Mabthera®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MABTHERA® (MABTHERA®)

Composizione:

Principio attivo: rituximab;

1 flaconcino contiene rituximab 1400 mg/11,7 ml.

Eccipienti: ricombinante ialuronidasi umana (rHuPH20), L-istidina, cloridrato di L-istidina monoidrato, diidrato di α,α-trehalosio, L-metionina, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: il medicinale è un liquido trasparente o opalescente, incolore o di colore giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori del CD20 (cluster di differenziazione 20).

Codice ATC L01FA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Meccanismo d'azione

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico ottenuto mediante ingegneria genetica, di origine murina/umana, che consiste in un immunoglobulina glicosilata con sequenze costanti della porzione umana IgG1 e porzioni variabili delle catene leggere e pesanti murine. Gli anticorpi sono prodotti mediante coltura in sospensione di cellule di mammifero (ovaie di criceto cinese) e purificati mediante cromatografia di affinità e scambio ionico, compresi specifici metodi di inattivazione virale ed eliminazione.

Il medicinale Mabthera® per somministrazione sottocutanea contiene ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20), un enzima utilizzato per aumentare la diffusione e l'assorbimento delle sostanze somministrate contemporaneamente per via sottocutanea.

Rituximab si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20, un fosfoproteina non glicosilata presente sulle cellule precursori dei linfociti B (pre-B) e sui linfociti B maturi. L'antigene è espresso su oltre il 95% di tutte le cellule B nei linfomi non-Hodgkin.

CD20 è presente sia sulle cellule B normali che su quelle maligne, ma è assente sulle cellule staminali ematopoietiche, sui precursori delle cellule B, sulle normali cellule plasmatiche circolanti e su altri tessuti sani. Questo antigene non viene internalizzato dopo il legame con l'anticorpo e non migra dalla superficie cellulare. L'antigene CD20 non circola nel plasma come antigene libero e pertanto non compete con l'anticorpo per il legame.

Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B, mentre il dominio Fc è in grado di esercitare funzioni di effettore immunitario e partecipare alla lisi della cellula B. Il meccanismo probabile di lisi cellulare mediata dagli effettori comprende la citotossicità dipendente dal complemento, determinata dal legame di C1q, e la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC), mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule natural killer (NK). È stato inoltre dimostrato che rituximab, legandosi all'antigene CD20 sui linfociti B, induce la morte cellulare attraverso apoptosi.

Dopo la somministrazione della prima dose di Mabthera®, il numero di linfociti B periferici diminuisce fino a livelli inferiori al normale. Nei pazienti sottoposti a trattamento per neoplasie ematiche maligne, il ripristino del numero di linfociti B avviene entro 6 mesi dal termine del trattamento, con il ritorno ai livelli normali entro 12 mesi dalla fine della terapia; tuttavia, in alcuni pazienti il tempo di recupero può essere più lungo (in media fino a 23 mesi dopo la terapia induttiva). Nei pazienti con artrite reumatoide, un rapido esaurimento della popolazione di cellule B nel sangue periferico è stato osservato dopo due infusioni di 1000 mg di Mabthera®, somministrate a 14 giorni di distanza. Il numero di linfociti B nel sangue periferico inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segni di ripristino della popolazione sono stati osservati nella maggior parte dei pazienti entro la settimana 40, indipendentemente dal fatto che Mabthera® fosse somministrato come monoterapia o in combinazione con metotrexato.

Immunogenicità

I dati del programma di sviluppo di Mabthera® per somministrazione sottocutanea indicano che la formazione di anticorpi diretti contro rituximab dopo somministrazione sottocutanea è comparabile a quella osservata dopo somministrazione endovenosa. Nello studio SABRINA (BO22334), la frequenza di formazione di anticorpi anti-rituximab indotta/trattamento-era bassa e simile nei gruppi sottocutaneo e endovenoso (1,9% contro 2%, rispettivamente). La frequenza di formazione di anticorpi anti-rHuPH20 indotta/trattamento-era dell'8% nel gruppo endovenoso rispetto al 15% nel gruppo sottocutaneo; tuttavia, in nessun paziente con test positivo per anticorpi anti-rHuPH20 sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti.

Il numero totale di pazienti nei quali sono stati rilevati anticorpi anti-rHuPH20 è rimasto complessivamente simile durante il periodo di osservazione in entrambe le coorti. Il significato clinico dello sviluppo di anticorpi anti-rituximab o anti-rHuPH20 dopo trattamento con Mabthera® per somministrazione sottocutanea non è noto.

Non è stato osservato un effetto evidente della presenza di anticorpi anti-rituximab o anti-rHuPH20 sulla sicurezza e sull'efficacia.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La farmacocinetica di rituximab dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di Mabthera® a 375 mg/m², 625 mg/m² e 800 mg/m² è risultata comparabile a quella dopo somministrazione endovenosa di Mabthera® alla dose di 375 mg/m² in pazienti con linfoma follicolare. Dopo somministrazione sottocutanea, rituximab viene assorbito lentamente e raggiunge la concentrazione massima circa 3 giorni dopo l'iniezione. Sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, la biodisponibilità assoluta è risultata pari al 71%. L'esposizione a rituximab aumentava in modo proporzionale alla dose con somministrazione sottocutanea da 375 mg/m² a 800 mg/m². Parametri farmacocinetici quali clearance, volume di distribuzione ed emivita sono risultati comparabili per entrambe le formulazioni di Mabthera®.

Studio BP22333 (SparkThera)

Uno studio in due fasi di fase Ib è stato condotto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità della formulazione sottocutanea di Mabthera® in pazienti con linfoma follicolare trattati con terapia di mantenimento. Nella fase 2, Mabthera® per somministrazione sottocutanea è stato somministrato alla dose fissa di 1400 mg durante la terapia di mantenimento, dopo almeno un ciclo di trattamento con Mabthera® per somministrazione endovenosa, in pazienti con linfoma follicolare che avevano risposto alla precedente terapia induttiva con Mabthera® endovenoso.

Il confronto tra la concentrazione massima media prevista di Mabthera® per somministrazione sottocutanea e quella di Mabthera® per somministrazione endovenosa è riportato nella Tabella 1.

Tabella 1. Studio BP22333 (SparkThera): assorbimento – parametri farmacocinetici di Mabthera® per somministrazione sottocutanea rispetto a Mabthera® per somministrazione endovenosa

	Mabthera® per somministrazione sottocutanea	Mabthera® per somministrazione endovenosa
Concentrazione massima media prevista (q2m), mcg/ml	201	209
Concentrazione massima media prevista (q3m), mcg/ml	189	184

Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) dopo somministrazione sottocutanea di Mabthera® è stato di circa 3 giorni, rispetto a un Tmax raggiunto alla fine o vicino alla fine dell'infusione della formulazione endovenosa di Mabthera®.

Studio BO22334 (SABRINA)

Mabthera® per somministrazione sottocutanea è stato somministrato in dose fissa di 1400 mg per 6 cicli sottocutaneamente durante la fase induttiva di trattamento ogni 3 settimane, dopo un primo ciclo di trattamento con Mabthera® per somministrazione endovenosa, in pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati, in combinazione con chemioterapia. La concentrazione massima sierica di rituximab dopo il ciclo 7 è risultata simile nei due gruppi di trattamento, con una media geometrica (CV%) di 250,63 (19,01) µg/ml e 236,82 (29,41) µg/ml rispettivamente per le formulazioni endovenosa e sottocutanea, con un rapporto risultante della media geometrica (Cmax, formulazione sottocutanea / Cmax, formulazione endovenosa) pari a 0,941 (intervallo di confidenza al 90%: 0,872; 1,015).

Distribuzione/eliminazione

La media geometrica della concentrazione minima e la media geometrica dell’AUCτ degli studi BPP22333 e BO22334 sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2. Distribuzione/eliminazione – parametri farmacocinetici di Mabthera® per somministrazione sottocutanea in confronto con Mabthera® per somministrazione endovenosa

Studio BR22333 (SparkThera)
Forma farmaceutica	Concentrazione minima media geometrica (q2m), mcg/ml	Concentrazione minima media geometrica (q3m), mcg/ml	AUCτ media geometrica ciclo 2 (q2m), mcg×giorno/ml	AUCτ media geometrica ciclo 2 (q3m), mcg×giorno/ml
Medicinale Mabthera® per somministrazione sottocutanea	32,2	12,1	5430	5320
Medicinale Mabthera® per somministrazione endovenosa	25,9	10,9	4012	3947
Studio BO22334 (SABRINA)
Forma farmaceutica	Concentrazione minima media geometrica prima dell'inizio dell'8° ciclo, mcg/ml		AUC media geometrica dopo 7 cicli, mcg×giorno/ml
Medicinale Mabthera® per somministrazione sottocutanea	134,6		3778
Medicinale Mabthera® per somministrazione endovenosa	83,1		2734

Sulla base di un’analisi farmacocinetica popolazione effettuata in 403 pazienti con linfoma follicolare che hanno ricevuto Mabthera® per somministrazione sottocutanea e/o endovenosa sotto forma di infusioni singole o multiple, come monoterapia o in combinazione con chemioterapia, i parametri popolazione di clearance non specifica (CL1), clearance specifica (CL2), presumibilmente mediata dalle cellule B o dalla massa tumorale, e volume di distribuzione nel compartimento centrale (V1) sono stati rispettivamente di 0,194 l/giorno, 0,535 l/giorno e 4,37 l/giorno. La semivita terminale mediana calcolata per Mabthera® per somministrazione sottocutanea è stata di 29,7 giorni (intervallo da 9,9 a 91,2 giorni). Il set di dati analizzato comprendeva 6003 campioni misurati provenienti da 403 pazienti che hanno ricevuto Mabthera® per via sottocutanea e/o endovenosa negli studi BP22333 (3736 campioni da 277 pazienti) e BO22334 (2267 campioni da 126 pazienti). 29 osservazioni (0,48%) dopo la somministrazione della dose (tutte provenienti dallo studio BP22333) erano al di sotto del limite di quantificazione. Non sono stati osservati valori mancanti per le covariate, ad eccezione del numero iniziale di cellule B. I dati sul carico tumorale iniziale erano disponibili solo nello studio BO22334.

Popolazioni speciali

Nello studio clinico BO22334 è stato osservato un rapporto tra dimensione corporea ed esposizione dopo 7 cicli di rituximab nella formulazione sottocutanea (1400 mg somministrati ogni 3 settimane) e nella formulazione endovenosa (375 mg/m² somministrati ogni 3 settimane), con rapporti di concentrazione minima di rituximab rispettivamente pari a 2,29, 1,31 e 1,41 nei pazienti con superficie corporea piccola, media e grande (superficie corporea piccola £ 1,70 m²; 1,70 m² < superficie corporea media < 1,90 m²; superficie corporea grande ³ 1,90 m²). I corrispondenti valori di AUCτ erano 1,66, 1,17 e 1,32.

Non è stato osservato un impatto clinicamente rilevante dell’età e del sesso sulla farmacocinetica di rituximab.

Gli anticorpi diretti contro rituximab sono stati rilevati in soli 13 pazienti e non hanno determinato un aumento clinicamente significativo della clearance a stato stazionario.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Linfomi non Hodgkin (LNH)

Trattamento del linfoma follicolare in stadio III-IV non precedentemente trattato, in combinazione con chemioterapia.

Terapia di mantenimento del linfoma follicolare dopo risposta alla terapia induttiva.

Trattamento del linfoma non Hodgkin B a grandi cellule diffuso CD20-positivo in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o alle proteine murine, all'ialuronidasi o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo «Composizione»).

Infezioni gravi attive (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Immunodeficienza marcata.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Attualmente i dati riguardo alle possibili interazioni tra medicinali e Mabthera® sono limitati.

Non vi sono evidenze che la somministrazione concomitante di farmaci con Mabthera® influenzi la farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto significativo della fludarabina e del ciclofosfamide sulla farmacocinetica del rituximab.

Nei pazienti con titoli di anticorpi antimuscinici umani o anticorpi diretti contro il medicinale possono verificarsi reazioni allergiche o reazioni di ipersensibilità con l'uso di altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare il monitoraggio dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati. Le informazioni riportate in questa sezione si riferiscono all’uso della formulazione sottocutanea di Mabthera® per le indicazioni approvate per il trattamento del linfoma non-Hodgkin (dose di 1400 mg) e per il trattamento della leucemia linfatica cronica (dose di 1600 mg). Per informazioni relative ad altre indicazioni, si rimanda al foglio illustrativo di Mabthera® per somministrazione endovenosa.

L’uso della formulazione sottocutanea di Mabthera® come monoterapia in pazienti con linfoma follicolare di stadio III-IV, refrattari alla chemioterapia o in recidiva dopo il secondo o successivi cicli di chemioterapia, non è raccomandato poiché non è stata stabilita la sicurezza della somministrazione sottocutanea una volta alla settimana.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Il trattamento con Mabthera® può essere associato a un aumento del rischio di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). I pazienti devono essere regolarmente monitorati per qualsiasi sintomo neurologico nuovo o in peggioramento che possa suggerire LMP. In caso di sospetto di LMP, il trattamento deve essere sospeso fino a quando l’LMP non sia esclusa. I clinici devono valutare il paziente per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in tal caso, se tali sintomi possano essere correlati all’LMP. Una consulenza neurologica deve essere considerata indicata dal punto di vista clinico.

In caso di dubbi, può essere opportuno effettuare ulteriori esami diagnostici, inclusa una risonanza magnetica (preferibilmente con mezzo di contrasto), l’analisi del DNA del virus di John Cunningham (JC) nel liquido cerebrospinale e una ripetuta valutazione neurologica.

Il medico deve prestare particolare attenzione ai sintomi che potrebbero indicare LMP e che il paziente stesso potrebbe non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichici). Ai pazienti si raccomanda inoltre di informare i familiari o gli assistenti riguardo al trattamento, poiché questi potrebbero notare sintomi che il paziente non ha rilevato.

Se un paziente sviluppa LMP, il trattamento con Mabthera® deve essere definitivamente interrotto.

Nei pazienti immunocompromessi con LMP, dopo il recupero del sistema immunitario, si è osservata stabilizzazione o miglioramento dello stato clinico. Non è noto se una diagnosi precoce dell’LMP e la sospensione della terapia con Mabthera® possano determinare lo stesso tipo di stabilizzazione o miglioramento.

Reazioni da infusione/reazioni correlate alla somministrazione

Il trattamento con Mabthera® è associato a reazioni da infusione/reazioni correlate alla somministrazione, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o ad altri mediatori chimici. Il cosiddetto "sindrome da rilascio di citochine" può presentarsi clinicamente in modo simile a reazioni acute di ipersensibilità.

Di seguito sono descritte reazioni che includono la sindrome da rilascio di citochine, la sindrome da lisi tumorale e reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Tali reazioni non sono specificamente correlate alla via di somministrazione di Mabthera® e possono verificarsi con entrambe le formulazioni.

Sono state riportate reazioni da infusione gravi con esito fatale durante l’uso post-marketing della formulazione endovenosa di Mabthera®. Tali reazioni si sono verificate entro 30 minuti - 2 ore dall’inizio della prima infusione endovenosa di Mabthera®. Si sono manifestate con sintomi a carico del polmone e, in alcuni casi, hanno incluso una rapida lisi tumorale e segni di sindrome da lisi tumorale, oltre a febbre, brividi, tremori, ipotensione, orticaria e angioedema e altri sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La sindrome da rilascio di citochine grave si caratterizza per dispnea marcata, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremori, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere accompagnata da alcuni segni di sindrome da lisi tumorale, come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH); possono inoltre svilupparsi insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da infiltrazione interstiziale o edema polmonare, evidenziabili tramite radiografia del torace. Spesso la sindrome si manifesta entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con insufficienza respiratoria anamnestica o infiltrazione tumorale polmonare hanno un rischio maggiore di esito clinico sfavorevole e pertanto richiedono una particolare cautela durante il trattamento. In caso di sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave, l’infusione deve essere immediatamente interrotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») e deve essere avviato un trattamento sintomatico intensivo. Poiché dopo un iniziale miglioramento dei sintomi clinici può verificarsi un peggioramento, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio fino a quando non sia esclusa o trattata la sindrome da lisi tumorale e l’infiltrazione polmonare. In rari casi, il proseguimento del trattamento dopo la completa scomparsa dei sintomi ha portato a una recidiva della sindrome da rilascio di citochine grave.

Il trattamento di pazienti con massa tumorale elevata o con un’elevata quantità (≥25 × 109/l) di cellule maligne circolanti (ad esempio pazienti con LLC) comporta un rischio aumentato di sviluppare una sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave e deve essere effettuato con particolare cautela. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento durante l’intera prima infusione. Se durante il primo ciclo o in uno dei cicli successivi la conta dei linfociti in questi pazienti rimane >25 × 109/l, si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità della prima infusione o di suddividere la somministrazione del farmaco in due giorni.

Sono state riportate reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa di prodotti proteici. A differenza della sindrome da rilascio di citochine, le vere reazioni di ipersensibilità si sviluppano entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione. Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina (epinefrina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere immediatamente disponibili in caso di reazione allergica durante la somministrazione di Mabthera®. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono essere simili a quelle della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni classificate come ipersensibilità sono state riportate con minore frequenza rispetto a quelle correlate al rilascio di citochine.

Altre reazioni osservate in alcuni casi includono infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Poiché durante l’infusione con Mabthera® può verificarsi ipotensione arteriosa, si raccomanda di evitare l’assunzione di farmaci ipotensivi nelle 12 ore precedenti l’infusione con Mabthera®.

Reazioni avverse correlate all’infusione di ogni tipo si sono verificate nel 77% dei pazienti trattati con Mabthera® (inclusa la sindrome da rilascio di citochine, accompagnata da ipotensione arteriosa e broncospasmo nel 10% dei pazienti) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi sono generalmente reversibili interrompendo l’infusione di Mabthera® e somministrando antipiretici, antistaminici e, in alcuni casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa o broncodilatatori, nonché glucocorticoidi se necessario. Le reazioni gravi sono descritte più sopra in questo paragrafo.

Negli studi clinici, reazioni correlate alla somministrazione si sono verificate fino al 50% dei pazienti trattati con Mabthera® per via sottocutanea. Le reazioni che si sono manifestate entro 24 ore dall’iniezione sottocutanea sono state principalmente eritema, prurito, eruzioni cutanee e reazioni nel sito di iniezione come dolore, gonfiore e arrossamento; tali reazioni sono state prevalentemente di grado lieve o moderato (grado 1 o 2) e di natura transitoria.

Le reazioni cutanee locali sono state molto comuni nei pazienti trattati con Mabthera® per via sottocutanea negli studi clinici. I sintomi osservati sono stati dolore, gonfiore, indurimento, emorragia, eritema, prurito ed eruzioni cutanee (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Alcune reazioni cutanee locali si sono verificate più di 24 ore dopo la somministrazione sottocutanea di Mabthera®. La maggior parte delle reazioni cutanee locali osservate dopo la somministrazione sottocutanea di Mabthera® sono state di grado lieve o moderato e si sono risolte senza alcun trattamento specifico.

