Mabtera®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LEKU Mabtera®

Skład:

substancja czynna: rytyksymab;

1 fiolka zawiera rytyksymab 1400 mg/11,7 ml.

substancje pomocnicze: rekombinanta hyaluronidaza ludzka (rHuPH20), L-histydyna, monohydrat chlorowodorku L-histydyny, α,α-trehaloz dyhydrat, L-metionina, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: lek jest klarowną lub lekko mętną, bezbarwną lub żółtawą cieczą.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory CD20 (cluster of differentiation 20).

Kod ATC L01F A01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rytyluksymab to inżynierią genetyczną uzyskane chimerne monoklonalne przeciwciało myszy/człowieka, które jest glikozylowanym immunoglobuliną o sekwencji stałych fragmentów ludzkiego IgG1 oraz zmiennych fragmentów lekkich i ciężkich łańcuchów myszy. Przeciwciała są wytwarzane w zawiesinie hodowli komórek ssaków (jajników chomika chińskiego) i oczyszczane metodami chromatografii powinowactwa i wymiany jonowej, w tym specyficznymi metodami inaktywacji wirusów i usuwania wirusów.

Preparat Mabtera® do podskórnej aplikacji zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym, który stosuje się w celu zwiększenia dyfuzji i wchłaniania substancji podczas jednoczesnego podania podskórnego.

Rytyluksymab wiąże się specyficznie z transbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowanym fosfoproteiną obecną na komórkach prekursorów limfocytów B (pre-B) oraz dojrzałych limfocytach B. Ekspresja antygenu występuje na ponad 95% wszystkich komórek B nieziarnaczych chłoniaków.

CD20 występuje zarówno na normalnych, jak i na złośliwych komórkach B, ale nie obecny jest na komórkach macierzystych hematopoezy, prekursorach komórek B, normalnych komórkach plazmatycznych czy innych prawidłowych tkankach. Ten antygen nie ulega internalizacji po związaniu z przeciwciałem i nie migruje z powierzchni komórki. CD20 nie krąży w osoczu krwi jako wolny antygen i w związku z tym nie konkurowuje z przeciwciałem o wiązanie.

Fragment Fab rytyluksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B, natomiast fragment Fc może pełnić funkcje efektorowe układu odpornościowego i uczestniczyć w lizie komórek B. Prawdopodobny mechanizm efektorowo-zależnej cytolizy komórkowej obejmuje cytotoksyczność zależną od komplementu, wywołaną wiązaniem C1q, oraz cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, mediowaną przez jeden lub więcej receptorów Fcγ na powierzchni granulocytów, makrofagów i komórek naturalnych (NK). Wykazano również, że rytyluksymab, wiążąc się z antygenem CD20 na limfocytach B, wywołuje śmierć komórek poprzez apoptozę.

Po podaniu pierwszej dawki preparatu Mabtera® liczba obwodowych komórek B zmniejszała się do poziomu poniżej normy. U pacjentów leczonych z powodu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego regeneracja liczby komórek B zachodziła w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, przywracenie do normy osiągane było w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu terapii, jednak u niektórych pacjentów czas regeneracji liczby komórek B mógł być dłuższy (średnio do 23 miesięcy po terapii indukcyjnej). U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nagłe wyczerpanie populacji komórek B we krwi obwodowej obserwowano po dwóch dożylnych infuzjach preparatu Mabtera® w dawce 1000 mg, rozdzielonych 14-dniowym odstępem czasu. Liczba komórek B we krwi obwodowej zaczynała wzrastać od 24 tygodnia, a oznaki regeneracji populacji obserwowano u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy preparat Mabtera® stosowano jako monoterapię, czy w połączeniu z metotreksatem.

Imunogenność

Dane z programu rozwoju preparatu Mabtera® do podskórnej aplikacji wskazują, że powstawanie przeciwciał przeciwko rytyluksymabowi po podaniu podskórnym jest porównywalne z takim, które występuje po podaniu dożylnej. W badaniu SABRINA (BO22334) częstość leczeniem indukowanego/powiększonego powstawania przeciwciał przeciwko rytyluksymabowi w grupie podanego podskórnie była niska i podobna do tej w grupie podanego dożylnej (1,9% vs. 2% odpowiednio). Częstość leczeniem indukowanego/powiększonego powstawania przeciwciał przeciwko rHuPH20 wynosiła 8% w grupie dożylnej w porównaniu z 15% w grupie podskórnej, a u żadnego z pacjentów z pozytywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko rHuPH20 nie wykryto przeciwciał neutralizujących.

Ogólna liczba pacjentów, u których wykryto przeciwciała przeciwko rHuPH20, ogólnie pozostawała na tym samym poziomie w okresie obserwacji w obu kohortach. Kliniczne znaczenie rozwoju przeciwciał przeciwko rytyluksymabowi lub przeciwciał przeciwko rHuPH20 po leczeniu preparatem Mabtera® do podskórnej aplikacji jest nieznane.

Nie zaobserwowano oczywistego wpływu obecności przeciwciał przeciwko rytyluksymabowi lub przeciwciał przeciwko rHuPH20 na bezpieczeństwo i skuteczność.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Farmakokinetyka rytyluksymabu po podaniu podskórnemu pojedynczej dawki preparatu Mabtera® w dawkach 375 mg/m², 625 mg/m² i 800 mg/m² była porównywalna z taką po dożylnej aplikacji preparatu Mabtera® w dawce 375 mg/m² u pacjentów z chłoniakiem folikularnym. Po podaniu podskórnemu rytyluksymab jest wchłaniany powoli i osiąga maksymalną stężenie około 3 dni po podaniu. Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej, biodostępność absolutna wynosiła 71%. Eksposycja na rytyluksymab zwiększała się proporcjonalnie do dawki przy podaniu podskórnemu w dawkach od 375 mg/m² do 800 mg/m². Takie parametry farmakokinetyczne jak klarowność, objętość rozkładu i okres półtrwania były porównywalne dla obu postaci leku Mabtera®.

Badanie BO22333 (SparkThera)

Przeprowadzono dwuetapowe badanie fazy Ib w celu oceny farmakokinetyki, bezpieczeństwa i tolerancji podskórnej postaci preparatu Mabtera® u pacjentów z chłoniakiem folikularnym jako części terapii utrzymującej. W etapie 2 preparat Mabtera® do podskórnej aplikacji podawano w ustalonej dawce 1400 mg w ramach terapii utrzymującej po co najmniej jednym cyklu leczenia preparatem Mabtera® do dożylnej aplikacji pacjentom z chłoniakiem folikularnym, którzy odpowiedzieli na wcześniejszą terapię indukcyjną preparatem Mabtera® do dożylnej aplikacji.

Porównanie przewidywanych średnich maksymalnych stężeń preparatu Mabtera® do podskórnej aplikacji i preparatu Mabtera® do dożylnej aplikacji przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Badanie BO22333 (SparkThera): wchłanianie – parametry farmakokinetyczne preparatu Mabtera® do podskórnej aplikacji w porównaniu z preparatem Mabtera® do dożylnej aplikacji

Średni czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) po podaniu leku Mabtera® do wstrzykiwania podskórnie wynosił około 3 dni w porównaniu z Tmax osiąganym na końcu lub blisko końca wlewania dożylnego formy leku Mabtera®.

Dobór BO22334 (SABRINA)

Lek Mabtera® do wstrzykiwania podskórnie podawano w dawce ustalonej 1400 mg przez 6 cykli podskórnie w fazie indukcyjnej leczenia w odstępie 3 tygodni po pierwszym cyklu leczenia lekiem Mabtera® do wstrzykiwania dożylnego pacjentom z limfoma folikularną, którzy wcześniej nie byli leczeni, w połączeniu z chemioterapią. Maksymalne stężenie rytyksymabu w surowicy po 7 cyklach było podobne w obu grupach leczenia, przy czym średnia geometryczna (CV%) wynosiła 250,63 (19,01) μg/ml i 236,82 (29,41) μg/ml odpowiednio dla formy dożylnej i podskórnej, z wynikającym współczynnikiem średniej geometrycznej (Cmax, forma do wstrzykiwania podskórnie/Cmax, forma do wstrzykiwania dożylnego) 0,941 (90% przedział ufności: 0,872, 1,015).

Rozkład/wydalanie

Średnia geometryczna minimalnego stężenia oraz średnia geometryczna AUCτ z badań BPP22333 i BO22334 przedstawione są w tabeli 2.

Tabela 2. Rozkład/wydalanie – parametry farmakokinetyczne leku Mabtera® do wstrzykiwania podskórnie w porównaniu z lekiem Mabtera® do wstrzykiwania dożylnego

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u 403 pacjentów z limfoma folikularną, którzy otrzymywali lek Mabtera® do wstrzykiwania podskórnie i/lub do wlewów dożylnych w formie dawek pojedynczych lub wielokrotnych, jako monoterapię lub w połączeniu z chemioterapią, populacyjne wartości klirensu nielokalizowanego (CL1), klirensu specyficznego (CL2), który najprawdopodobniej zachodził na skutek działania limfocytów B lub masy guza, oraz objętości rozkładu w centralnym kompartmentcie (V1) wynosiły odpowiednio 0,194 l/dzień, 0,535 l/dzień i 4,37 l/dzień. Obliczona mediana okresu półtrwania końcowego leku Mabtera® do wstrzykiwania podskórnego wynosiła 29,7 dnia (zakres od 9,9 do 91,2 dnia). Zestaw danych analizy obejmował 6003 zmierzone próbki od 403 pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera® do wstrzykiwania podskórnego i/lub do wlewów dożylnych w badaniach BP22333 (3736 próbek od 277 pacjentów) i BO22334 (2267 próbek od 126 pacjentów). 29 (0,48%) obserwacji po podaniu dawki (wszystkie z badania BP22333) było poniżej granicy oznaczalności. Nie zaobserwowano brakujących wartości kowariacji, z wyjątkiem początkowej liczby komórek B. Dane dotyczące początkowego obciążenia guzem były dostępne wyłącznie w badaniu BO22334.

Grupy specjalne

W badaniu klinicznym BO22334 zaobserwowano związek między rozmiarem ciała a stosunkiem ekspozycji, który zaobserwowano po 7 cyklach leku rytuksymab w formie do wstrzykiwania podskórnego (1400 mg podawane co 3 tygodnie) i do wlewów dożylnych (375 mg/m2 podawane co 3 tygodnie), oraz stosunkiem minimalnego stężenia rytuksymabu wynoszącym odpowiednio 2,29, 1,31 i 1,41 u pacjentów o małej, średniej i dużej powierzchni ciała (mała powierzchnia ciała £ 1,70 m2; 1,70 m2 < średnia powierzchnia ciała < 1,90 m2; duża powierzchnia ciała ³ 1,90 m2). Odpowiednie wartości AUCτ wynosiły 1,66, 1,17 i 1,32.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na farmakokinetykę rytuksymabu.

Przeciwciała przeciwko rytuksymabowi wykryto jedynie u 13 pacjentów i nie doprowadziły one do jakiegokolwiek klinicznie istotnego zwiększenia klirensu w stanie stacjonarnym.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Niehodgkinowskie limfomy (NHL)

Leczenie nieleczonych wcześniej folikularnych limfom w stadium III–IV, w połączeniu z chemioterapią.

Terapia utrzymująca w przypadku limfomy folikularnej po uzyskaniu odpowiedzi na wstępną terapię.

Leczenie CD20-dodatniej rozlanych dużokomórkowych B-niehodgkinowskich limfom w połączeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub białka mysie, hyaluronidazę lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz dział „Skład”).

Aktywne ciężkie infekcje (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wyrażony niedobór odporności.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Obecnie dane dotyczące możliwych interakcji leków z lekiem Mabtera® są ograniczone.

Nie ma dowodów, że jednoczesne stosowanie innych leków z lekiem Mabtera® wpływa na farmakokinetykę fludarabiny lub cyklofosfamidu. Ponadto nie stwierdzono istotnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na farmakokinetykę rytyksymabu.

U pacjentów z obecnością przeciwciał ludzkich antymysich lub przeciwciał skierowanych przeciw lekowi mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwościowe podczas stosowania innych diagnostycznych lub terapeutycznych przeciwciał monoklonalnych.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane. Informacje zawarte w niniejszym rozdziale dotyczą stosowania podskórnej formy leku Mabtera® w zarejestrowanych wskazaniach leczenia chłoniaków nieziarniczych (dawka 1400 mg) oraz przewlekłej białaczki limfocytowej (dawka 1600 mg). Informacje dotyczące innych wskazań znajdują się w instrukcji do leku Mabtera® przeznaczonego do wstrzykiwania dożylnego.

Nie zaleca się stosowania podskórnej formy leku Mabtera® jako monoterapii u pacjentów z chłoniakiem folikularnym w stadium III–IV, którzy są oporni na chemioterapię lub u których wystąpił drugi lub kolejny nawrót po chemioterapii, ponieważ bezpieczeństwo podanego raz w tygodniu podania podskórnie nie zostało ustalone.

Postępująca wieloogniskowa zapalenie białej masy mózgu

Leczenie lekiem Mabtera® może być związane z zwiększonego ryzykiem rozwoju postępującego wieloogniskowego zapalenia białej masy mózgu (PML). Pacjentów należy regularnie badać pod kątem występowania nowych objawów neurologicznych lub nasilenia istniejących objawów, które mogą wskazywać na PML. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać dalsze leczenie, aż do wykluczenia PML. Lekarze powinni zbadać pacjenta, aby określić, czy objawy wskazują na zaburzenia neurologiczne, a jeśli tak, to czy mogą one wskazywać na PML. Konsultacja neurologa powinna być rozważona z klinicznego punktu widzenia.

W przypadku jakichkolwiek wątpliwości może być wskazane przeprowadzenie dodatkowych badań, w tym rezonansu magnetycznego (MRI) (najlepiej z kontrastem), analizy DNA wirusa Johna Cunninghama (JC) w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz powtórnej oceny neurologicznej.

Od lekarza wymaga się szczególnej uwagi wobec objawów, które mogą wskazywać na PML, a których pacjent może nie zauważyć sam (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swoich bliskich lub opiekunów o leczeniu, ponieważ ci mogą zauważyć objawy, na które pacjent nie zwrócił uwagi.

W przypadku rozwoju PML u pacjenta leczenie lekiem Mabtera® należy trwale przerwać.

U pacjentów z PML, u których wystąpiło osłabienie odporności, po odzyskaniu odporności obserwowano stabilizację lub poprawę stanu. Nie wiadomo, czy wcześniejsze wykrycie PML i wstrzymanie terapii lekiem Mabtera® może prowadzić do takiej samej stabilizacji lub poprawy stanu.

Reakcje infuzyjne/reakcje związane z podaniem

Leczenie lekiem Mabtera® może być związane z reakcjami infuzyjnymi/reakcjami związanymi z podaniem, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i/lub innych chemicznych mediatorów. Zespół uwalniania cytokin może klinicznie przypominać ostre reakcje nadwrażliwości.

Poniżej opisano reakcje obejmujące zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości. Wymienione reakcje nie są specyficzne dla drogi podania leku Mabtera® i mogą występować przy stosowaniu obu form leku.

O ciężkich reakcjach infuzyjnych zakończonych śmiercią zgłaszano w okresie po wprowadzeniu na rynek wewnętrznowożnej formy leku Mabtera®. Reakcje te występowały w ciągu 30 minut – 2 godzin od rozpoczęcia pierwszej wewnętrznowożnej infuzji leku Mabtera®. Objawiały się zaburzeniami ze strony płuc i w niektórych przypadkach obejmowały szybki rozpad guza oraz objawy zespołu rozpadu guza dodatkowo do gorączki, dreszczy, drżenia, hipotensji, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego oraz innych objawów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasilonym dusznością, często towarzyszy mu skurcz oskrzeli i hipoksja, dodatkowo do gorączki, dreszczy, drżenia, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Ten zespół może towarzyszyć niektórym objawom zespołu rozpadu guza, takim jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH), a także może rozwijać się ostra niewydolność oddechowa i śmierć. Ostra niewydolność oddechowa może towarzyszyć takim objawom jak infiltracja międzykomórkowa lub obrzęk płuc, wykrywane za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej. Zespół często objawia się w ciągu jednej lub dwóch godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z przerostem guza w płucach mają wyższe ryzyko niekorzystnego wyniku klinicznego i dlatego ich leczenie wymaga szczególnej ostrożności. W przypadku rozwoju u pacjentów ciężkiego zespołu uwalniania cytokin należy natychmiast przerwać infuzję (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) i zastosować intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po początkowym osłabieniu objawów klinicznych możliwe jest ich nasilenie, tacy pacjenci wymagają starannego nadzoru, aż do ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i infiltracji płuc. Dalsze leczenie pacjentów po całkowitym ustąpieniu objawów rzadko prowadziło do ponownego rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin.

Leczenie pacjentów z dużą masą tkanki nowotworowej lub z dużą liczbą (≥25 × 109/l) krążących złośliwych komórek (np. pacjenci z CLL), którzy mają zwiększone ryzyko szczególnie ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, należy prowadzić z wyjątkową ostrożnością. Takich pacjentów wymaga się szczególnie starannego nadzoru przez cały czas pierwszej infuzji. Jeśli podczas pierwszego cyklu lub jakiegokolwiek kolejnego cyklu u tych pacjentów liczba limfocytów nadal przekracza >25 × 109/l, należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości pierwszej infuzji lub podzielenia podania leku na dwa dni.

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości po wstrzyknięciu dożylnym leków białkowych. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, prawdziwe reakcje nadwrażliwości rozwijają się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji. Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być gotowe do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania leku Mabtera®. Objawy kliniczne anafilaksji mogą przypominać objawy kliniczne zespołu uwalniania cytokin (opisane powyżej). O reakcjach zaliczanych do nadwrażliwości zgłaszano rzadziej niż o reakcjach zaliczanych do uwalniania cytokin.

Innymi reakcjami, które obserwowano w niektórych przypadkach, były zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia.

Ponieważ podczas infuzji lekiem Mabtera® może wystąpić hipotensja tętnicza, należy zwrócić uwagę na konieczność zaprzestania przyjmowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją lekiem Mabtera®.

Powiązane z infuzją reakcje niepożądane wszystkich typów obserwowano u 77% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera® (w tym zespół uwalniania cytokin, towarzyszący hipotensji tętniczej i skurczowi oskrzeli u 10% pacjentów) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy te są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu infuzji lekiem Mabtera® i podaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych oraz, w niektórych przypadkach, tlenu, wlewu dożylnego roztworu fizjologicznego lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Ciężkie reakcje opisano powyżej w niniejszym podrozdziale.

W badaniach klinicznych reakcje związane z podaniem leku obserwowano u do 50% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera® do podania podskórnie. Reakcjami, które występowały w ciągu 24 godzin po podskórnej iniekcji, były głównie zaczerwienienie, swędzenie, wysypka oraz reakcje w miejscu iniekcji, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienienie; wspomniane reakcje były głównie lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości (stopień 1 lub 2) i miały charakter przejściowy.

Reakcje skórne lokalne były bardzo częste u pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera® do podania podskórnie, w badaniach klinicznych. Obserwowano takie objawy jak ból, obrzęk, induracja, krwawienie, zaczerwienienie, swędzenie i wysypka (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Niektóre reakcje skórne lokalne występowały ponad 24 godziny po podaniu podskórnej formy leku Mabtera®. Większość reakcji skórnych lokalnych, które obserwowano po podaniu podskórnej formy leku Mabtera®, była lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości i ustępowała bez żadnego specyficznego leczenia.

Przed rozpoczęciem podania podskórnej iniekcji leku Mabtera® wszyscy pacjenci powinni otrzymać pełną dawkę leku Mabtera® do podania dożylnego. Najwyższe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z podaniem obserwuje się ogólnie podczas pierwszego cyklu. Rozpoczęcie leczenia wstrzyknięciem dożylnym leku Mabtera® pozwala lepiej kontrolować reakcje związane z podaniem poprzez spowolnienie lub przerwanie infuzji dożylnej.

Jeśli pacjent nie otrzymał jednej pełnej dawki dożylnej infuzji leku Mabtera® przed przejściem na leczenie lekiem Mabtera® do podania podskórnie, należy kontynuować następny cykl leku Mabtera® do podania dożylnego aż do momentu otrzymania pełnej dawki dożylnej. W ten sposób przejście pacjentów na stosowanie leku Mabtera® do podania podskórnie jest możliwe dopiero w momencie podania 2. lub kolejnych cykli leczenia.

Tak jak przy stosowaniu dożylnej formy leku Mabtera®, podawanie leku Mabtera® do podania podskórnie należy przeprowadzać pod starannym nadzorem doświadczonego lekarza w warunkach, w których istnieje możliwość natychmiastowego przeprowadzenia pełnego zakresu działań resuscytacyjnych. Przed każdą infuzją leku Mabtera® należy przeprowadzić leczenie profilaktyczne (lek przeciwgorączkowy/lek przeciwhistaminowy). Należy rozważyć leczenie profilaktyczne glikokortykosteroidami.

Pacjentów należy obserwować co najmniej przez 15 minut po podaniu podskórnej formy leku Mabtera®. Pacjenci z zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości mogą wymagać dłuższego okresu obserwacji.

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego skierowania się do lekarza w przypadku podejrzenia objawów ciężkiej nadwrażliwości lub zespołu uwalniania cytokin w dowolnym czasie po podaniu leku.

Zaburzenia ze strony serca

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera®, obserwowano dławicę piersiową, arytmie serca, w tym trzepotanie i migotanie przedsionków, niewydolność serca i/lub zawał mięśnia sercowego. Dlatego pacjenci z chorobami serca w wywiadzie i/lub po kardiotoksycznej chemioterapii wymagają starannego nadzoru.

Toksykoczne działanie na krew

Chociaż lek Mabtera® w monoterapii nie wywiera działania mielosupresyjnego, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leczenia pacjentom z liczbą neutrofili < 1,5 × 109/l i/lub liczbą płytek krwi < 75 × 109/l, ponieważ doświadczenie z zastosowaniem leku w tej populacji jest ograniczone. Lek Mabtera® stosowano w leczeniu 21 pacjentów, którzy przeszli autologiczne przeszczepienie szpiku kostnego, oraz pacjentów z innych grup ryzyka niewydolności szpiku kostnego, bez obserwacji rozwoju objawów mielotoksycznych.

Podczas terapii lekiem Mabtera® należy regularnie przeprowadzać pełny morfologię krwi z liczbą neutrofili i płytek krwi.

W badaniach zastosowania leku Mabtera® u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przejściwy wzrost stężenia IgM w surowicy krwi po rozpoczęciu leczenia, co może być związane ze zwiększoną lepkością krwi i powiązanymi z tym objawami. Przejściwy wzrost stężenia IgM był zazwyczaj odwracalny do co najmniej poziomu wyjściowego w ciągu 4 miesięcy.

Infekcje

Ciężkie infekcje, w tym śmiertelne, mogą rozwijać się podczas terapii lekiem Mabtera® (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leku Mabtera® nie należy przepisywać pacjentom z aktywnymi ciężkimi infekcjami (np. gruźlicą, sepsą i infekcjami oportunistycznymi; patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Lekarze powinni zachować ostrożność przy rozważaniu stosowania leku Mabtera® u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które nasilają skłonność pacjentów do ciężkich infekcji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B u osób, które otrzymywały leczenie lekiem Mabtera®, w tym przypadki błyskawicznego (fulminantnego) zapalenia wątroby zakończonego śmiercią. Większość takich pacjentów otrzymywała również chemioterapię cytotoksyczną. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mabtera® należy wykonać badanie przesiewowe na wirusa zapalenia wątroby B (HBV) u wszystkich pacjentów. Badanie powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione innymi odpowiednimi markerami zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Leku Mabtera® nie należy stosować pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby B. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertami w zakresie chorób wątroby. Takich pacjentów należy obserwować zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B.

Podczas stosowania po wprowadzeniu na rynek leku Mabtera® w chłoniakach nieziarniczych (NHL) zgłaszano bardzo rzadkie przypadki postępującego wieloogniskowego zapalenia białej masy mózgu (PML) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Większość pacjentów otrzymywała rytyksymab w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu przeszczepienia hematopoezyjnych komórek macierzystych.

Po zastosowaniu rytyksymabu zgłaszano przypadki meningoencefalitu wywołanego wirusem enterowirusa, w tym przypadki śmiertelne.

Fałszywie ujemne wyniki testów serologicznych na infekcje. Z uwagi na ryzyko fałszywie ujemnych wyników testów serologicznych na infekcje należy rozważyć alternatywne metody diagnostyki w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na rzadką infekcję, w szczególności wirusa Zachodniego Nilu i neuroborreliozy.

Odporność

Bezpieczeństwo szczepień żywymi wirusowymi szczepionkami po terapii lekiem Mabtera® nie zostało zbadane u pacjentów z NHL, dlatego szczepienia żywymi wirusowymi szczepionkami nie są zalecane. Pacjentom, którzy otrzymali lek Mabtera®, można stosować szczepionki, które nie zawierają żywych wirusów. Jednak przy stosowaniu szczepionek nieżywych może obniżać się częstość odpowiedzi. W niezrandomizowanym badaniu pacjenci z nawracającymi chłoniakami o niskim stopniu zróżnicowania NHL, którzy otrzymywali lek Mabtera® dożylne jako monoterapię, w porównaniu z zdrowymi ochotnikami, którzy nie otrzymywali leczenia lekiem Mabtera®, mieli niższą częstość odpowiedzi na szczepienie toksoidem błonicy (16% vs. 81%) i neoantygenem hemocyjaniny z muszli limpet (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% vs. 69% przy ocenie podwojenia miana przeciwciał).

Średnie miana przeciwciał przeciwko panelowi antygenów (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, odrza), określone przed terapią, były zachowane przez 6 miesięcy po leczeniu lekiem Mabtera®.

Reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekrolioza (zespoł Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona, a niektóre z nich miały śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia tych reakcji skórnych podejrzewanych o związek z podaniem leku Mabtera® leczenie należy trwale odstawić.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Biorąc pod uwagę długi czas przebywania rytyksymabu w organizmie pacjentów z deplecją komórek B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Mabtera®.

Ciąża

Wiadomo, że immunoglobuliny IgG przechodzą przez barierę łożyskową.

Poziomy komórek B u noworodków matek, które otrzymywały lek Mabtera® w czasie ciąży, w badaniach klinicznych nie były badane. Brakuje wystarczających i odpowiednio kontrolowanych danych badań z udziałem ciężarnych kobiet, choć zgłaszano przypadki przejściowej deplecji komórek B i limfopenii u niektórych noworodków matek, które otrzymywały lek Mabtera® w czasie ciąży. Podobne efekty obserwowano w badaniach na zwierzętach. Z tych względów lek Mabtera® nie powinien być przepisywany kobietom w ciąży, chyba że możliwa korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią

Ograniczone dane dotyczące wydzielania rytyksymabu w mleko matki wskazują na bardzo niską stężenie rytyksymabu w mleku matki (względna dawka dla niemowlęcia mniejsza niż 0,4%). Kilka przypadków dalszej obserwacji niemowląt karmionych piersią opisuje normalny wzrost i rozwój do 2 lat. Jednakże, ponieważ dane te są ograniczone, a długoterminowe wyniki u niemowląt karmionych piersią pozostają nieznane, karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia rytyksymabem i optymalnie przez 6 miesięcy po leczeniu rytyksymabem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono negatywnego wpływu rytyksymabu ani rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy (rHuPH20) na narządy rozrodcze.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Mabtera® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów, choć jego działanie farmakologiczne i zarejestrowane dotąd efekty niepożądane wskazują na brak lub nieznaczny wpływ leku Mabtera® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Wprowadzanie leku Mabtera® należy przeprowadzać pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w warunkach umożliwiających natychmiastowe podjęcie pełnego zakresu działań resuscytacyjnych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Przed każdym podaniem leku Mabtera® należy wykonać premedykację (lek przeciwpiretyczny, np. paracetamol, oraz lek przeciwhistaminowy, np. difenhydramina).

Należy rozważyć premedykację glikokortykosteroidami, jeśli Mabtera® nie jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Mabtera® do podania podskórnie dorosłym wynosi 1400 mg (dawka stała) w postaci zastrzyku podskórnej niezależnie od powierzchni ciała. Dawka 1400 mg przeznaczona jest do podania podskórnego wyłącznie pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym (NHL).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mabtera® do podania podskórnie wszyscy pacjenci powinni otrzymać pełną dawkę leku Mabtera® do podania dożylnego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jeśli pacjent nie otrzymał jednej pełnej dawki dożylnego wlewu leku Mabtera® przed przejściem na leczenie lekiem Mabtera® do podania podskórnego, należy kontynuować następny cykl leku Mabtera® do podania dożylnego aż do uzyskania pełnej dawki dożylnej. W związku z tym przejście pacjentów na stosowanie leku Mabtera® do podania podskórnego możliwe jest dopiero w momencie podania 2. lub kolejnych cykli leczenia.

Należy dokładnie sprawdzić etykietę leku, aby upewnić się, że stosowana jest odpowiednia forma (dożylna lub podskórna) oraz dawka zgodna z zaleceniem lekarza.

Lek Mabtera® do podania podskórnego nie jest przeznaczony do podania dożylnego i podaje się go wyłącznie w postaci zastrzyku podskórnej. Formę podskórną leku Mabtera® należy podawać wyłącznie w postaci zastrzyku podskórnej.

Chłoniak folikularny

Leczenie skojarzone

Zalecana dawka leku Mabtera® w połączeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów z nawrotowym/refrakternym chłoniakiem folikularnym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, wynosi: 1. cykl – Mabtera® dożylne w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała, a następnie stosowanie leku Mabtera® do podania podskórnego w dawce stałej 1400 mg na cykl, przy całkowitym czasie trwania leczenia do 8 cykli.

Lek Mabtera® należy podawać w dzień 1 każdego cyklu chemioterapii po podaniu składnika glikokortykosteroidowego chemioterapii, jeśli jest on przewidziany w schemacie leczenia.

Leczenie podtrzymujące

Wcześniej nieleczony chłoniak folikularny

Zalecana dawka leku Mabtera® do podania podskórnego w leczeniu podtrzymującym pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem folikularnym, u których zaobserwowano odpowiedź kliniczną na leczenie indukcyjne, wynosi: 1400 mg co 2 miesiące (rozpoczynając 2 miesiące po ostatniej dawce leczenia indukcyjnego) aż do progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (łącznie 12 podań leku).

Nawrotowy/refrakternym chłoniak folikularny

Zalecana dawka leku Mabtera® do podania podskórnego w leczeniu podtrzymującym pacjentów z nawrotowym/refrakternym chłoniakiem folikularnym, u których zaobserwowano odpowiedź kliniczną na leczenie indukcyjne, wynosi: 1400 mg co 3 miesiące (rozpoczynając 3 miesiące po ostatniej dawce leczenia indukcyjnego) aż do progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (łącznie 8 podań leku).

Rozedłany chłoniak B dużokomórkowy nieziarniczy

Lek Mabtera® należy stosować w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP. Zalecane dawkowanie: 1. cykl – Mabtera® dożylne w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała, a następnie cykle leku Mabtera® do podania podskórnego w dawce stałej 1400 mg na cykl, przy całkowitym czasie trwania leczenia do 8 cykli.

Lek Mabtera® należy podawać w dzień 1 każdego cyklu chemioterapii po dożylnej podaniu składnika glikokortykosteroidowego schematu CHOP.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Mabtera® w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu rozlanych chłoniaków B dużokomórkowych nieziarniczych.

Korekta dawkowania w trakcie leczenia

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Mabtera®. Jeśli Mabtera® stosuje się w połączeniu z chemioterapią, należy przestrzegać standardowych zasad zmniejszania dawek leków chemioterapeutycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania lub innego postępowania z lekiem

Lek Mabtera® dostarczany jest w sterylizowanych, bez konserwantów, apirogenicznych fiolkach jednorazowych. Do przygotowania leku Mabtera® do podania stosuje się sterylne igły i strzykawki. Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i usuwania strzykawek oraz innych ostrych wyrobów medycznych:

• Igły i strzykawki nigdy nie powinny być używane ponownie
• Wszystkie używane igły i strzykawki należy umieszczać w pojemnikach na ostre przedmioty (jednorazowy pojemnik odporny na przebicie).

Wszelkie nieużywane leki lub odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Specjalne populacje

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mabtera® u dzieci nie są ustalone. Brak danych.

Pacjenci starsi

Korekta dawki u pacjentów (powyżej 65 roku życia) nie jest wymagana.

Sposób podania

Zastrzyki podskórne

Formę podskórną leku Mabtera® w dawce 1400 mg należy podawać wyłącznie w postaci zastrzyku podskórnej trwającego około 5 minut. Igłę do podania podskórnego należy dołączyć do strzykawki bezpośrednio przed podaniem w celu uniknięcia zanieczyszczenia igły.

Zastrzyk podskórny należy podawać w okolicy brzucha. Nie wolno podawać leku w obszary skóry z zaczerwienieniem, w miejsca zaciszone, bolesne, z zgrubieniem, z pieprzykiem lub blizną.

Nie ma danych dotyczących podania zastrzyków w inne obszary ciała, dlatego zastrzyki należy wykonywać wyłącznie w okolicy brzucha.

W trakcie cyklu leczenia lekiem Mabtera® do podania podskórnego inne leki do podania podskórnego należy podawać preferencyjnie w inne obszary.

W przypadku przerwania zastrzyku można go kontynuować w tym samym miejscu lub w innym miejscu, jeśli jest to możliwe.

Ostrzeżenia dotyczące przechowywania leku po pierwszym otwarciu fiolki

Po przetransportowaniu roztworu do podania podskórnego z fiolki do strzykawki właściwości fizyczne i chemiczne leku są stabilne przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C oraz dodatkowe 8 godzin w temperaturze 30 °C, pod warunkiem przechowywania przy rozproszonym świetle dziennym.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, przygotowanie powinno odbywać się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania leku przed jego podaniem.

Przedawkowanie

Na podstawie badań klinicznych u ludzi istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dawek przekraczających zarejestrowane dawki leku Mabtera® do podania dożylnego. Obecnie najwyższą badaną dawką dożylną u człowieka była dawka 5000 mg (2250 mg/m²), badana w badaniu dawkowania u pacjentów z przewlekłą białaczką limfoblastyczną. Nie stwierdzono dodatkowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać wlew i dokładnie monitorować pacjenta.

Trzem pacjentom w badaniu SABRINA (BO22334) leku Mabtera® do podania podskórnego przypadkowo podano maksymalnie do 2780 mg rytyksymabu do podania podskórnego drogą dożylną bez wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania lub błędu w stosowaniu leku należy dokładnie monitorować pacjentów.

W okresie po rejestracji zgłoszono pięć przypadków przedawkowania leku Mabtera®. W trzech przypadkach nie zgłoszono działań niepożądanych. Dwa działania niepożądane zgłoszone w raportach to objawy grypopodobne przy dawce rytyksymabu 1,8 g oraz niewydolność oddechowa zakończona śmiercią przy dawce rytyksymabu 2 g.

Efekty uboczne.

Informacja zawarta w tej sekcji dotyczy stosowania leku Mabtera® w onkologii. W przypadku chorób autoimmunologicznych należy zapoznać się z instrukcją dla lekarzy dotyczącą leku Mabtera® do wstrzykiwania dożylnego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu rozwojowego profil bezpieczeństwa formy podskórnej był porównywalny z profilem formy dożylnej, z wyjątkiem reakcji skórnych w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, w tym reakcje w miejscu iniekcji, występowały bardzo często u pacjentów otrzymujących formę podkrotną leku Mabtera®. W badaniu fazy 3 SABRINA (BO22334) o reakcjach lokalnych ze strony skóry zgłaszano z częstością do 20% u pacjentów otrzymujących Mabtera® podkrotnie. Najczęstszymi lokalnymi reakcjami skórnymi w grupie podkrotnego podania Mabtera® były zaczerwienienie w miejscu iniekcji (13%), ból w miejscu iniekcji (7%) oraz obrzęk w miejscu iniekcji (4%). Reakcje po podanu podkrotnym miały charakter łagodny lub umiarkowany, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego pojawił się jeden epizod wysypki 3. stopnia w miejscu iniekcji po pierwszym podkrotnym podaniu Mabtera® (cykl 2). Reakcje lokalne ze strony skóry o dowolnym stopniu nasilenia w grupie podkrotnego podania Mabtera® występowały najczęściej podczas pierwszego cyklu podania podkrotnego (cykl 2) i przy drugim podaniu, a następnie częstość ich występowania zmniejszała się przy kolejnych iniekcjach.

Efekty uboczne zgłaszane po stosowaniu formy podkrotnej leku Mabtera ®

Ryzyko wystąpienia ostrych reakcji związanych ze stosowaniem formy podkrotnej leku Mabtera® oceniano w dwóch otwartych badaniach, w których uczestniczyli pacjenci z limfomą folikularną podczas terapii indukcyjnej i terapii wspomagającej (SABRINA (BO22334)) oraz wyłącznie podczas terapii wspomagającej (SparkThera BP22333). W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem (≥ stopień 3) zaobserwowano u dwóch (2%) pacjentów po podaniu formy podkrotnej leku Mabtera®. Były to reakcje 3. stopnia nasilenia: wysypka w miejscu iniekcji oraz suchość w ustach. W badaniu SparkThera nie zgłaszano ciężkich reakcji związanych z podaniem.

Efekty uboczne zgłaszane po stosowaniu formy dożylnej leku Mabtera ®

Pacjenci z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłym białaczkiem limfatycznym (CLL)

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania leku Mabtera® w chłoniakach nieziarniczych i przewlekłym białaczku limfatycznym ustalono na podstawie danych z badań klinicznych oraz danych z okresu po rejestracji. Pacjenci ci otrzymywali leczenie lekiem Mabtera® jako monoterapię (w celu leczenia indukcyjnego lub terapii wspomagającej po leczeniu indukcyjnym) lub w połączeniu z chemioterapią.

Najczęstszymi efektami ubocznymi (PU) u pacjentów otrzymujących lek Mabtera® były reakcje związane z infuzją, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszej infuzji.

Częstość występowania objawów związanych z infuzją znacząco maleje przy kolejnych infuzjach i po ósmej dawce leku Mabtera® wynosi mniej niż 1%.

Zakażenia (głównie bakteryjne i wirusowe) obserwowano u około 30–55% pacjentów z NHL podczas badań klinicznych oraz u 30–50% pacjentów z CLL podczas badań klinicznych.

Serioznymi reakcjami lekowymi, które występowały najczęściej, były:

• Reakcje związane z infuzją (w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza); patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.
• Zakażenia; patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.
• Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego; patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Inne poważne PU, o których zgłaszano, obejmują reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B oraz postępującą wieloogniskową leukoenkefalopatię (PML); patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Częstość efektów ubocznych zgłaszanych podczas stosowania leku Mabtera® samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią przedstawiono w tabeli 3. W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne uporządkowano według malejącego nasilenia. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne wykryte wyłącznie w okresie po rejestracji, których częstość nie może być oszacowana, sklasyfikowano jako „częstość nieznana”.

Tabela 3. Efekty uboczne zgłaszane podczas badań klinicznych lub w okresie po rejestracji u pacjentów z NHL i CLL leczonych lekiem Mabtera® jako monoterapią/terapią wspomagającą lub w połączeniu z chemioterapią

Dla każdej reakcji częstość obliczano uwzględniając reakcje wszystkich stopni nasilenia (od łagodnego do ciężkiego), z wyjątkiem reakcji oznaczonych znakiem „+”, których częstość obliczano wyłącznie dla reakcji ciężkich (≥ stopnia 3 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksykologicznymi Narodowego Instytutu Onkologii [NCI]). Pokazano tylko najwyższą zaobserowaną częstość w badaniach.

1 W tym reaktywacja i infekcje pierwotne; częstość przy stosowaniu schematu R-FC w przypadku nawrotu/refrakteryjnej CLL.

2 Zobacz również sekcję „Infekcje” poniżej.

3 Zaobserwowano w okresie po rejestracji.

4 Zobacz również sekcję „Reakcje uboczne ze strony krwi” poniżej.

5 Zobacz również informacje dotyczące reakcji związanych z infuzją poniżej. W rzadkich przypadkach zgłaszano przypadki zakończone śmiercią.

6 Objawy neuropatii nerwów czaszkowych. Zaobserwowano w różnym czasie w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Mabtera®.

7 Zaobserwowano głównie u pacjentów z wcześniejszymi chorobami serca i/lub kardiotoksyczną chemioterapią oraz głównie związane z reakcjami związanymi z infuzją.

8 W tym przypadki zakończone śmiercią.

Reakcje uboczne, o których zgłaszano podczas badań klinicznych, przy czym częstość w grupie leczonej lekiem Mabtera® była taka sama lub niższa niż w grupach kontrolnych: toksyczne działanie na krew, infekcja neutropenicza, infekcja dróg moczowych, zaburzenia czuciowe, hipertermia.

Podczas badań klinicznych leku Mabtera® do wstrzykiwania dożylnego u ponad 50% pacjentów odnotowano objawy wskazujące na reakcje związane z infuzją; występowały one głównie podczas pierwszej infuzji, zazwyczaj w ciągu pierwszych dwóch godzin. Objawy te w większości przypadków obejmowały gorączkę, dreszcze i drżenie. Inne objawy obejmowały zaczerwienienie, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, wysypkę/kopczyki, osłabienie, ból głowy, podrażnienie błony śluzowej gardła, katar, swędzenie, ból, tachykardię, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, duszność, dyspepsję, astenię oraz objawy zespołu lizy nowotworu. Ciężkie reakcje infuzyjne (takie jak skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze) rozwijały się w około 12% przypadków. Inne reakcje zgłaszane w pojedynczych przypadkach to zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie istniejących chorób serca, np. choroby wieńcowej lub niewydolności serca, lub ciężkie objawy ze strony serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wieloorganowa, zespół lizy nowotworu, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa występowały rzadziej lub z nieznaną częstością. Częstość występowania objawów związanych z infuzją znacząco zmniejszała się w kolejnych infuzjach i wynosiła < 1% pacjentów do ósmego cyklu leczenia zawierającego lek Mabtera®.

Opis wybranych reakcji ubocznych

Infekcje

Mabtera® powoduje deplecję limfocytów B u około 70–80% pacjentów, ale tylko u mniejszości pacjentów stosowanie leku Mabtera® wiązało się ze zmniejszeniem stężenia immunoglobulin w surowicy krwi.

Przypadki lokalizowanej infekcji grzybiczej, a także przypadki opryszczycy wspólne występowały częściej w grupach pacjentów otrzymujących lek Mabtera® w ramach randomizowanych badań. Ciężkie infekcje rozwijały się u około 4% pacjentów leczonych lekiem Mabtera® w monoterapii. Wyższa częstość występowania infekcji ogólnie, w tym infekcji stopnia 3 lub 4, w porównaniu z grupą obserwacji, obserwowano podczas leczenia utrzymującego lekiem Mabtera® przez 2 lata. Nie zaobserwowano toksyczności kumulatywnej w odniesieniu do infekcji zarejestrowanych w ciągu 2-letniego okresu leczenia. Ponadto podczas leczenia lekiem Mabtera® zgłaszano inne poważne infekcje wirusowe – pierwsze wystąpienie, reaktywację lub nasilenie, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią. Większość pacjentów otrzymywała lek Mabtera® w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych. Przykładami takich poważnych infekcji wirusowych są infekcje wywołane wirusami z rodziny Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej i wirus opryszczki pospolitej), wirus Johna Cunninghama (JC) (postępujące wielofocalne zapalenie mózgu – PML), enterowirus (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu) oraz wirus zapalenia wątroby typu C (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przypadki PML zakończone śmiercią, które wystąpiły po postępie choroby i ponownym leczeniu, również obserwowano podczas badań klinicznych. Otrzymywano zgłoszenia o przypadkach reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, z których większość dotyczyła pacjentów leczonych lekiem Mabtera® w połączeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Postęp choroby Kaposiego obserwowano u pacjentów z istniejącą chorobą Kaposiego leczonych rytyksymabem. Te przypadki odnotowano przy stosowaniu leku w warunkach niezarejestrowanych, a większość pacjentów była HIV-poztywna.

Reakcje uboczne ze strony krwi

W badaniach klinicznych monoterapii lekiem Mabtera® podawanym przez 4 tygodnie, odchylenia w badaniu krwi obserwowano u mniejszości pacjentów i miały one zazwyczaj charakter łagodny i odwracalny.

Ciężka neutropenia (stopień 3/4) wystąpiła u 4,2% pacjentów, anemia – u 1,1%, a trombocytopenia – u 1,7% pacjentów. Podczas leczenia utrzymującego lekiem Mabtera® przez 2 lata o leukopenii (5% vs 2%, stopień 3/4) i neutropenii (10% vs 4%, stopień 3/4) zgłaszano częściej niż w grupie obserwacji. Częstość trombocytopenii była niska (<1%, stopień 3/4) we wszystkich grupach leczenia. W badaniach leku Mabtera® w połączeniu z chemioterapią leukopenia stopnia 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%) występowała zazwyczaj częściej niż przy stosowaniu samej chemioterapii. Jednak wyższa częstość neutropenii u pacjentów leczonych lekiem Mabtera® w połączeniu z chemioterapią nie była związana z wyższą częstością występowania infekcji i inwazji w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. Brak zgłoszeń dotyczących różnic w przypadkach anemii. Zgłaszano pojedyncze przypadki późnej neutropenii, która rozwijała się ponad cztery tygodnie po ostatniej infuzji leku Mabtera®.

W badaniach leku Mabtera® u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi po rozpoczęciu leczenia, co może być związane ze zwiększeniem lepkości krwi i objawami towarzyszącymi. Przejściowe podwyższenie stężenia IgM zazwyczaj powracało do co najmniej poziomu wyjściowego w ciągu 4 miesięcy.

Reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego

Reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego podczas badań klinicznych monoterapii lekiem Mabtera® wystąpiły u 18,8% pacjentów, najczęściej były to niedociśnienie tętnicze i nadciśnienie tętnicze. Wystąpiły przypadki zaburzeń rytmu serca stopnia 3 lub 4 (w tym tachykardii komorowej i nadkomorowej) oraz dławicy piersiowej podczas infuzji. Podczas leczenia utrzymującego częstość zaburzeń serca stopnia 3/4 była porównywalna u pacjentów leczonych lekiem Mabtera® i w grupie obserwacji. O objawach ze strony serca zgłaszano jako o poważnych reakcjach ubocznych (w tym migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory, niedokrwienie mięśnia sercowego) u 3% pacjentów leczonych lekiem Mabtera®, w porównaniu z częstością < 1% w grupie obserwacji. W badaniach stosowania leku Mabtera® w połączeniu z chemioterapią częstość arytmii serca stopni 3 i 4, głównie arytmii nadkomorowych, takich jak tachykardia i migotanie/trzepotanie przedsionków, była wyższa w grupie leczonej według schematu R-CHOP (14 pacjentów, 6,9%) w porównaniu z grupą leczoną według schematu CHOP (3 pacjenci, 1,5%). Wszystkie te arytmie rozwijały się podczas infuzji leku Mabtera® lub były związane z stanami prowokującymi, takimi jak gorączka, infekcja, ostry zawał mięśnia sercowego lub istniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia według schematów R-CHOP i CHOP w częstości objawów ze strony serca stopni 3 i 4, w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego i objawów choroby wieńcowej.

Układ oddechowy

Zgłaszano przypadki chorób śródmiąższowych płuc, czasem zakończone śmiercią.

Objawy ze strony układu nerwowego

Podczas leczenia u czterech pacjentów (2%), którzy otrzymywali leczenie indukcyjne nie więcej niż 8 cykli według schematu R-CHOP i mieli czynniki ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego, w trakcie pierwszego cyklu leczenia rozwinęły się ostre zaburzenia krążenia mózgowego o charakterze zakrzepowo-zatorowym. Nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia w częstości innych zjawisk zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, trzech pacjentów (1,5%) w grupie leczonej według schematu CHOP miało objawy mózgowo-naczyniowe, które rozwinęły się w okresie dalszej obserwacji.

Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej. Objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanu psychicznego, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Diagnoza zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej wymaga potwierdzenia za pomocą tomografii głowy. W zgłoszonych przypadkach obecne były określone czynniki ryzyka rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej, w tym choroba podstawowa pacjenta, nadciśnienie tętnicze, terapia immunosupresyjna i/lub chemioterapia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W niektórych przypadkach u pacjentów otrzymujących lek Mabtera® w celu leczenia chłoniaków nieziarniczych obserwowano perforację przewodu pokarmowego, czasem zakończoną śmiercią. W większości takich przypadków lek Mabtera® stosowano razem z chemioterapią.

Poziomy IgG

W badaniach klinicznych oceniających leczenie utrzymujące lekiem Mabtera® w przypadku nawrotu/refrakteryjnego chłoniaka folikularnego, mediana poziomów IgG była poniżej dolnej granicy normy (DGN) (< 7 g/l) po leczeniu indukcyjnym zarówno w grupie obserwacji, jak i w grupie leczonej lekiem Mabtera®. W grupie obserwacji mediana poziomu IgG dalej wzrastała, osiągając wartość powyżej DGN, ale pozostawała niezmieniona w grupie leczonej lekiem Mabtera®. Odsetek pacjentów z poziomami IgG poniżej DGN wynosił około 60% w grupie leczonej lekiem Mabtera® przez okres 2 lat leczenia, podczas gdy w grupie obserwacji zaobserwowano jego zmniejszenie (36% po 2 latach).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekroliozy (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich zakończone śmiercią.

Podgrupy pacjentów: monoterapia lekiem Mabtera®

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat):

Częstość reakcji ubocznych wszystkich stopni nasilenia oraz reakcji ubocznych stopnia 3/4 u pacjentów w wieku podeszłym była zbliżona do częstości u młodszych pacjentów (< 65 lat).

Uraz limfatyczny

U pacjentów z dużym zaangażowaniem węzłów chłonnych częstość reakcji ubocznych stopnia 3/4 była wyższa niż u tych, którzy nie mieli masywnego uogólnienia (25,6% vs 15,4%). Częstość reakcji ubocznych wszystkich stopni była podobna w obu grupach pacjentów.

Ponowne leczenie

Odsetek pacjentów, którzy zgłosili reakcje uboczne podczas ponownego leczenia dodatkowymi cyklami leku Mabtera®, był zbliżony do odsetka pacjentów, którzy zgłosili reakcje uboczne podczas pierwotnego leczenia (reakcje uboczne wszystkich stopni oraz stopnia 3/4).

Zgłaszanie reakcji ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Lekarze, pracownicy farmacji, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niekompatybilność.

Nie zaobserwowano niekompatybilności między lekiem Mabtera® do wstrzykiwania podskórnie a materiałem strzykawki z polipropylenu lub poliwęglanu, ani z nośnikami i igłami do wstrzykiwań ze stali nierdzewnej i polietylenowymi stożkowymi końcówkami Luer.

Opakowanie.
1400 mg/11,7 ml w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.
Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria