Логуфен

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛОГУФЕН® (LOGUFEN®)

Состав:

действующее вещество: леветирацетам (levetiracetam);

1 мл раствора содержит леветирацетама 100 мг;

вспомогательные вещества: сорбитол жидкий (Е 965), метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), глицерин, ацесульфам калия (Е 950), кислота лимонная безводная, натрия цитрат, натрия дигидрофосфат дигидрат, натрия гидроксид, ароматизатор «Лимон», вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, однако установлено, что он отличается от механизма действия известных противосудорожных препаратов. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из интраниейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в ранговом порядке) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с силой их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противосудорожного действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей частичных и первично-генерализованных приступов у животных, не проявляя присудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела. Поэтому отслеживание плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность составляет почти 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в сутки. Cmax обычно составляет 31 мкг/мл и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (<10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно равно общему объёму воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или вообще не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1.

Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4.

Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими лекарственными средствами или наоборот маловероятно.

Выведение

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводилась почками (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводилось лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основный метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции дополнительно к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается приблизительно на 40 % (10–11 часов). Это связано с нарушениями функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией на терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 часов (в период между сеансами диализа) и 3,1 часа (во время проведения диализа). В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушения функции печени

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50 % вследствие сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция

Дети в возрасте от 4 до 12 лет

После применения однократной дозы (20 мг/кг) детям, больным эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (в возрасте от 4 до 12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Cmax достигалась через 0,5–1 час после приёма дозы. Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов, видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет

После применения однократной дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, Cmax наблюдалась приблизительно через 1 час после приёма дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствуют, что период полувыведения был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс выше (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты другого популяционного анализа фармакокинетики, проведённого у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, свидетельствуют о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и видимым объёмом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выраженным у младших младенцев, с увеличением возраста детей ослабевал и был незначительным у детей в возрасте приблизительно 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствуют о повышении видимого клиренса леветирацетама приблизительно на 20 % при одновременном применении ферментиндукцирующих противосудорожных препаратов.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты

Леветирацетам не влияет на другие противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, вальпроевую кислоту, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и, в свою очередь, они не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, у детей отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у пациентов, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации карбамазепина и вальпроата, применяемых одновременно. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индуктирующие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продлению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время оставалось неизменным. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, однако скорость всасывания несколько снижается при приеме вместе с пищей. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Особенности применения.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до развития которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Количество клеток крови

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, обычно в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ количества клеток крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид

У пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на предмет признаков депрессии, суицидальных мыслей и поведения, и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать своему врачу о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслях и поведении.

Аномальное и агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, следует контролировать на предмет развития признаков психических расстройств, а именно существенных изменений настроения и/или характера. При появлении такого поведения следует провести коррекцию терапии или рассмотреть вопрос о постепенном прекращении применения леветирацетама. При необходимости прекращения применения препарата это следует делать в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе «Способ применения и дозы».

Усиление приступов

Как и при применении других противосудорожных препаратов, леветирацетам редко может усиливать частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте в основном сообщали в течение первого месяца после начала приема или увеличения дозы леветирацетама, и он был обратим после прекращения приема или уменьшения дозы. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае обострения эпилепсии. Например, сообщалось об отсутствии эффективности или ухудшении судорог у пациентов с эпилепсией, связанной с мутациями α-субъединицы 8 натриевого потенциалзависимого канала (SCN8A).

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В постмаркетинговый период сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на электрокардиограмме. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT; при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на интервал QT; у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца или нарушениями водно-электролитного баланса.

Дети

Имеющиеся данные у пациентов детского возраста не указывают на наличие влияния на рост и половое созревание. Однако отдаленные последствия в отношении возможностей обучения, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит метилпарабен (E 218) и пропилпарабен (E 216), которые могут вызывать аллергические проявления (возможно, отсроченные). Также препарат содержит жидкий мальтит, в связи с чем следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства, если установлено непереносимость некоторых сахаров.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия на дозу препарата, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Специальные рекомендации следует дать женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин применяли препарат в течение I триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (приблизительно 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу. Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в III триместре (до 60 % исходной концентрации до беременности). Беременным женщинам, получающим лечение леветирацетамом, следует обеспечить надлежащее клиническое наблюдение.

Период кормления грудью

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Влияние на репродуктивную функцию

Не выявлено влияния на репродуктивную функцию у животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы.

Препарат применять внутрь, независимо от приёма пищи. Оральный раствор можно принимать после разведения в стакане воды или бутылочке для кормления. После перорального применения может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Частичные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Эту дозу можно применять с первого дня лечения. Однако более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — может назначить врач, исходя из оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эту дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели.

Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения

При необходимости отмены лечения прекращение приёма леветирацетама рекомендуется проводить постепенно (например, взрослым и подросткам с массой тела от 50 кг снижать дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2–4 недели; младенцам в возрасте от 6 месяцев, детям и подросткам с массой тела менее 50 кг — снижать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели; младенцам в возрасте до 6 месяцев — снижать дозу не более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста необходима только при нарушении функции почек (см. раздел «Пациенты с нарушением функции почек» ниже).

Пациенты с нарушением функции почек

Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально.

У взрослых пациентов дозу препарата следует корректировать, как показано в таблице 1 ниже. Для коррекции дозы необходимо определить клиренс креатинина пациента (КК) в мл/мин.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более КК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по следующей формуле:

[140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК скорректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м²)

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и более с нарушением функции почек

(1) В первый день лечения рекомендуется применять нагрузочную дозу леветирацетама 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 250–500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с функцией почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Данная рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м2 можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

рост (см) × ks

СКФ (мл/мин/1,73 м2) = ---------------------------------.

креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, следует применять препарат Логуфен®, 100 мг/мл, раствор для приёма внутрь.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

(3) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет рекомендуется применять препарат Логуфен®, 100 мг/мл, раствор для приёма внутрь. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начальной терапии детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять препарат Логуфен®, 100 мг/мл, раствор для приёма внутрь.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата Логуфен® в качестве монотерапии у детей и подростков до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с частичными приступами с вторичной генерализацией или без неё, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 6–23 месяца, детей (2–11 лет) и подростков (12–17 лет) с массой тела менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг дважды в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу при всех показаниях.

Детям с массой тела 50 кг и более следует применять те же дозы, что и взрослым, при всех показаниях.

Информацию по применению при всех показаниях см. выше в разделе «Взрослые (≥18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Таблица 3

Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков

(1)Детям с массой тела 25 кг или меньше лечение следует начинать с препарата Логуфен®, 100 мг/мл, раствором оральным.

(2)Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте от 1 до <6 месяцев

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг дважды в сутки.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг дважды в сутки чаще, чем каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Младенцам лечение следует начинать с препарата Логуфен®, 100 мг/мл, раствором оральным.

Таблица 4

Дозы, рекомендуемые для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Способ применения орального раствора

Дозирование осуществляют с помощью мерного шприца, прилагаемого к упаковке. Шприц номинальной вместимостью 5 мл (соответствует 500 мг леветирацетама) с делением 0,1 мл (соответствует 10 мг). Отмеренную дозу разводят в стакане воды (200 мл) или в бутылочке для кормления.

Дозирование раствора с помощью мерного шприца:

Дети.

Препарат Логуфен®, раствор для приема внутрь, можно назначать детям с 1 месяца. Препарат не рекомендуется для применения детям до 1 месяца в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности такого применения. Безопасность применения препарата в качестве монотерапии у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.

Передозировка .

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Описываемый профиль побочных явлений основан на обобщённом анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные дополнены данными применения леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также послерегистрационным опытом. Профиль безопасности леветирацетама обычно схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по установленным показаниям при эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в период после регистрации препарата, перечислены в таблице 5 по классам систем органов с указанием их частоты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 5

*Частота встречаемости значительно выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

**В ходе постмаркетингового наблюдения отмечались очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе.

Описание отдельных побочных реакций

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом.
При появлении алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При появлении панцитопении в отдельных случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Дети

В общей сложности 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. Из этих пациентов 60 получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В общей сложности 645 пациентов в возрасте от 4 до 16 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. Из этих пациентов 233 получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Данные по обеим указанным возрастным группам дополнены информацией о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования по оценке безопасности препарата лечение получали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама у младенцев с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утверждённых показаниях при эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата у детей, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей наблюдались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке безопасности у детей, проведённом с целью подтверждения не меньшей эффективности препарата, оценивалось влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с частичными приступами. Препарат Логуфен® не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на ухудшение агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам, которое определялось стандартизировано и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе длительного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

После первого вскрытия флакона препарат хранить не более 7 месяцев.

Упаковка.

По 200 мл в стеклянном флаконе с крышкой с контролем первого вскрытия; по 200 мл в стеклянном флаконе с крышкой, недоступной для открытия детьми. Каждый флакон в картонной упаковке вместе с дозирующим шприцем объёмом 5 мл и адаптером для шприца.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

или

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.