Prima della prima iniezione sottocutanea di Mabthera®, tutti i pazienti devono aver ricevuto una dose completa di Mabthera® per via endovenosa. Il rischio più elevato di reazioni correlate alla somministrazione si verifica generalmente durante il primo ciclo. L’inizio del trattamento con Mabthera® per via endovenosa consente un migliore controllo delle reazioni correlate alla somministrazione, rallentando o interrompendo l’infusione endovenosa.

Se un paziente non ha ricevuto una dose completa di Mabthera® per via endovenosa prima di essere passato al trattamento con Mabthera® per via sottocutanea, si deve proseguire con il successivo ciclo di Mabthera® per via endovenosa fino al completamento della dose endovenosa completa. Pertanto, il passaggio al trattamento con Mabthera® per via sottocutanea è possibile solo a partire dal secondo ciclo o successivi.

Come per la formulazione endovenosa di Mabthera®, la somministrazione di Mabthera® per via sottocutanea deve essere effettuata sotto stretta supervisione di un medico esperto, in un ambiente dove sia possibile l’immediato intervento di rianimazione completa. Prima di ogni infusione di Mabthera® è necessaria una premedicazione (antipiretico/antistaminico). Si deve considerare la premedicazione con glucocorticoidi.

I pazienti devono essere monitorati per almeno 15 minuti dopo la somministrazione sottocutanea di Mabthera®. Pazienti con rischio aumentato di reazioni di ipersensibilità potrebbero richiedere un periodo di osservazione più lungo.

I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di sospetti sintomi di grave ipersensibilità o di sindrome da rilascio di citochine in qualsiasi momento dopo la somministrazione del farmaco.

Disturbi cardiaci

Nei pazienti trattati con Mabthera® sono stati osservati angina pectoris, aritmie cardiache, in particolare flutter e fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con malattie cardiache anamnestiche e/o sottoposti a chemioterapia cardiotoxica richiedono un attento monitoraggio.

Effetti tossici sul sangue

Sebbene Mabthera® in monoterapia non eserciti effetti mielosoppressori, si deve prestare cautela nel prescrivere il trattamento a pazienti con conta di neutrofili < 1,5 × 109/l e/o conta di piastrine < 75 × 109/l, poiché l’esperienza con il farmaco in questa popolazione è limitata. Mabthera® è stato utilizzato per trattare 21 pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo e pazienti di altri gruppi a rischio di soppressione midollare, senza osservazione di manifestazioni mielotossiche.

Durante la terapia con Mabthera® è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo con conteggio di neutrofili e piastrine.

Negli studi sull’uso di Mabthera® in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström è stato osservato un aumento transitorio del livello di IgM nel siero dopo l’inizio del trattamento, che può essere associato a un aumento della viscosità ematica e a sintomi correlati. L’aumento transitorio di IgM è generalmente risultato reversibile almeno al livello basale entro 4 mesi.

Infezioni

Infezioni gravi, incluse quelle letali, possono svilupparsi durante la terapia con Mabthera® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Mabthera® non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive gravi (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche; vedi sezione «Controindicazioni»).

I medici devono essere cauti nel considerare l’uso di Mabthera® in pazienti con infezioni ricorrenti o croniche anamnestiche o con malattie di base che aumentano la predisposizione a infezioni gravi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B in soggetti trattati con Mabthera®, inclusi casi di epatite fulminante con esito fatale. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche chemioterapia citotossica. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell’epatite B (HBV) prima dell’inizio del trattamento con Mabthera®. L’analisi deve includere almeno HBsAg e HBcAb e può essere integrata con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. Mabthera® non deve essere somministrato a pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati positivi ai test sierologici per il virus dell’epatite B (HBsAg o HBcAb) devono essere valutati da specialisti epatologi prima dell’inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati secondo gli standard medici locali per la prevenzione della riattivazione del virus dell’epatite B.

Durante l’uso post-marketing di Mabthera® nel linfoma non-Hodgkin sono stati riportati casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia o nell’ambito di programmi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Dopo la somministrazione di rituximab sono stati riportati casi di meningoencefalite da enterovirus, inclusi casi letali.

Risultati falsi negativi nei test sierologici per infezioni.
A causa del rischio di risultati falsi negativi nei test sierologici per infezioni, si deve considerare l’uso di metodi diagnostici alternativi in caso di sintomi che suggeriscano un’infezione rara, in particolare virus del Nilo occidentale e neuroborreliosi.

Immunizzazione

La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo la terapia con Mabthera® non è stata studiata nei pazienti con linfoma non-Hodgkin; pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata. Ai pazienti trattati con Mabthera® possono essere somministrati vaccini che non contengono virus vivi. Tuttavia, la risposta vaccinale può essere ridotta. In uno studio non randomizzato, pazienti con linfoma non-Hodgkin a basso grado recidivante trattati con Mabthera® endovenoso come monoterapia hanno mostrato una risposta vaccinale più bassa rispetto a volontari sani non trattati con Mabthera®, per il toxoid tetanico (16% contro 81%) e per l’antigene neo KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4% contro 69% per un aumento del titolo anticorpale superiore a 2 volte).

I titoli medi anticorpali contro un panel di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella), misurati prima del trattamento, sono rimasti stabili fino a 6 mesi dopo la terapia con Mabthera®.

Reazioni cutanee

Sono state riportate gravi reazioni cutanee, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcune delle quali con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni cutanee sospette di correlazione con la somministrazione di Mabthera®, il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Considerando il lungo tempo di permanenza di rituximab nell’organismo dei pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine della terapia con Mabthera®.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG attraversano la barriera placentare.

I livelli di cellule B nei neonati di madri trattate con Mabthera® durante la gravidanza non sono stati studiati negli studi clinici. Non esistono dati adeguati e ben controllati su studi con partecipazione di donne in gravidanza, sebbene siano stati riportati casi di deplezione transitoria delle cellule B e linfocitopenia in alcuni neonati di madri trattate con Mabthera® durante la gravidanza. Effetti simili sono stati osservati negli studi sugli animali. Per questi motivi, Mabthera® non deve essere somministrato a donne in gravidanza, a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale.

Allattamento

Dati limitati indicano una concentrazione molto bassa di rituximab nel latte materno (dose relativa al neonato inferiore allo 0,4%). Alcuni casi di follow-up di neonati allattati al seno descrivono crescita e sviluppo normali fino a 2 anni. Tuttavia, poiché questi dati sono limitati e gli esiti a lungo termine nei neonati allattati al seno rimangono sconosciuti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con rituximab e ottimamente per 6 mesi dopo il trattamento con rituximab.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto negativo di rituximab o della ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20) sugli organi riproduttivi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto di Mabthera® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, sebbene l’azione farmacologica del farmaco e gli effetti indesiderati finora registrati suggeriscano l’assenza o un impatto trascurabile di Mabthera® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

L'amministrazione del medicinale Mabthera® deve essere effettuata sotto stretta supervisione di un medico esperto, in un ambiente in cui sia possibile eseguire immediatamente tutte le misure di rianimazione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Prima di ogni somministrazione di Mabthera® è necessario effettuare una premedicazione (un antipiretico, ad esempio paracetamolo, e un antistaminico, ad esempio difenidramina).

Si deve considerare la premedicazione con glucocorticoidi quando Mabthera® viene somministrato in assenza di chemioterapia contenente glucocorticoidi.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato di Mabthera® per somministrazione sottocutanea negli adulti è di 1400 mg (dose fissa) sotto forma di iniezione sottocutanea, indipendentemente dalla superficie corporea. La dose di 1400 mg è indicata per la somministrazione sottocutanea solo nei pazienti con linfoma non-Hodgkin (LNH).

Prima di iniziare il trattamento con Mabthera® per somministrazione sottocutanea, tutti i pazienti devono aver ricevuto una dose completa di Mabthera® per somministrazione endovenosa (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Se un paziente non ha ricevuto una dose completa di Mabthera® per infusione endovenosa prima del passaggio a Mabthera® per somministrazione sottocutanea, si deve proseguire con il successivo ciclo di Mabthera® per somministrazione endovenosa fino al raggiungimento della dose endovenosa completa. Pertanto, la transizione dei pazienti a Mabthera® per somministrazione sottocutanea è possibile solo a partire dal secondo ciclo o da cicli successivi del trattamento.

È fondamentale verificare l'etichetta del medicinale per assicurarsi che venga utilizzata la forma farmaceutica corretta (endovenosa o sottocutanea) e la dose prescritta dal medico.

Mabthera® per somministrazione sottocutanea non è indicato per somministrazione endovenosa ed è da utilizzare esclusivamente come iniezione sottocutanea. La formulazione sottocutanea di Mabthera® deve essere somministrata unicamente come iniezione sottocutanea.

Linforoma follicolare

Terapia combinata

Il dosaggio raccomandato di Mabthera® in combinazione con chemioterapia per la terapia induttiva in pazienti precedentemente non trattati o con linfomi follicolari recidivanti/refrattari non precedentemente trattati è: primo ciclo – Mabthera® per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea, seguito da Mabthera® per somministrazione sottocutanea alla dose fissa di 1400 mg per ciclo, per una durata totale del trattamento fino a 8 cicli.

Mabthera® deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione del componente glucocorticoide della chemioterapia, se previsto dal regime terapeutico.

Terapia di mantenimento

Linforoma follicolare precedentemente non trattato

Il dosaggio raccomandato di Mabthera® per somministrazione sottocutanea nella terapia di mantenimento dei pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattato, nei quali è stata osservata una risposta clinica alla terapia induttiva, è di: 1400 mg ogni 2 mesi (a partire da 2 mesi dopo l'ultima dose della terapia induttiva) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni (complessivamente 12 somministrazioni).

Linforoma follicolare recidivante/refrattario

Il dosaggio raccomandato di Mabthera® per somministrazione sottocutanea nella terapia di mantenimento dei pazienti con linfoma follicolare recidivante/refrattario, nei quali è stata osservata una risposta clinica alla terapia induttiva, è di: 1400 mg ogni 3 mesi (a partire da 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia induttiva) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni (complessivamente 8 somministrazioni).

Linforoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

Mabthera® deve essere utilizzato in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP. Il dosaggio raccomandato è: primo ciclo – Mabthera® per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea, seguito da cicli successivi di Mabthera® per somministrazione sottocutanea alla dose fissa di 1400 mg per ciclo, per una durata totale del trattamento fino a 8 cicli.

Mabthera® deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente glucocorticoide dello schema CHOP.

Non sono stati stabiliti la sicurezza e l'efficacia di Mabthera® in combinazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento del linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B.

Adattamento del dosaggio durante il trattamento

La riduzione della dose di Mabthera® non è raccomandata. Se Mabthera® viene somministrato in combinazione con chemioterapia, si devono seguire le consuete procedure per la riduzione della dose degli agenti chemioterapici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Precauzioni particolari per lo smaltimento o la manipolazione del medicinale

Mabthera® viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni e monouso. Per la preparazione di Mabthera® prima della somministrazione si devono utilizzare un ago e una siringa sterili. È necessario seguire rigorosamente le seguenti raccomandazioni per l'uso e lo smaltimento di siringhe e altri dispositivi taglienti:

• Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.
• Tutti gli aghi e le siringhe usati devono essere smaltiti in contenitori per dispositivi taglienti (contenitori monouso resistenti alle punture).

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Popolazioni particolari

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Mabthera® nei bambini non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti (di età superiore ai 65 anni).

Modalità di somministrazione

Iniezioni sottocutanee

La formulazione sottocutanea di Mabthera® alla dose di 1400 mg deve essere somministrata esclusivamente come iniezione sottocutanea della durata di circa 5 minuti. L'ago per somministrazione sottocutanea deve essere collegato alla siringa immediatamente prima dell'iniezione, al fine di evitare contaminazioni.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parete addominale. Il medicinale non deve essere somministrato in aree di cute arrossata, in zone dolenti, indurite, in corrispondenza di nei o cicatrici.

Non sono disponibili dati riguardo all'iniezione in altre sedi corporee; pertanto, le iniezioni devono essere effettuate esclusivamente nella parete addominale.

Durante il ciclo di trattamento con Mabthera® per somministrazione sottocutanea, altri medicinali per somministrazione sottocutanea devono essere somministrati preferibilmente in sedi diverse.

In caso di interruzione dell'iniezione, questa può essere ripresa nello stesso punto o in un altro punto, se possibile.

Avvertenze per la conservazione del medicinale dopo la prima apertura del flaconcino

Dopo il trasferimento della soluzione per somministrazione sottocutanea dal flaconcino alla siringa, le proprietà fisiche e chimiche del medicinale rimangono stabili per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e ulteriori 8 ore a 30 °C, purché conservato alla luce diffusa del giorno.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, la preparazione deve avvenire in condizioni asettiche controllate e validate. L'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione del medicinale prima della somministrazione.

Intossicazione (sopradosaggio).

Sulla base di studi clinici nell'uomo, l'esperienza con dosi superiori a quelle autorizzate di Mabthera® per somministrazione endovenosa è limitata. Attualmente, la dose endovenosa più elevata studiata nell'uomo è stata di 5000 mg (2250 mg/m²), valutata in uno studio di aumento progressivo della dose in pazienti con leucemia linfatica cronica. Non sono stati osservati segnali aggiuntivi di sicurezza.

In caso di intossicazione, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere attentamente monitorato.

In tre pazienti nello studio SABRINA (BO22334), è stato accidentalmente somministrato per via endovenosa fino a un massimo di 2780 mg di rituximab destinato alla somministrazione sottocutanea, senza conseguenze avverse. In caso di intossicazione o errore nell'uso del medicinale, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati segnalati cinque casi di intossicazione con Mabthera®. In tre casi non sono stati riportati effetti indesiderati. Due degli effetti indesiderati riportati erano sintomi simil-influenzali alla dose di 1,8 g di rituximab e insufficienza respiratoria con esito fatale alla dose di 2 g di rituximab.

Effetti indesiderati

Le informazioni riportate in questa sezione si riferiscono all'uso di Mabthera® in oncologia. Per quanto riguarda le malattie autoimmuni, si rimanda al foglio illustrativo di Mabthera® per somministrazione endovenosa.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo, il profilo di sicurezza della formulazione sottocutanea di Mabthera® è risultato comparabile a quello della formulazione endovenosa, ad eccezione delle reazioni cutanee nel sito di somministrazione. Le reazioni cutanee nel sito di iniezione, comprese quelle localizzate nel punto di iniezione, sono state molto comuni nei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Mabthera®. Nello studio di fase 3 SABRINA (BO22334), le reazioni cutanee locali sono state riportate fino al 20% dei pazienti trattati con Mabthera® per via sottocutanea. Le reazioni locali cutanee più comuni nel gruppo sottocutaneo sono state eritema nel sito di iniezione (13%), dolore nel sito di iniezione (7%) e gonfiore nel sito di iniezione (4%). Le reazioni osservate dopo somministrazione sottocutanea sono state di lieve o moderata gravità, ad eccezione di un paziente in cui si è verificato un episodio di rash di grado 3 nel sito di iniezione dopo la prima somministrazione sottocutanea di Mabthera® (ciclo 2). Le reazioni cutanee locali di qualsiasi grado nel gruppo sottocutaneo sono state più comuni durante il primo ciclo di somministrazione sottocutanea (ciclo 2) e alla seconda somministrazione, mentre la frequenza è diminuita con le successive iniezioni.

Effetti indesiderati riportati con la formulazione sottocutanea di Mabthera®

Il rischio di reazioni acute associate alla formulazione sottocutanea di Mabthera® è stato valutato in due studi aperti che hanno coinvolto pazienti con linfoma follicolare durante la terapia induttiva e di mantenimento (SABRINA, BO22334) e solo durante la terapia di mantenimento (SparkThera, BP22333). Nello studio SABRINA, reazioni gravi correlate alla somministrazione (≥ grado 3) si sono verificate in due pazienti (2%) dopo somministrazione sottocutanea di Mabthera®. Si trattava di reazioni di grado 3: rash nel sito di iniezione e secchezza orale. Nello studio SparkThera non sono state riportate reazioni gravi correlate alla somministrazione.

Effetti indesiderati riportati con la formulazione endovenosa di Mabthera®

Pazienti con linfomi non Hodgkin e leucemia linfatica cronica (LLC)

Il profilo generale di sicurezza di Mabthera® nei linfomi non Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica è stato definito sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dalla sorveglianza post-commercializzazione. Questi pazienti hanno ricevuto Mabthera® come monoterapia (per il trattamento induttivo o per la terapia di mantenimento dopo il trattamento induttivo) o in combinazione con chemioterapia.

Gli effetti indesiderati (EI) più comuni nei pazienti trattati con Mabthera® sono state reazioni correlate all'infusione, che si sono verificate nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione.

La frequenza dei sintomi correlati all'infusione diminuisce significativamente con le successive infusione e risulta inferiore all'1% dopo l'ottava dose di Mabthera®.

Eventi infettivi (principalmente di natura batterica e virale) si sono verificati in circa il 30-55% dei pazienti con NHL negli studi clinici e nel 30-50% dei pazienti con LLC negli studi clinici.

Le reazioni avverse più gravi, più frequentemente osservate, sono state:

• Reazioni correlate all'infusione (inclusi il sindrome da rilascio di citochine e il sindrome da lisi tumorale); vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza».
• Infezioni; vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza».
• Eventi a carico del sistema cardiocircolatorio; vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza».

Altri EI gravi riportati includono la riattivazione dell'epatite B e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

La frequenza degli effetti indesiderati riportati con l'uso di Mabthera® da solo o in combinazione con chemioterapia è riportata nella Tabella 3. All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati identificati esclusivamente durante la sorveglianza post-commercializzazione, la cui frequenza non può essere stimata, sono classificati nella categoria «Frequenza non nota».

Tabella 3. Effetti indesiderati riportati negli studi clinici o nella sorveglianza post-commercializzazione in pazienti con NHL e LLC trattati con Mabthera® come monoterapia/terapia di mantenimento o in combinazione con chemioterapia.

Classe di sistema organo	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni	Infezioni batteriche, infezioni virali, +bronchite	Setticemia, +pneumonia, +infezione febbrile, +herpes zoster, +infezione delle vie respiratorie, infezioni fungine, infezioni di etiologia sconosciuta, +bronchite acuta, +sinusite, epatite B1		Infezione virale grave2		Meningoencefalite da enterovirus2,3
Disturbi del sistema ematico e linfatico	Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febbrile, +trombocitopenia	Anemia, +pancitopenia, +granulocitopenia	Alterazioni della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia		Aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero4	Neutropenia tardiva4
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni correlate all'infusione4, angioedema	Ipersensibilità		Anafilassi	Sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine5, malattia da siero	Trombocitopenia acuta reversibile correlata all'infusione5
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperglicemia, diminuzione del peso corporeo, edema periferico, edema del viso, aumento dei livelli di LDH, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici			Depressione, irrequietezza
Disturbi del sistema nervoso		Parastesia, ipostesia, agitazione, insonnia, vasodilatazione, capogiri, ansia	Disgeusia		Neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale6	Neuropatia dei nervi cranici, perdita di altri sensi6
Disturbi dell'occhio		Disturbi della lacrimazione, congiuntivite			Perdita grave della vista6
Disturbi dell'orecchio e del labirinto		Acufene, dolore all'orecchio				Perdita dell'udito6
Disturbi cardiaci		+Infarto del miocardio5, 7, aritmia, +fibrillazione atriale, tachicardia, +disturbo cardiaco	+Insufficienza ventricolare sinistra, +tachicardia sopraventricolare, +tachicardia ventricolare, +angina pectoris, +ischemia miocardica, bradicardia	Eventi gravi a carico del cuore5, 7	Insufficienza cardiaca5, 7
Disturbi vascolari		Ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa			Vasculite (prevalentemente cutanea), vasculite leucocitoclastica
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Spasmo bronchiale5, malattia delle vie respiratorie, dolore al torace, dispnea, aumento della tosse, rinite	Asma bronchiale, bronchiolite oblitterante, disturbi polmonari, ipossia	Malattia polmonare interstiziale8	Insufficienza respiratoria5	Infiltrati polmonari
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, costipazione, dispepsia, mancanza di appetito, irritazione della mucosa faringea	Distensione addominale		Perforazione dello stomaco o dell'intestino8
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, eruzione cutanea, +alopecia	Orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, +malattie della pelle			Reazioni cutanee bollose gravi, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)8
Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo		Aumento del tono muscolare, mialgia, artalgia, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore
Disturbi renali e urinari					Insufficienza renale5
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, brividi, astenia, cefalea	Dolore tumorale, vasodilatazione, malessere generale, sintomo influenzale, +debolezza, +tremore, +insufficienza multiorgano4	Dolore nel sito di infusione
Anomalie riscontrate negli esami diagnostici	Diminuzione dei livelli di IgG

Per ogni reazione, la frequenza è stata calcolata includendo reazioni di tutti i gradi di gravità (da lieve a grave), ad eccezione delle reazioni contrassegnate con «+», la cui frequenza è stata calcolata considerando solo le reazioni gravi (≥ grado 3 secondo i criteri tossicologici comuni del National Cancer Institute [NCI]). È riportata solo la frequenza più alta osservata negli studi.

1 Compresi riattivazione e infezioni primarie; frequenza con il regime R-FC nel linfoma di Hodgkin recidivante/refrattario.

2 Vedere anche la sezione «Infezioni» più avanti.

3 Osservato durante l'uso post-registrazione.

4 Vedere anche la sezione «Reazioni avverse ematologiche» più avanti.

5 Vedere anche le informazioni sulle reazioni correlate all'infusione più avanti. In rari casi sono stati riportati eventi con esito fatale.

6 Sintomi di neuropatia cranica. Osservato in momenti diversi nel corso di diversi mesi dopo il completamento della terapia con Mabthera®.

7 Osservato principalmente in pazienti con pregresse patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotoxica, ed è risultato prevalentemente associato a reazioni correlate all'infusione.

8 Compresi casi con esito fatale.

Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici, con frequenza nel gruppo trattato con Mabthera® uguale o inferiore rispetto ai gruppi di controllo: tossicità ematica, infezione neutropenica, infezione delle vie urinarie, disturbo sensoriale, ipertermia.

Durante gli studi clinici con Mabthera® per somministrazione endovenosa, più del 50% dei pazienti ha manifestato sintomi indicativi di reazioni correlate all'infusione; tali sintomi si sono verificati principalmente durante la prima infusione, solitamente entro le prime due ore. Questi sintomi hanno incluso prevalentemente febbre, brividi e tremori. Altri sintomi comprendevano eritema, edema angioneurotico, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/esantema, debolezza, cefalea, irritazione della mucosa faringea, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, dispnea, dispepsia, astenia e segni di sindrome da lisi tumorale. Reazioni gravi correlate all'infusione (come broncospasmo e ipotensione arteriosa) si sono sviluppate in circa il 12% dei casi. Altre reazioni riportate in singoli casi comprendevano infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Aggravamento di patologie cardiache preesistenti, come angina o insufficienza cardiaca congestizia, o eventi cardiaci gravi (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multiorgano, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono stati osservati con frequenza inferiore o frequenza sconosciuta. La frequenza di comparsa dei sintomi correlati all'infusione si riduceva significativamente con le successive infusioni, scendendo a < 1% dei pazienti entro l'ottavo ciclo di trattamento contenente Mabthera®.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni

Mabthera® induce una deplezione delle cellule B in circa il 70-80% dei pazienti, ma solo in una minoranza di pazienti l'uso di Mabthera® è associato a una riduzione dei livelli di immunoglobuline nel siero.

Casi di infezioni da Candida localizzate, nonché casi di herpes zoster, sono stati osservati con frequenza maggiore nei gruppi di pazienti che hanno ricevuto Mabthera® negli studi randomizzati. Infezioni gravi si sono sviluppate in circa il 4% dei pazienti trattati con Mabthera® come monoterapia. Una frequenza maggiore di infezioni in generale, comprese infezioni di grado 3 o 4, è stata osservata nel gruppo sottoposto a trattamento di mantenimento con Mabthera® per 2 anni, rispetto al gruppo di osservazione. Non è stata osservata tossicità cumulativa riguardo alle infezioni registrate durante il periodo di trattamento di 2 anni. Inoltre, durante il trattamento con Mabthera® sono state riportate altre infezioni virali gravi – prima comparsa, riattivazione o peggioramento – in alcuni casi con esito fatale. La maggior parte dei pazienti riceveva Mabthera® in combinazione con chemioterapia o nel contesto di un programma di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi includono infezioni da virus dell'herpes (citomegalovirus, virus della varicella-zoster e virus dell'herpes simplex), virus di John Cunningham (JC) (leucoencefalopatia multifocale progressiva, LMP), enterovirus (meningoencefalite) e virus dell'epatite C (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»). Casi di LMP con esito fatale, verificatisi dopo progressione della malattia e trattamento ripetuto, sono stati osservati anche negli studi clinici. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B, la maggior parte dei quali si è verificata in pazienti che ricevevano Mabthera® in combinazione con chemioterapia citotossica. Il peggioramento del sarcoma di Kaposi è stato osservato in pazienti con sarcoma di Kaposi preesistente che ricevevano rituximab. Tali casi sono stati osservati con l'uso fuori dalle indicazioni approvate, e la maggior parte dei pazienti era HIV-positiva.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici di monoterapia con Mabthera® somministrato per 4 settimane, alterazioni ematiche sono state osservate in una minoranza di pazienti e generalmente erano di grado lieve e reversibili.

Neutropenia grave (grado 3/4) è stata osservata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell'1,1% e trombocitopenia nell'1,7%. Durante il trattamento di mantenimento con Mabthera® per 2 anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate più frequentemente rispetto al gruppo di osservazione. La frequenza di trombocitopenia è stata bassa (<1%, grado 3/4) in tutti i gruppi di trattamento. Negli studi con Mabthera® in combinazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%) si sono generalmente verificate con frequenza maggiore rispetto al solo trattamento con chemioterapia. Tuttavia, la maggiore frequenza di neutropenia nei pazienti trattati con Mabthera® in combinazione con chemioterapia non è stata associata a una maggiore frequenza di infezioni e invasioni rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia. Non sono stati riportati dati differenziali riguardo ai casi di anemia. Sono stati riportati casi isolati di neutropenia tardiva, sviluppatasi più di quattro settimane dopo l'ultima infusione di Mabthera®.

Negli studi con Mabthera® in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström è stato osservato un aumento transitorio dei livelli sierici di IgM dopo l'inizio del trattamento, che può essere associato a un aumento della viscosità ematica e sintomi correlati. L'aumento transitorio dei livelli di IgM è generalmente tornato almeno al livello iniziale entro 4 mesi.

Reazioni a carico del sistema cardiocircolatorio

Reazioni a carico del sistema cardiocircolatorio negli studi clinici di monoterapia con Mabthera® sono state osservate nel 18,8% dei pazienti, prevalentemente ipotensione arteriosa e ipertensione arteriosa. Sono stati osservati casi di aritmia di grado 3 o 4 (inclusi tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina durante le infusione. Durante il trattamento di mantenimento, la frequenza di disturbi cardiaci di grado 3/4 è stata comparabile nei pazienti trattati con Mabthera® e nel gruppo di osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come reazioni avverse serie (inclusi fibrillazione atriale, infarto miocardico, insufficienza ventricolare sinistra, ischemia miocardica) nel 3% dei pazienti trattati con Mabthera®, rispetto a una frequenza < 1% nel gruppo di osservazione. Negli studi con Mabthera® in combinazione con chemioterapia, la frequenza di aritmia cardiaca di grado 3 e 4, prevalentemente aritmia sopraventricolare come tachicardia e fibrillazione/flutter atriale, è stata maggiore nel gruppo trattato con R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) rispetto al gruppo trattato con CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte queste aritmie si sono sviluppate durante o in associazione con condizioni scatenanti come febbre, infezione, infarto miocardico acuto o patologie preesistenti del sistema respiratorio e cardiocircolatorio. Non sono state osservate differenze tra i gruppi trattati con R-CHOP e CHOP riguardo alla frequenza di eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi insufficienza cardiaca, malattie del miocardio e manifestazioni di cardiopatia ischemica.

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, talvolta con esito fatale.

Disturbi del sistema nervoso

Durante il trattamento, in quattro pazienti (2%) che ricevevano induzione con non più di 8 cicli di R-CHOP e con fattori di rischio per il sistema cardiocircolatorio, si sono verificati disturbi acuti della circolazione cerebrale di origine tromboembolica durante il primo ciclo di trattamento. Non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento riguardo alla frequenza di altri eventi tromboembolici. A titolo di confronto, tre pazienti (1,5%) nel gruppo trattato con CHOP hanno avuto eventi cerebrovascolari sviluppati durante il periodo di follow-up successivo.

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, crisi epilettiche e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione arteriosa. La diagnosi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile richiede conferma mediante tomografia computerizzata del cervello. Nei casi riportati, erano presenti fattori di rischio definiti per lo sviluppo di tale sindrome, inclusi la patologia di base del paziente, ipertensione arteriosa, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Disturbi gastrointestinali

In alcuni casi, in pazienti che ricevevano Mabthera® per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, è stata osservata perforazione del tratto gastrointestinale, talvolta con esito fatale. Nella maggior parte di questi casi, Mabthera® era stato somministrato in combinazione con chemioterapia.

Livelli di IgG

Negli studi clinici che valutavano il trattamento di mantenimento con Mabthera® nel linfoma follicolare recidivante/refrattario, la mediana dei livelli di IgG era al di sotto del limite inferiore del valore normale (LINV) (< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo di osservazione che nel gruppo trattato con Mabthera®. Nel gruppo di osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata ulteriormente, raggiungendo un valore superiore al LINV, mentre è rimasta invariata nel gruppo trattato con Mabthera®. La frazione di pazienti con livelli di IgG al di sotto del LINV era di circa il 60% nel gruppo trattato con Mabthera® durante il periodo di trattamento di 2 anni, mentre nel gruppo di osservazione si è osservata una riduzione (36% dopo 2 anni).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali con esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti: monoterapia con Mabthera®

Pazienti anziani (≥ 65 anni):

La frequenza di reazioni avverse (RA) di tutti i gradi di gravità e di grado 3/4 nei pazienti anziani era simile a quella nei pazienti più giovani (< 65 anni).

Adenopatia linfatica massiva

Nei pazienti con coinvolgimento massivo dei linfonodi, la frequenza di RA di grado 3/4 era maggiore rispetto a quelli senza adenopatia massiva (25,6% vs 15,4%). La frequenza di RA di tutti i gradi era simile in entrambi i gruppi di pazienti.

Trattamento ripetuto

La frazione di pazienti che hanno riportato RA durante il trattamento ripetuto con cicli aggiuntivi di Mabthera® era simile a quella dei pazienti che hanno riportato RA durante il trattamento iniziale (RA di tutti i gradi e di grado 3/4).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Non sono state osservate incompatibilità tra Mabthera® per somministrazione sottocutanea e materiali per siringhe in polipropilene o policarbonato, o tra trasportatori e aghi per iniezione in acciaio inossidabile con coni di chiusura in polietilene di tipo Luer.

Confezionamento. 1400 mg/11,7 ml in un flaconcino; 1 flaconcino in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera