокинов характеризуется выраженной одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, в дополнение к лихорадке, ознобу, тремору, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также могут развиваться острая дыхательная недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые при рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного-двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют повышенный риск неблагоприятного клинического исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии у пациентов тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прекратить инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку после начального ослабления клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении до устранения или исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Продолжение лечения пациентов после полного исчезновения симптомов в редких случаях приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с большой массой опухолевой ткани или с высоким количеством (≥25 × 10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациенты с ХЛЛ), имеющих повышенный риск особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с особой осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25 × 10⁹/л, следует рассмотреть возможность уменьшения скорости первой инфузии или разделения введения препарата на два дня.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, должны быть готовы к немедленному применению в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут быть схожи с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакциях, отнесенных к гиперчувствительности, сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

Другими наблюдавшимися реакциями в отдельных случаях были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препаратом Мабтера® может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до и после инфузии препаратом Мабтера®.

Побочные реакции, связанные с инфузией, всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прекращении инфузии препаратом Мабтера® и при введении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и, в отдельных случаях, кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикостероидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше в этом подразделе.

В клинических исследованиях реакции, связанные с введением препарата, наблюдались с частотой до 50% у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения. Реакциями, возникающими в течение 24 часов после подкожной инъекции, в основном были эритема, зуд, сыпь и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек и покраснение; указанные реакции в основном были легкой или умеренной степени тяжести (степень 1 или 2) и носили транзиторный характер.

Местные кожные реакции были очень частыми у пациентов, получавших препарат Мабтера® для подкожного введения, в клинических исследованиях. При этом наблюдались такие симптомы: боль, отек, индурация, кровотечение, эритема, зуд и сыпь (см. раздел «Побочные реакции»).

Некоторые местные кожные реакции возникали спустя более чем 24 часа после подкожного введения препарата Мабтера®. Большинство местных кожных реакций, наблюдавшихся после подкожного введения препарата Мабтера®, были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали без какого-либо специфического лечения.

Перед началом подкожной инъекции препарата Мабтера® все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения. Наибольший риск возникновения реакций, связанных с введением, в целом наблюдается во время первого цикла. Начало лечения внутривенным введением препарата Мабтера® позволяет лучше контролировать реакции, связанные с введением, путем замедления или прекращения внутривенной инфузии.

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера® до перевода его на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения до получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможен только на момент введения 2-го или последующих циклов лечения.

Как и при применении внутривенной формы препарата Мабтера®, введение препарата Мабтера® для подкожного введения следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (жаропонижающее/антигистаминный препарат). Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикостероидами.

За пациентами следует наблюдать не менее 15 минут после подкожного введения препарата Мабтера®. Пациентам с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности может потребоваться более длительный период наблюдения.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения к врачу при подозрении на симптомы тяжелой гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов в любое время после введения препарата.

Поражения со стороны сердца

У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®, наблюдались стенокардия, сердечная аритмия, включая трепетание и мерцание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Токсическое действие на кровь

Хотя препарат Мабтера® при монотерапии не оказывает миелосупрессивного действия, следует соблюдать осторожность при назначении лечения пациентам с количеством нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л и/или количеством тромбоцитов < 75 × 10⁹/л, поскольку опыт применения препарата в этой популяции ограничен. Препарат Мабтера® применяли для лечения 21 пациента, перенесшего аутологичную трансплантацию костного мозга, и пациентов из других групп риска подавления функции костного мозга, при этом не наблюдалось развития миелотоксических проявлений.

Во время терапии препаратом Мабтера® необходимо регулярно проводить общий анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

В исследованиях применения препарата Мабтера® у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное увеличение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может ассоциироваться с повышенной вязкостью крови и связанными с этим симптомами. Транзиторное увеличение уровня IgM обычно было обратимым и возвращалось по меньшей мере до исходного уровня в течение 4 месяцев.

Инфекции

Серьезные инфекции, включая летальные, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера® (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями; см. раздел «Противопоказания»).

Врачи должны быть осторожны при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливающими склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера®, включая случаи молниеносного (фульминантного) гепатита со смертельным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV) следует проводить у всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера®. Анализ должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен другими соответствующими маркерами в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. За такими пациентами следует наблюдать в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера® при НХЛ поступали сообщения о очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

После применения ритуксимаба сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая летальные случаи.

Ложноотрицательные результаты серологических тестов на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования инфекций следует рассмотреть альтернативные методы диагностики при возникновении симптомов, указывающих на редкое инфекционное заболевание, в частности вирус Западного Нила и нейроборелез.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась у пациентов с НХЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Мабтера®, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении инактивированных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, получавшие препарат Мабтера® внутривенно как монотерапию, по сравнению со здоровыми добровольцами, не получавшими лечения препаратом Мабтера®, имели более низкую частоту ответа на вакцинацию столбнячным анатоксином (16% против 81%) и неоантигеном гемоцианина лимфы равлика (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 69% при оценке повышения титра антител более чем в 2 раза).

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса–Джонсона, и некоторые из них имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи с подозрением на связь с введением препарата Мабтера® лечение следует отменить навсегда.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

С учетом длительного периода задержки ритуксимаба в организме пациентов с деплетицией В-клеток женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера®.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проходят через плацентарный барьер.

Уровни В-клеток у новорожденных, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности, в клинических исследованиях не изучались. Достаточных и должным образом контролируемых данных исследований с участием беременных женщин нет, хотя поступали сообщения о транзиторной деплетиции В-клеток и лимфопении у некоторых новорожденных, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Исходя из этих соображений, препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза не превышает потенциальный риск.

Кормление грудью

Ограниченные данные о выделении ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют о очень низкой концентрации ритуксимаба в грудном молоке (относительная доза для младенца менее 0,4 %). Несколько случаев последующего наблюдения младенцев, получавших грудное вскармливание, описывают нормальный рост и развитие до 2 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены и долгосрочные результаты у младенцев, получавших грудное вскармливание, остаются неизвестными, кормление грудью не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено негативного влияния ритуксимаба или рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPH20) на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Мабтера® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили, хотя его фармакологическое действие и зарегистрированные на данный момент побочные реакции свидетельствуют об отсутствии или незначительном влиянии препарата Мабтера® на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Введение препарата Мабтера® следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где имеется возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (жаропонижающее, например, парацетамол, и антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами, если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит глюкокортикоид.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения взрослым составляет 1400 мг (фиксированная доза) в виде подкожной инъекции независимо от площади поверхности тела. Доза 1400 мг предназначена для подкожного введения только пациентам с неходжкинской лимфомой (НХЛ).

Перед началом лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения (см. раздел «Особенности применения»).

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера® до перевода его на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения до получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможен только на момент введения 2-го или последующих циклов лечения.

Важно проверить этикетку препарата, чтобы убедиться, что применяется соответствующая лекарственная форма (внутривенная или подкожная) и доза в соответствии с назначением врача.

Препарат Мабтера® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения и вводится исключительно в виде подкожной инъекции. Подкожную лекарственную форму препарата Мабтера® следует вводить только в виде подкожной инъекции.

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для индукционной терапии ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами, ранее не получавших лечения, составляет: первый цикл — Мабтера® внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м² поверхности тела с последующим применением препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Ранее не леченная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения для поддерживающей терапии пациентов с ранее не леченными фолликулярными лимфомами, у которых наблюдался клинический ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью два года (всего 12 введений препарата).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения при применении для поддерживающей терапии пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами, у которых наблюдался клинический ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года (всего 8 введений препарата).

Диффузная В-большоклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Мабтера® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая дозировка: первый цикл — Мабтера® внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м² поверхности тела с последующими курсами препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы СНОР.

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большоклеточных неходжкинских лимфом не установлена.

Коррекция дозировки во время лечения

Снижение дозы препарата Мабтера® не рекомендуется. Если Мабтера® применяется в комбинации с химиотерапией, следует соблюдать стандартные подходы к снижению дозы химиотерапевтических лекарственных средств (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые меры предосторожности при утилизации или другом обращении с препаратом

Препарат Мабтера® поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования. Для приготовления препарата Мабтера® к введению используют стерильную иглу и шприц. Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и других острых изделий медицинского назначения:

• Иглы и шприцы ни в коем случае нельзя использовать повторно.
• Все использованные иглы и шприцы следует помещать в контейнеры для острых предметов (одноразовый контейнер, устойчивый к проколам).

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Особые популяции

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы при применении у пациентов (в возрасте старше 65 лет) не требуется.

Способ введения

Подкожные инъекции

Подкожную лекарственную форму препарата Мабтера® в дозе 1400 мг следует вводить только в виде подкожной инъекции продолжительностью около 5 минут. Иглу для подкожного введения следует присоединять к шприцу непосредственно перед введением с целью предотвращения загрязнения иглы.

Подкожную инъекцию следует вводить подкожно в брюшную стенку. Не следует вводить препарат в участки кожи с покраснением, в уплотненные, болезненные места, в области невусов или шрамов.

Данных о введении инъекций в другие участки тела не имеется, поэтому инъекции следует проводить только в брюшную стенку.

Во время курса лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения другие лекарственные средства для подкожного применения следует вводить преимущественно в другие участки.

В случае прерывания инъекции ее можно продолжить в то же место или в другое место, если это возможно.

Предупреждение относительно хранения препарата после первого вскрытия флакона

После переноса раствора для подкожного введения из флакона в шприц физические и химические свойства препарата остаются стабильными в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С и далее в течение 8 часов при температуре 30 °С при условии хранения при рассеянном дневном свете.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, приготовление должно проводиться в контролируемых и валидированных асептических условиях. Пользователь несет ответственность за время и условия хранения препарата до его введения.

Передозировка.

На основании клинических исследований у людей имеется ограниченный опыт применения доз, превышающих зарегистрированные дозы препарата Мабтера® для внутривенного введения. На сегодняшний день самой высокой внутривенной дозой, изучавшейся у человека, является 5000 мг (2250 мг/м²), которая исследовалась в дозо-нарастающем исследовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных сигналов по безопасности выявлено не было.

При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и тщательно наблюдать за пациентом.

В исследовании SABRINA (BO22334) трем пациентам препарат Мабтера® для подкожного введения был случайно введен внутривенно в дозе до 2780 мг ритуксимаба без возникновения нежелательных эффектов. В случае передозировки или ошибки в применении препарата следует тщательно наблюдать за пациентами.

В ходе пострегистрационного наблюдения поступили сообщения о пяти случаях передозировки препарата Мабтера®. В трех случаях о побочных явлениях не сообщалось. Двумя побочными явлениями, о которых шла речь в сообщениях, были гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательная недостаточность со смертельным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Побочные реакции.

Информация, указанная в этом разделе, относится к применению препарата Мабтера® в онкологии. По аутоиммунным заболеваниям см. инструкцию по медицинскому применению препарата Мабтера® для внутривенного введения.

Резюме профиля безопасности

В ходе программы разработки профиль безопасности подкожной формы препарата Мабтера® был сопоставим с профилем внутривенной формы, за исключением реакций на коже в месте введения. Реакции на коже в месте введения, включая реакции в месте инъекции, были очень частыми у пациентов, получавших подкожную форму препарата Мабтера®. В исследовании фазы 3 SABRINA (BO22334) о локальных кожных реакциях сообщалось у до 20% пациентов, получавших препарат Мабтера® подкожно. Наиболее частыми локальными кожными реакциями в группе подкожного применения препарата Мабтера® были эритема в месте инъекции (13%), боль в месте инъекции (7%) и отек в месте инъекции (4%). Реакции, наблюдавшиеся после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, у которого развился один эпизод высыпаний 3-й степени в месте инъекции после первого подкожного введения препарата Мабтера® (цикл 2). Локальные кожные реакции любой степени в группе подкожного применения препарата Мабтера® были наиболее частыми во время первого цикла подкожного введения (цикл 2) и при втором введении, а при последующих инъекциях частота снижалась.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы препарата Мабтера®

Риск развития острых реакций, ассоциированных с применением подкожной формы препарата Мабтера®, оценивался в двух открытых исследованиях, в которых участвовали пациенты с фолликулярной лимфомой во время индукционной и поддерживающей терапии (SABRINA (BO22334)) и только во время поддерживающей терапии (SparkThera BP22333). В исследовании SABRINA тяжелые реакции, связанные с введением (≥3 степени), наблюдались у двух (2%) пациентов после введения подкожной формы препарата Мабтера®. Это были реакции 3-й степени тяжести: высыпания в месте инъекции и сухость во рту. В исследовании SparkThera о тяжелых реакциях, связанных с введением, не сообщалось.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы препарата Мабтера®

Пациенты с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфоцитарном лейкозе определен на основе данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, а также данных пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® либо как монотерапию (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) у пациентов, получавших препарат Мабтера®, были реакции, связанные с инфузией, которые развивались у большинства пациентов во время первой инфузии.

Частота появления симптомов, связанных с инфузией, существенно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после восьмой дозы препарата Мабтера®.

Инфекционные явления (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались примерно у 30–55% пациентов с НХЛ в ходе клинических исследований и у 30–50% пациентов с ХЛЛ в ходе клинических исследований.

Серьезными лекарственными реакциями, которые наблюдались наиболее часто, были:

• Реакции, связанные с инфузией (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); см. раздел «Особенности применения».
• Инфекции; см. раздел «Особенности применения».
• Явления со стороны сердечно-сосудистой системы; см. раздел «Особенности применения».

Другие серьезные ПР, о которых сообщалось, включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (см. раздел «Особенности применения»).

Частота побочных реакций, о которых сообщалось при применении препарата Мабтера® отдельно или в комбинации с химиотерапией, приведена в таблице 3. В пределах каждой группы побочные реакции представлены по частоте в порядке убывания их тяжести. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Побочные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть оценена, отнесены к категории «Частота неизвестна».

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований или пострегистрационного наблюдения пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение препаратом Мабтера® как монотерапию/поддерживающую терапию или в комбинации с химиотерапией.

Для каждой реакции частоту рассчитывали с учетом реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением реакций, обозначенных «+», частоту которых рассчитывали только с учетом тяжелых реакций (≥ степени 3 согласно общим токсикологическим критериям Национального института онкологии [NCI]). Указана только наивысшая частота, наблюдавшаяся в исследованиях.

1 Включая реактивацию и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC при рецидивной/рефрактерной ХЛЛ.

2 См. также раздел «Инфекции» ниже.

3 Наблюдалось во время пострегистрационного применения.

4 См. также раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

5 См. также информацию о реакциях, связанных с инфузией, ниже. В редких случаях сообщали о случаях со смертельным исходом.

6 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в течение нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера®.

7 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также преимущественно ассоциировалось с реакциями, связанными с инфузией.

8 Включая случаи со смертельным исходом.

Побочные реакции, о которых сообщалось, в ходе клинических исследований, при этом частота в группе лечения препаратом Мабтера® была такой же или ниже по сравнению с контрольными группами: токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований препарата Мабтера® для внутривенного введения более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на реакции, связанные с инфузией; они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев включали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, слабость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались приблизительно в 12% случаев. Другими реакциями, о которых сообщалось в отдельных случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с более низкой степенью частоты или с неизвестной частотой. Частота появления симптомов, связанных с инфузией, значительно уменьшалась при последующих инфузиях и составляла < 1% пациентов к восьмому циклу лечения, включающему препарат Мабтера®.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера® вызывает деплецию В-клеток приблизительно у 70 – 80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата Мабтера® сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Случаи локализованной кандидозной инфекции, а также случаи опоясывающего лишая наблюдались с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера®. Тяжелые инфекции развились приблизительно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® в монотерапии. Более высокая частота развития инфекций в целом, включая инфекции степени 3 или 4, по сравнению с группой наблюдения, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера® в течение 2 лет. Не было отмечено кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера® сообщали о других серьезных вирусных инфекциях — первом появлении, реактивации или обострении, в некоторых случаях со смертельным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Каннингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)), энтеровирус (менингоэнцефалит) и вирус гепатита С (см. раздел «Особенности применения»). Случаи ПМЛ со смертельным исходом, которые возникали после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Эти случаи отмечались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, и большинство пациентов были ВИЧ-позитивными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера®, вводимым в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшей части пациентов и обычно имели легкую степень и обратимый характер.

Тяжелая нейтропения (степени 3/4) отмечалась у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения препаратом Мабтера® в течение 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степени 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степени 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1, степени 3/4) во всех группах лечения. В исследованиях препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (R-CHOP 88% против CHOP 79%), нейтропения (R-CVP 24% против CVP 14%; R-CHOP 97% против CHOP 88%) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Сообщений о различиях в случаях анемии не поступало. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера®.

В исследованиях препарата Мабтера® с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрома наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может ассоциироваться с повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по меньшей мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® наблюдались у 18,8% пациентов, чаще всего — артериальная гипотензия и артериальная гипертензия. Были случаи аритмии степеней 3 или 4 (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардии во время инфузий. Во время поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца степени 3/4 была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщали как о серьезных побочных реакциях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера®, по сравнению с частотой < 1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии степеней 3 и 4, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Все эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата Мабтера®, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP в отношении частоты явлений со стороны сердца степеней 3 и 4, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

Органы дыхания

Сообщали о случаях интерстициального заболевания легких, иногда со смертельным исходом.

Явления со стороны нервной системы

Во время лечения у четырех пациентов (2%), получавших индукционное лечение не более 8 циклов по схеме R-CHOP и имевших факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий в группах лечения в отношении частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, три пациента (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР имели цереброваскулярные явления, развившиеся во время последующего периода наблюдения.

Сообщали о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщали, были присутствующими определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда со смертельным исходом. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® применяли вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение препаратом Мабтера® при рецидивной/рефрактерной фолликулярной лимфоме, медиана уровней IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НГН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера®. В группе наблюдения медиана уровня IgG далее увеличивалась, достигая значения выше НГН, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера®. Доля пациентов с уровнями IgG ниже НГН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера® в течение 2-летнего периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Поражения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщали о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были со смертельным исходом.

Субпопуляции пациентов: монотерапия препаратом Мабтера ®

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет):

Частота ПР всех степеней тяжести и ПР степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (< 65 лет).

Массивная лимфаденопатия

У пациентов с массивным поражением лимфатических узлов частота ПР степени 3/4 была выше, чем у тех, кто не имел массивной лимфаденопатии (25,6% против 15,4%). Частота ПР всех степеней была схожей в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Доля пациентов, сообщивших о ПР при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера®, была близка к доле пациентов, сообщивших о ПР во время первичного лечения (ПР всех степеней и степени 3/4).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Несовместимости между препаратом Мабтера® для подкожного введения и материалом для шприца из полипропилена или поликарбоната или переносчиками и иглами для инъекций из нержавеющей стали и полиэтиленовыми конусообразными Люэр-пробками не наблюдалось.

Упаковка. По 1400 мг/11,7 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария