Mabthera®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MABTHERA® (MABTHERA®)

Composición:

Principio activo: rituximab;

1 frasco contiene rituximab 1400 mg/11,7 ml.

Excipientes: hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, trehalosa dihidratada α,α, L-metionina, polisorbato 80, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: el medicamento es una solución transparente o levemente opalescente, incolora o de color amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del CD20 (complejo de diferenciación 20).

Código ATC L01F A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico producido mediante ingeniería genética, procedente de ratón/humano, que consiste en una inmunoglobulina glicosilada con secuencias constantes del IgG1 humano y regiones variables de cadenas ligeras y pesadas de ratón. Los anticuerpos se producen mediante un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovarios de hámster chino) y se purifican mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, incluyendo métodos específicos de inactivación vírica y eliminación.

El medicamento MabThera® para administración subcutánea contiene hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), una enzima que se utiliza para aumentar la difusión y absorción de sustancias tras su administración subcutánea simultánea.

Rituximab se une específicamente al antígeno transmembrana CD20, un fosfoproteína no glicosilada presente en las células precursoras de linfocitos B (pre-B) y en linfocitos B maduros. Este antígeno se expresa en más del 95 % de todas las células B en los linfomas no Hodgkin.

CD20 se encuentra tanto en células B normales como malignas, pero está ausente en células madre hematopoyéticas, precursores de células B, células plasmáticas normales y otros tejidos sanos. Este antígeno no se internaliza tras la unión con el anticuerpo y no migra desde la superficie celular. El CD20 no circula en plasma como antígeno libre y, por lo tanto, no compite con el anticuerpo por la unión.

El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B, mientras que el dominio Fc es capaz de ejercer funciones de efector inmune y participar en la lisis de la célula B. El mecanismo probable de lisis celular mediado por efector incluye la citotoxicidad dependiente del complemento, provocada por la unión de C1q, así como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, mediada por uno o varios receptores Fcγ en la superficie de granulocitos, macrófagos y células asesinas naturales (NK). También se ha demostrado que rituximab, al unirse al antígeno CD20 en los linfocitos B, induce la muerte celular por apoptosis.

Tras la administración de la primera dosis de MabThera®, el número de células B periféricas disminuye hasta niveles por debajo de lo normal. En pacientes tratados por neoplasias hematológicas malignas, la recuperación del número de células B ocurre dentro de los 6 meses tras el tratamiento, alcanzando niveles normales dentro de los 12 meses tras finalizar la terapia, aunque en algunos pacientes la duración del período de recuperación puede ser más prolongada (en promedio hasta 23 meses tras la terapia de inducción). En pacientes con artritis reumatoide, se observó un agotamiento rápido de la población de células B en sangre periférica tras dos infusiones de 1000 mg de MabThera®, separadas por un intervalo de 14 días. El número de células B en sangre periférica comenzó a aumentar a partir de la semana 24, y signos de recuperación de la población se observaron en la mayoría de los pacientes para la semana 40, independientemente de si MabThera® se administró como monoterapia o en combinación con metotrexato.

Inmunogenicidad

Los datos del programa de desarrollo de MabThera® para administración subcutánea indican que la formación de anticuerpos contra rituximab tras la administración subcutánea es comparable a la observada tras la administración intravenosa. En el estudio SABRINA (BO22334), la frecuencia de formación de anticuerpos contra rituximab inducida o potenciada por el tratamiento fue baja y similar entre el grupo subcutáneo y el intravenoso (1,9 % frente a 2 %, respectivamente). La frecuencia de formación de anticuerpos contra rHuPH20 inducida o potenciada por el tratamiento fue del 8 % en el grupo intravenoso frente al 15 % en el grupo subcutáneo, y en ninguno de los pacientes con resultados positivos en la prueba de anticuerpos contra rHuPH20 se detectaron anticuerpos neutralizantes.

El número total de pacientes con anticuerpos detectados contra rHuPH20 permaneció generalmente constante durante el período de observación en ambas cohortes. La relevancia clínica del desarrollo de anticuerpos contra rituximab o contra rHuPH20 tras el tratamiento con MabThera® para administración subcutánea es desconocida.

No se observó un impacto evidente de la presencia de anticuerpos contra rituximab o contra rHuPH20 sobre la seguridad y eficacia.

Farmacocinética.

Absorción

La farmacocinética de rituximab tras la administración subcutánea de una dosis única de MabThera® de 375 mg/m², 625 mg/m² y 800 mg/m² fue comparable a la observada tras la administración intravenosa de MabThera® a dosis de 375 mg/m² en pacientes con linfoma folicular. Tras la administración subcutánea, rituximab se absorbe lentamente y alcanza la concentración máxima aproximadamente a los 3 días tras la administración. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, la biodisponibilidad absoluta fue del 71 %. La exposición a rituximab aumentó de forma proporcional a la dosis tras la administración subcutánea de MabThera® en dosis de 375 mg/m² a 800 mg/m². Parámetros farmacocinéticos como aclaramiento, volumen de distribución y vida media fueron comparables entre ambas formas de presentación de MabThera®.

Estudio BP22333 (SparkThera)

Se realizó un estudio en dos etapas de Fase Ib para evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de la formulación subcutánea de MabThera® en pacientes con linfoma folicular como parte de un tratamiento de mantenimiento. En la Etapa 2, MabThera® para administración subcutánea se administró a una dosis fija de 1400 mg durante el tratamiento de mantenimiento, tras al menos un ciclo de tratamiento con MabThera® para administración intravenosa, en pacientes con linfoma folicular que habían respondido previamente a la terapia de inducción con MabThera® intravenoso.

A continuación se muestra en la Tabla 1 la comparación de las concentraciones máximas medias previstas de MabThera® subcutáneo frente a MabThera® intravenoso.

Tabla 1. Estudio BP22333 (SparkThera): absorción – parámetros farmacocinéticos de MabThera® subcutáneo en comparación con MabThera® intravenoso

El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (Tmax) tras la administración subcutánea del medicamento MabThera® fue de aproximadamente 3 días, en comparación con el Tmax alcanzado al final o cerca del final de la infusión de la formulación intravenosa de MabThera®.

Estudio BO22334 (SABRINA)

El medicamento MabThera® en formulación para administración subcutánea se administró a una dosis fija de 1400 mg durante 6 ciclos subcutáneamente en la fase de inducción del tratamiento, con intervalos de 3 semanas, tras un primer curso de tratamiento con MabThera® en formulación intravenosa, en pacientes con linfoma folicular previamente no tratados, en combinación con quimioterapia. La concentración máxima de rituximab en suero tras el ciclo 7 fue similar en ambos grupos de tratamiento, con una media geométrica (CV%) de 250,63 (19,01) µg/ml y 236,82 (29,41) µg/ml para las formulaciones intravenosa y subcutánea, respectivamente, dando como resultado un coeficiente de la media geométrica (Cmax, formulación subcutánea / Cmax, formulación intravenosa) de 0,941 (intervalo de confianza del 90 %: 0,872; 1,015).

Distribución/eliminación

La media geométrica de la concentración mínima y la media geométrica del AUCτ de los estudios BPP22333 y BO22334 se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Distribución/eliminación – parámetros farmacocinéticos de MabThera® en formulación subcutánea en comparación con MabThera® en formulación intravenosa

Según el análisis farmacocinético poblacional en 403 pacientes con linfoma folicular que recibieron MabThera® por vía subcutánea y/o intravenosa en infusiones únicas o múltiples, como monoterapia o en combinación con quimioterapia, los parámetros poblacionales del aclaramiento no específico (CL1), del aclaramiento específico (CL2), probablemente mediado por las células B o la masa tumoral, y del volumen de distribución en el compartimento central (V1) fueron de 0,194 l/día, 0,535 l/día y 4,37 l/día, respectivamente. La mediana calculada del período terminal de semivida de MabThera® para administración subcutánea fue de 29,7 días (rango de 9,9 a 91,2 días). El conjunto de datos del análisis incluyó 6003 muestras medidas de 403 pacientes que recibieron MabThera® por vía subcutánea y/o intravenosa en los estudios BP22333 (3736 muestras de 277 pacientes) y BO22334 (2267 muestras de 126 pacientes). 29 observaciones (0,48 %) tras la administración de la dosis (todas del estudio BP22333) estuvieron por debajo del límite de cuantificación. No se observaron valores ausentes de covariables, excepto en el número inicial de células B. Los datos sobre la carga tumoral inicial solo estuvieron disponibles en el estudio BO22334.

Poblaciones especiales

En el estudio clínico BO22334 se observó una relación entre el tamaño corporal y la relación de exposición tras 7 ciclos de rituximab en formulación subcutánea (1400 mg administrados cada 3 semanas) y en formulación intravenosa (375 mg/m² administrados cada 3 semanas), con relaciones de concentración mínima de rituximab de 2,29, 1,31 y 1,41 en pacientes con superficie corporal pequeña, media y grande, respectivamente (superficie corporal pequeña ≤ 1,70 m²; 1,70 m² < superficie corporal media < 1,90 m²; superficie corporal grande ≥ 1,90 m²). Los valores correspondientes de AUCτ fueron 1,66, 1,17 y 1,32.

No se observó un impacto clínicamente relevante de la edad ni del sexo sobre la farmacocinética de rituximab.

Los anticuerpos frente a rituximab se detectaron únicamente en 13 pacientes y no provocaron un aumento clínicamente significativo del aclaramiento en estado de equilibrio.

Características clínicas.

Indicaciones.

Linfomas no Hodgkin (LNH)

Tratamiento de linfoma folicular en estadio III-IV no previamente tratado, en combinación con quimioterapia.

Terapia de mantenimiento del linfoma folicular tras obtener respuesta a la terapia de inducción.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes CD20-positivo en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a proteínas de ratón, a la hialuronidasa o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).

Infecciones activas graves (ver sección «Precauciones de uso»).

Inmunodeficiencia marcada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Actualmente, los datos sobre posibles interacciones medicamentosas con Mabthera® son limitados.

No existen evidencias de que la administración concomitante de otros medicamentos con Mabthera® influya en la farmacocinética de la fludarabina o la ciclofosfamida. Asimismo, no se ha observado un efecto significativo de la fludarabina y la ciclofosfamida sobre la farmacocinética del rituximab.

En pacientes con títulos de anticuerpos humanos anti-ratoncillo (HAMA) o anticuerpos contra el medicamento, pueden presentarse reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al emplear otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben documentarse claramente. La información incluida en esta sección se refiere al uso de la formulación subcutánea de MabThera® en indicaciones aprobadas para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (dosis de 1400 mg) y para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (dosis de 1600 mg). Para información sobre otras indicaciones, véase el prospecto de MabThera® para administración intravenosa.

No se recomienda el uso de la formulación subcutánea de MabThera® como monoterapia en pacientes con linfoma folicular en estadios III-IV resistentes a la quimioterapia o en recaída tras segunda línea o posterior, ya que no se ha establecido la seguridad de la administración subcutánea semanal.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

El tratamiento con MabThera® puede asociarse con un riesgo aumentado de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Los pacientes deben ser examinados regularmente para detectar cualquier síntoma neurológico nuevo o empeoramiento de síntomas existentes que puedan indicar LMP. Si se sospecha LMP, se debe suspender el tratamiento hasta que se descarte el diagnóstico. Los clínicos deben evaluar al paciente para determinar si los síntomas indican una disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si podrían indicar LMP. La consulta con un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.

Si existen dudas, puede ser conveniente realizar pruebas complementarias, incluida resonancia magnética (preferiblemente con contraste), análisis del ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo y reevaluación neurológica.

El médico debe prestar especial atención a los síntomas que podrían indicar LMP y que el paciente podría no notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). También se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus familiares o cuidadores sobre el tratamiento, ya que ellos podrían detectar síntomas que el paciente no ha advertido.

Si un paciente desarrolla LMP, el tratamiento con MabThera® debe interrumpirse definitivamente.

En pacientes inmunodeprimidos, tras la recuperación del sistema inmunitario, se ha observado estabilización o mejora del estado clínico. Aún no se sabe si la detección temprana de LMP y la suspensión del tratamiento con MabThera® podrían conducir a una estabilización o mejora similar.

Reacciones relacionadas con la infusión/administración

El tratamiento con MabThera® se asocia con reacciones relacionadas con la infusión/administración, que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas y/u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citocinas puede presentar manifestaciones clínicas similares a las de reacciones agudas de hipersensibilidad.

A continuación se describen reacciones que incluyen el síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad. Dichas reacciones no están específicamente relacionadas con la vía de administración de MabThera® y pueden ocurrir con ambas formulaciones.

Se han notificado reacciones graves relacionadas con la infusión con desenlace fatal durante el uso poscomercialización de la formulación intravenosa de MabThera®. Estas reacciones ocurrieron entre 30 minutos y 2 horas tras el inicio de la primera infusión intravenosa de MabThera®. Se manifestaron con síntomas pulmonares y, en algunos casos, incluyeron una rápida lisis tumoral y signos del síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, temblores, hipotensión, urticaria y edema angioneurótico, entre otros síntomas (ver sección «Reacciones adversas»).

El síndrome grave de liberación de citocinas se caracteriza por disnea severa, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, temblores, urticaria y edema angioneurótico. Este síndrome puede ir acompañado de algunos signos del síndrome de lisis tumoral, como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH); también pueden desarrollarse insuficiencia respiratoria aguda e incluso muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede presentarse con infiltración intersticial o edema pulmonar, detectable mediante radiografía de tórax. El síndrome suele manifestarse durante la primera o segunda hora tras el inicio de la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia respiratoria o infiltración tumoral pulmonar tienen un mayor riesgo de resultados clínicos desfavorables y, por tanto, requieren especial precaución durante el tratamiento. En caso de desarrollar un síndrome grave de liberación de citocinas, se debe interrumpir inmediatamente la infusión (ver sección «Posología y forma de administración») y aplicar tratamiento sintomático intensivo. Debido a que los síntomas clínicos pueden empeorar tras una mejoría inicial, estos pacientes requieren una observación cuidadosa hasta que se controle o descarte el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar. En raras ocasiones, el tratamiento posterior al desaparecer completamente los síntomas ha provocado reaparición del síndrome grave de liberación de citocinas.

El tratamiento de pacientes con gran masa tumoral o con un alto número de células malignas circulantes (≥25 × 10⁹/l) (por ejemplo, pacientes con LLC) conlleva un riesgo aumentado de síndrome grave de liberación de citocinas y debe realizarse con extrema precaución. Estos pacientes requieren una supervisión especialmente rigurosa durante toda la primera infusión. Si durante el primer ciclo o cualquier ciclo posterior, el recuento de linfocitos en estos pacientes sigue siendo >25 × 10⁹/l, debe considerarse la posibilidad de reducir la velocidad de la primera infusión o dividir la administración del fármaco en dos días.

Se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras la administración intravenosa de productos proteicos. A diferencia del síndrome de liberación de citocinas, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad se desarrollan en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión. Deben estar disponibles medicamentos para tratar reacciones de hipersensibilidad, como adrenalina (epinefrina), antihistamínicos y glucocorticoides, para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de MabThera®. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden ser similares a las del síndrome de liberación de citocinas (descrito anteriormente). Las reacciones clasificadas como de hipersensibilidad se han notificado con menos frecuencia que las relacionadas con la liberación de citocinas.

Otras reacciones observadas en algunos casos incluyen infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Dado que puede producirse hipotensión arterial durante la infusión con MabThera®, debe considerarse la necesidad de suspender temporalmente los medicamentos antihipertensivos durante las 12 horas previas a la infusión con MabThera®.

Las reacciones adversas relacionadas con la infusión de cualquier tipo se observaron en el 77 % de los pacientes tratados con MabThera® (incluyendo el síndrome de liberación de citocinas, que se asoció con hipotensión arterial y broncoespasmo en el 10 % de los pacientes) (ver sección «Reacciones adversas»). Estos síntomas suelen ser reversibles al interrumpir la infusión de MabThera® y administrar antipiréticos, antihistamínicos y, en algunos casos, oxígeno, solución fisiológica intravenosa o broncodilatadores, así como glucocorticoides si es necesario. Las reacciones graves se describen anteriormente en este apartado.

En estudios clínicos, las reacciones relacionadas con la administración se observaron en hasta el 50 % de los pacientes tratados con MabThera® para administración subcutánea. Las reacciones que ocurrieron dentro de las 24 horas posteriores a la inyección subcutánea fueron principalmente eritema, prurito, erupción cutánea y reacciones en el lugar de inyección, como dolor, hinchazón y enrojecimiento; estas reacciones fueron principalmente de grado leve o moderado (grado 1 o 2) y de carácter transitorio.

Las reacciones cutáneas locales fueron muy frecuentes en pacientes que recibieron MabThera® por vía subcutánea en estudios clínicos. Los síntomas observados incluyeron dolor, hinchazón, induración, hemorragia, eritema, prurito y erupción (ver sección «Reacciones adversas»).

Algunas reacciones cutáneas locales ocurrieron más de 24 horas después de la administración subcutánea de MabThera®. La mayoría de las reacciones cutáneas locales observadas tras la administración subcutánea de MabThera® fueron de grado leve o moderado y desaparecieron sin tratamiento específico.

Antes de iniciar la inyección subcutánea de MabThera®, todos los pacientes deben haber recibido una dosis completa de MabThera® por vía intravenosa. El mayor riesgo de reacciones relacionadas con la administración generalmente ocurre durante el primer ciclo. Comenzar el tratamiento con la administración intravenosa de MabThera® permite un mejor control de las reacciones mediante la reducción de la velocidad o la interrupción de la infusión intravenosa.

Si un paciente no ha recibido una dosis completa de infusión intravenosa de MabThera® antes de pasar al tratamiento subcutáneo, debe continuar con el siguiente ciclo de MabThera® por vía intravenosa hasta que reciba una dosis completa intravenosa. Por tanto, la transición al uso subcutáneo de MabThera® solo es posible a partir del segundo ciclo o ciclos posteriores.

Al igual que con la formulación intravenosa de MabThera®, la administración subcutánea de MabThera® debe realizarse bajo la supervisión estrecha de un médico experimentado, en un entorno con capacidad de reanimación inmediata. Antes de cada infusión de MabThera® debe administrarse premedicación (antipirético/antihistamínico). Debe considerarse la premedicación con glucocorticoides.

Los pacientes deben observarse al menos durante 15 minutos tras la administración subcutánea de MabThera®. Los pacientes con mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad podrían requerir un período de observación más prolongado.

Los pacientes deben recibir instrucciones para que acudan inmediatamente al médico si sospechan síntomas de hipersensibilidad grave o síndrome de liberación de citocinas en cualquier momento tras la administración del fármaco.

Alteraciones cardiacas

En pacientes tratados con MabThera® se han observado angina de pecho, arritmias cardíacas (incluyendo aleteo y fibrilación auricular), insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/o que hayan recibido quimioterapia cardiotoxicidad requieren una observación cuidadosa.

Toxicidad hematológica

Aunque MabThera® no tiene efecto mielosupresor cuando se usa como monoterapia, debe tenerse precaución al tratar pacientes con recuento de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas < 75 × 10⁹/l, ya que la experiencia con el fármaco en esta población es limitada. MabThera® se ha utilizado para tratar a 21 pacientes tras trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con supresión de médula ósea, sin que se observaran manifestaciones mielotóxicas.

Durante el tratamiento con MabThera® debe realizarse un análisis sanguíneo completo con recuento de neutrófilos y plaquetas de forma regular.

En estudios de MabThera® en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström se observó un aumento transitorio de IgM en suero tras el inicio del tratamiento, lo que puede asociarse con un aumento de la viscosidad sanguínea y síntomas relacionados. Este aumento transitorio de IgM fue generalmente reversible, volviendo al menos al nivel basal en un plazo de 4 meses.

Infecciones

Pueden desarrollarse infecciones graves, incluyendo fatales, durante el tratamiento con MabThera® (ver sección «Reacciones adversas»). No debe administrarse MabThera® a pacientes con infecciones graves activas (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas; ver sección «Contraindicaciones»).

Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de MabThera® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades de base que aumenten la predisposición a infecciones graves (ver sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B en personas tratadas con MabThera®, incluyendo casos de hepatitis fulminante con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia citotóxica. Se debe realizar un cribado para virus de hepatitis B (VHB) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con MabThera®. El análisis debe incluir al menos la detección de HBsAg y HBcAb, y puede complementarse con otros marcadores según las recomendaciones locales. No debe administrarse MabThera® a pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados positivos en los análisis serológicos para hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben ser evaluados por especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Estos pacientes deben ser vigilados según los estándares médicos locales para prevenir la reactivación del virus de hepatitis B.

Durante el uso poscomercialización de MabThera® en linfoma no Hodgkin (LNH), se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o en programas de trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tras la administración de rituximab se han notificado casos de meningoencefalitis por enterovirus, incluyendo casos fatales.

Resultados falsos negativos en pruebas serológicas de infección. Debido al riesgo de resultados falsos negativos en las pruebas serológicas de infección, deben considerarse métodos diagnósticos alternativos si aparecen síntomas que sugieran una enfermedad infecciosa rara, como el virus del Nilo Occidental o la neuroborreliosis.

Vacunación

No se ha estudiado la seguridad de la vacunación con vacunas virales vivas tras el tratamiento con MabThera® en pacientes con LNH; por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas. A los pacientes tratados con MabThera® pueden administrarse vacunas que no contengan virus vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio no aleatorizado, los pacientes con LNH de bajo grado recurrente tratados con MabThera® intravenoso como monoterapia mostraron una respuesta más baja a la vacunación con toxoide tetánico (16 % frente a 81 %) y al neoantígeno hemocianina del caracol (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % frente a 69 %, evaluado como títulos de anticuerpos elevados más de dos veces) en comparación con voluntarios sanos no tratados con MabThera®.

Los títulos medios de anticuerpos frente a un panel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, gripe A, parotiditis, sarampión, varicela), determinados antes del tratamiento, se mantuvieron durante 6 meses tras el tratamiento con MabThera®.

Reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas de las cuales fueron fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren estas reacciones cutáneas con sospecha de relación con la administración de MabThera®, el tratamiento debe suspenderse de forma permanente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Dado el largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismo de pacientes con depleción de células B, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 12 meses tras la finalización de la terapia con MabThera®.

Embarazo

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.

Los niveles de células B en recién nacidos cuyas madres recibieron MabThera® durante el embarazo no se han estudiado en ensayos clínicos. No existen datos adecuados y bien controlados en embarazadas, aunque se han notificado casos de depleción transitoria de células B y linfopenia en algunos recién nacidos cuyas madres recibieron MabThera® durante el embarazo. Efectos similares se observaron en estudios en animales. Por estas razones, MabThera® no debe administrarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Los datos limitados sobre la excreción de rituximab en la leche materna indican una concentración muy baja de rituximab en la leche materna (la dosis relativa para el lactante es < 0,4 %). Varios casos de seguimiento posterior describen un crecimiento y desarrollo normales en lactantes amamantados hasta los 2 años. Sin embargo, dado que estos datos son limitados y los resultados a largo plazo en lactantes amamantados son desconocidos, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con rituximab y, preferiblemente, durante 6 meses tras el tratamiento.

Fertilidad

En estudios en animales no se observó efecto negativo de rituximab ni de hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20) sobre los órganos reproductivos.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de MabThera® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, aunque su acción farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha indican que el efecto de MabThera® sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria es nulo o insignificante.

Vía de administración y dosis.

La administración del medicamento Mabthera® debe realizarse bajo estricta supervisión de un médico experimentado y en condiciones que permitan la realización inmediata de medidas de reanimación completas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antes de cada administración de Mabthera®, debe administrarse una premedicación (un antipirético, por ejemplo paracetamol, y un antihistamínico, por ejemplo difenhidramina).

Debe considerarse la premedicación con glucocorticoides si Mabthera® se administra sin quimioterapia que incluya glucocorticoides en su esquema.

Dosificación

La dosis recomendada de Mabthera® para administración subcutánea en adultos es de 1400 mg (dosis fija) como inyección subcutánea, independientemente de la superficie corporal. La dosis de 1400 mg para administración subcutánea está indicada únicamente para pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH).

Antes de iniciar el tratamiento con Mabthera® para administración subcutánea, todos los pacientes deben haber recibido una dosis completa de Mabthera® para administración intravenosa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si un paciente no ha recibido una dosis completa de infusión intravenosa de Mabthera® antes de ser cambiado al tratamiento con Mabthera® subcutáneo, debe continuar con el siguiente ciclo de Mabthera® intravenoso hasta que reciba una dosis completa intravenosa. Por lo tanto, el cambio de los pacientes a Mabthera® subcutáneo solo es posible a partir del segundo ciclo o ciclos posteriores del tratamiento.

Es importante verificar la etiqueta del medicamento para asegurarse de que se está utilizando la presentación adecuada (intravenosa o subcutánea) y la dosis prescrita por el médico.

Mabthera® para administración subcutánea no está indicado para administración intravenosa y debe administrarse exclusivamente como inyección subcutánea. La forma subcutánea de Mabthera® debe administrarse únicamente como inyección subcutánea.

Linoma folicular no Hodgkin

Terapia combinada

La dosis recomendada de Mabthera® en combinación con quimioterapia para la terapia de inducción en pacientes no previamente tratados o con linfomas foliculares recidivantes/refractarios que no hayan recibido tratamiento previo es: primer ciclo – Mabthera® por infusión intravenosa a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, seguido de Mabthera® para administración subcutánea a una dosis fija de 1400 mg por ciclo, con una duración total del tratamiento de hasta 8 ciclos.

Mabthera® debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si este está incluido en el esquema de tratamiento.

Terapia de mantenimiento

Linoma folicular no tratado previamente

La dosis recomendada de Mabthera® para administración subcutánea en terapia de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular no tratado previamente, que hayan mostrado respuesta clínica a la terapia de inducción, es: 1400 mg cada 2 meses (comenzando 2 meses después de la última dosis de terapia de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de dos años (en total 12 administraciones del medicamento).

Linoma folicular recidivante/refractario

La dosis recomendada de Mabthera® para administración subcutánea en terapia de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular recidivante/refractario, que hayan mostrado respuesta clínica a la terapia de inducción, es: 1400 mg cada 3 meses (comenzando 3 meses después de la última dosis de terapia de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de dos años (en total 8 administraciones del medicamento).

Linoma no Hodgkin difuso de células B grandes

Mabthera® debe administrarse en combinación con quimioterapia según el esquema CHOP. La dosis recomendada es: primer ciclo – Mabthera® por infusión intravenosa a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, seguido de ciclos posteriores con Mabthera® para administración subcutánea a una dosis fija de 1400 mg por ciclo, con una duración total del tratamiento de hasta 8 ciclos.

Mabthera® debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide del esquema CHOP.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Mabthera® en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linoma no Hodgkin difuso de células B grandes.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento

No se recomienda la reducción de la dosis de Mabthera®. Si Mabthera® se administra en combinación con quimioterapia, deben seguirse los enfoques estándar para la reducción de la dosis de los agentes quimioterapéuticos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Precauciones especiales en la eliminación o manipulación del medicamento

Mabthera® se suministra en viales estériles, sin conservantes, apirógenos y de un solo uso. Para la preparación de Mabthera® antes de la administración se deben utilizar aguja y jeringa estériles. Deben seguirse estrictamente las siguientes recomendaciones sobre el uso y eliminación de jeringas y otros dispositivos médicos punzantes:

• Las agujas y jeringas nunca deben reutilizarse.
• Todos los elementos usados (agujas y jeringas) deben depositarse en contenedores para objetos punzantes (recipientes desechables resistentes a perforaciones).

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Poblaciones especiales

Pediátricos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Mabthera® en niños. No existen datos disponibles.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes (mayores de 65 años).

Vía de administración

Inyecciones subcutáneas

La forma subcutánea de Mabthera® a la dosis de 1400 mg debe administrarse exclusivamente como inyección subcutánea con una duración aproximada de 5 minutos. La aguja para administración subcutánea debe conectarse directamente a la jeringa inmediatamente antes de la inyección para evitar la contaminación de la aguja.

La inyección subcutánea debe administrarse en la pared abdominal. No se debe inyectar el medicamento en áreas de la piel con enrojecimiento, zonas congestionadas, dolorosas, endurecidas, ni en lunares o cicatrices.

No existen datos sobre la administración en otras áreas del cuerpo; por lo tanto, las inyecciones deben realizarse únicamente en la pared abdominal.

Durante el curso del tratamiento con Mabthera® subcutáneo, otros medicamentos para administración subcutánea deben administrarse preferiblemente en áreas diferentes.

Si se interrumpe la inyección, puede continuarse en el mismo lugar o en otro sitio, si es posible.

Precauciones sobre el almacenamiento del medicamento tras la primera apertura del vial

Después de transferir la solución para administración subcutánea del vial a la jeringa, las propiedades físicas y químicas del medicamento permanecen estables durante 48 horas a una temperatura de 2 a 8 °C y posteriormente durante 8 horas a 30 °C, siempre que se almacene a luz diaria difusa.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la preparación debe realizarse bajo condiciones asépticas controladas y validadas. El usuario es responsable del tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de la administración.

Sobredosificación

Basado en estudios clínicos en humanos, existe una experiencia limitada con dosis que exceden las dosis registradas de Mabthera® para administración intravenosa. Hasta la fecha, la dosis intravenosa más alta estudiada en humanos ha sido de 5000 mg (2250 mg/m²), evaluada en un estudio de aumento de dosis en pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se han detectado señales adicionales de seguridad.

En caso de sobredosificación, debe suspenderse inmediatamente la infusión y observar cuidadosamente al paciente.

En el estudio SABRINA (BO22334), tres pacientes recibieron accidentalmente hasta 2780 mg de rituximab para administración subcutánea por vía intravenosa, sin que se produjeran efectos adversos. En caso de sobredosificación o error en la administración, los pacientes deben ser observados cuidadosamente.

Durante el seguimiento poscomercialización, se han notificado cinco casos de sobredosificación con Mabthera®. En tres casos no se informaron efectos adversos. Los dos eventos adversos notificados fueron síntomas tipo gripe con una dosis de rituximab de 1,8 g y insuficiencia respiratoria con desenlace fatal con una dosis de rituximab de 2 g.

Reacciones adversas.

La información incluida en esta sección se refiere al uso del medicamento MabThera® en oncología. Para enfermedades autoinmunes, véase el prospecto del medicamento MabThera® para administración intravenosa.

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo, el perfil de seguridad de la formulación subcutánea de MabThera® fue comparable al de la formulación intravenosa, excepto por las reacciones cutáneas en el lugar de administración. Las reacciones cutáneas en el lugar de inyección, incluyendo reacciones en el sitio de inyección, fueron muy frecuentes en pacientes que recibieron la formulación subcutánea de MabThera®. En el estudio de fase 3 SABRINA (BO22334), se notificaron reacciones locales cutáneas en hasta un 20 % de los pacientes que recibieron MabThera® por vía subcutánea. Las reacciones locales cutáneas más frecuentes en el grupo de administración subcutánea de MabThera® fueron eritema en el lugar de inyección (13 %), dolor en el lugar de inyección (7 %) y edema en el lugar de inyección (4 %). Las reacciones observadas tras la administración subcutánea fueron de gravedad leve o moderada, excepto en un paciente en el que se desarrolló un episodio de erupción cutánea de grado 3 en el lugar de inyección tras la primera administración subcutánea de MabThera® (ciclo 2). Las reacciones locales cutáneas de cualquier grado en el grupo de administración subcutánea de MabThera® fueron más frecuentes durante el primer ciclo de administración subcutánea (ciclo 2) y en la segunda administración, disminuyendo su frecuencia en inyecciones posteriores.

Reacciones adversas notificadas con la formulación subcutánea de MabThera®

El riesgo de reacciones agudas asociadas con la administración subcutánea de MabThera® se evaluó en dos estudios abiertos en pacientes con linfoma folicular durante la terapia de inducción y mantenimiento (SABRINA [BO22334]) y durante solo terapia de mantenimiento (SparkThera [BP22333]). En el estudio SABRINA, reacciones graves relacionadas con la administración (≥ grado 3) se observaron en dos pacientes (2 %) tras la administración subcutánea de MabThera®. Estas fueron reacciones de grado 3: erupción cutánea en el lugar de inyección y sequedad bucal. En el estudio SparkThera no se notificaron reacciones graves relacionadas con la administración.

Reacciones adversas notificadas con la formulación intravenosa de MabThera®

Pacientes con linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica (LLC)

El perfil general de seguridad del uso de MabThera® en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica se ha determinado a partir de datos de pacientes incluidos en estudios clínicos y de vigilancia poscomercialización. Estos pacientes recibieron tratamiento con MabThera® como monoterapia (para tratamiento de inducción o tratamiento de mantenimiento tras la inducción) o en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes en pacientes que recibieron MabThera® fueron reacciones relacionadas con la infusión, que se desarrollaron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión.

La frecuencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye notablemente en infusiones posteriores y es inferior al 1 % tras la octava dosis de MabThera®.

Las infecciones (principalmente de origen bacteriano y vírico) se observaron aproximadamente en el 30-55 % de los pacientes con linfoma no Hodgkin durante los estudios clínicos y en el 30-50 % de los pacientes con LLC durante los estudios clínicos.

Las reacciones adversas graves más frecuentemente observadas fueron:

• Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo síndrome de liberación de citocinas, síndrome de lisis tumoral); véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».
• Infecciones; véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».
• Trastornos cardiovasculares; véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».

Otras RA graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y encefalopatía leucoencefalomielitis multifocal progresiva (PML); véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».

La frecuencia de reacciones adversas notificadas con el uso de MabThera®, ya sea solo o en combinación con quimioterapia, se muestra en la Tabla 3. Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia no puede determinarse, se clasifican como «frecuencia desconocida».

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos o vigilancia poscomercialización en pacientes con linfoma no Hodgkin y LLC que recibieron tratamiento con MabThera® como monoterapia/terapia de mantenimiento o en combinación con quimioterapia.

Para cada reacción, la frecuencia se calculó considerando reacciones de todos los grados de gravedad (de leve a grave), excepto para las reacciones marcadas con «+», cuya frecuencia se calculó considerando únicamente reacciones graves (≥ grado 3 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional de Oncología [NCI]). Solo se muestra la frecuencia más alta observada en los estudios.

1 Incluye reactivación e infecciones primarias; frecuencia con el régimen R-FC en LLC recidivante/refractaria.

2 Véase también la sección «Infecciones» más adelante.

3 Observado durante la utilización poscomercialización.

4 Véase también la sección «Reacciones adversas de origen sanguíneo» más adelante.

5 Véase también la información sobre reacciones relacionadas con la infusión más adelante. En casos raros se notificaron casos con desenlace fatal.

6 Síntomas de neuropatía craneal. Observado en diferentes momentos durante varios meses tras finalizar el tratamiento con Mabthera®.

7 Observado principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas previas y/o quimioterapia cardiotoxicidad, y asociado principalmente con reacciones relacionadas con la infusión.

8 Incluye casos con desenlace fatal.

Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos, con una frecuencia en el grupo tratado con Mabthera® igual o menor que en los grupos de control: efecto tóxico sobre la sangre, infección neutropénica, infección del tracto urinario, trastorno sensorial, hipertermia.

Durante los estudios clínicos con Mabthera® para administración intravenosa, más del 50% de los pacientes presentaron síntomas indicativos de reacciones relacionadas con la infusión; estas reacciones se observaron principalmente durante la primera infusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas combinaban en su mayoría fiebre, escalofríos y temblores. Otros síntomas incluían eritema, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/erupción cutánea, debilidad, cefalea, irritación de la mucosa faríngea, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión arterial, disnea, dispepsia, astenia y signos de síndrome de lisis tumoral. Reacciones graves relacionadas con la infusión (como broncoespasmo, hipotensión arterial) se desarrollaron en aproximadamente el 12% de los casos. Otras reacciones notificadas en casos aislados incluyeron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. La exacerbación de enfermedades cardíacas preexistentes, como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva, o eventos graves cardíacos (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, fallo multiorgánico, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria se observaron con menor frecuencia o con frecuencia desconocida. La frecuencia de aparición de síntomas relacionados con la infusión disminuyó significativamente en infusiones posteriores y fue < 1% de los pacientes para el octavo ciclo de tratamiento que incluía Mabthera®.

Descripción de reacciones adversas específicas

Infecciones

Mabthera® provoca una depleción de células B en aproximadamente el 70-80% de los pacientes, pero solo en una minoría de pacientes el uso de Mabthera® se asoció con una disminución de los niveles séricos de inmunoglobulinas.

Casos de infección fúngica localizada, así como casos de herpes zóster, se observaron con mayor frecuencia en los grupos de pacientes que recibieron Mabthera® en estudios aleatorizados. Infecciones graves se desarrollaron en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con Mabthera® como monoterapia. Se observó una mayor frecuencia de infecciones en general, incluyendo infecciones de grado 3 o 4, en comparación con el grupo de observación, durante el tratamiento de mantenimiento con Mabthera® durante 2 años. No se observó toxicidad acumulativa respecto a infecciones registradas durante el período de tratamiento de 2 años. Además, durante el tratamiento con Mabthera® se notificaron otras infecciones virales graves — aparición inicial, reactivación o exacerbación —, en algunos casos con desenlace fatal. La mayoría de los pacientes recibieron Mabthera® en combinación con quimioterapia o en el contexto de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de tales infecciones virales graves incluyen infecciones causadas por virus del herpes (citomegalovirus, virus de la varicela-zóster y virus del herpes simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]), enterovirus (meningoencefalitis) y virus de la hepatitis C (véase la sección «Precauciones de uso»). Casos de LMP con desenlace fatal, que ocurrieron tras progresión de la enfermedad y tratamiento repetido, también se observaron durante estudios clínicos. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales ocurrieron en pacientes que recibieron Mabthera® en combinación con quimioterapia citotóxica. La progresión del sarcoma de Kaposi se observó en pacientes con sarcoma de Kaposi preexistente que recibieron rituximab. Estos casos se notificaron con uso fuera de indicación aprobada, y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas de origen sanguíneo

En estudios clínicos de monoterapia con Mabthera® administrado durante 4 semanas, alteraciones en el análisis de sangre se observaron en una minoría de pacientes y generalmente fueron leves y reversibles.

La neutropenia grave (grado 3/4) se observó en el 4,2% de los pacientes, anemia en el 1,1% y trombocitopenia en el 1,7%. Durante el tratamiento de mantenimiento con Mabthera® durante 2 años, se notificó leucopenia (5% frente a 2%, grado 3/4) y neutropenia (10% frente a 4%, grado 3/4) con mayor frecuencia que en el grupo de observación. La frecuencia de trombocitopenia fue baja (<1%, grado 3/4) en todos los grupos de tratamiento. En estudios de Mabthera® en combinación con quimioterapia, la leucopenia grado 3/4 (R-CHOP 88% frente a CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% frente a CVP 14%; R-CHOP 97% frente a CHOP 88%) se observó generalmente con mayor frecuencia en comparación con el uso de quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor frecuencia de neutropenia en pacientes que recibieron Mabthera® con quimioterapia no se asoció con una mayor frecuencia de infecciones e invasiones en comparación con pacientes que recibieron solo quimioterapia. No hubo informes de diferencias respecto a casos de anemia. Se notificaron casos aislados de neutropenia tardía, que se desarrolló más de cuatro semanas después de la última infusión de Mabthera®.

En estudios de Mabthera® en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, se observó un aumento transitorio de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento, lo que puede asociarse con un aumento de la viscosidad sanguínea y síntomas concomitantes. El aumento transitorio de IgM generalmente regresó al menos al nivel basal dentro de los 4 meses.

Reacciones del sistema cardiovascular

Las reacciones del sistema cardiovascular durante estudios clínicos de monoterapia con Mabthera® se observaron en el 18,8% de los pacientes, siendo más frecuentes la hipotensión arterial y la hipertensión arterial. Hubo casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y angina de pecho durante las infusiones. Durante el tratamiento de mantenimiento, la frecuencia de trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable entre pacientes tratados con Mabthera® y en el grupo de observación. Se notificaron eventos cardíacos como reacciones adversas graves (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes que recibieron Mabthera®, en comparación con una frecuencia < 1% en el grupo de observación. En estudios de Mabthera® en combinación con quimioterapia, la frecuencia de arritmia cardíaca de grado 3 y 4, principalmente arritmia supraventricular como taquicardia y aleteo/temblor auricular, fue mayor en el grupo tratado con R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) en comparación con el grupo tratado con CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas estas arritmias se desarrollaron durante la infusión de Mabthera® o estuvieron asociadas con estados desencadenantes como fiebre, infección, infarto de miocardio agudo o enfermedades preexistentes del sistema respiratorio y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos tratados con R-CHOP y CHOP respecto a la frecuencia de eventos cardíacos de grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardíaca, enfermedades del miocardio y manifestaciones de enfermedad coronaria isquémica.

Órganos respiratorios

Se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial, a veces con desenlace fatal.

Trastornos del sistema nervioso

Durante el tratamiento, en cuatro pacientes (2%) que recibieron tratamiento de inducción con no más de 8 ciclos según el régimen R-CHOP y que tenían factores de riesgo cardiovasculares, se desarrollaron trastornos agudos de la circulación cerebral de origen tromboembólico durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia de otros eventos tromboembólicos. A modo de comparación, tres pacientes (1,5%) en el grupo tratado con CHOP presentaron eventos cerebrovasculares que se desarrollaron durante el período de seguimiento posterior.

Se notificaron casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteraciones del estado mental, con o sin hipertensión arterial. El diagnóstico de síndrome de encefalopatía posterior reversible/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible requiere confirmación mediante tomografía cerebral. En los casos notificados, existían factores de riesgo definidos para el desarrollo de este síndrome, incluyendo la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión arterial, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales

En algunos casos, en pacientes que recibieron Mabthera® para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, se observó perforación del tracto gastrointestinal, a veces con desenlace fatal. En la mayoría de estos casos, Mabthera® se administró junto con quimioterapia.

Niveles de IgG

En estudios clínicos que evaluaron el tratamiento de mantenimiento con Mabthera® en linfoma folicular recidivante/refractario, la mediana de niveles de IgG se encontró por debajo del límite inferior del rango normal (LIR) (< 7 g/l) tras el tratamiento de inducción tanto en el grupo de observación como en el grupo tratado con Mabthera®. En el grupo de observación, la mediana de IgG aumentó posteriormente, alcanzando valores por encima del LIR, pero permaneció sin cambios en el grupo tratado con Mabthera®. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIR fue de aproximadamente el 60% en el grupo tratado con Mabthera® durante los 2 años del período de tratamiento, mientras que en el grupo de observación se observó una disminución (36% tras 2 años).

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlace fatal.

Subpoblaciones de pacientes: monoterapia con Mabthera®

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años):

La frecuencia de RAM de todos los grados de gravedad y de RAM grado 3/4 en pacientes de edad avanzada fue similar a la de pacientes más jóvenes (< 65 años).

Linfadenopatía masiva

En pacientes con afectación masiva de ganglios linfáticos, la frecuencia de RAM grado 3/4 fue mayor que en aquellos sin linfadenopatía masiva (25,6% frente a 15,4%). La frecuencia de RAM de todos los grados fue similar en ambos grupos de pacientes.

Tratamiento repetido

La proporción de pacientes que notificaron RAM durante el tratamiento repetido con cursos adicionales de Mabthera® fue similar a la proporción de pacientes que notificaron RAM durante el tratamiento inicial (RAM de todos los grados y grado 3/4).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura entre 2 y 8 °C en el envase original para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

No se han observado incompatibilidades entre Mabthera® para administración subcutánea y materiales de jeringa de polipropileno o policarbonato, ni con transportadores y agujas de acero inoxidable con tapones cónicos de polietileno tipo Luer.

Envase. 1400 mg/11,7 ml en un vial; 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza