Logufen®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LOGUFEN® (LOGUFEN®)

Composición:

Principio activo: levitiracetam (levetiracetam);

1 ml de solución contiene 100 mg de levitiracetam;

Excipientes: maltitol líquido (E 965), metilparahidroxibenzoato (E 218), propilparahidroxibenzoato (E 216), glicerol, acetilsulfamato potásico (E 950), ácido cítrico anhidro, citrato sódico, dihidrogenofosfato sódico dihidrato, hidróxido sódico, aroma de limón, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente con olor característico.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Levitiracetam.

Código ATC N03A X14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El levetiracetam es un derivado de la pirrolidona (el enantiómero S de la alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), estructuralmente diferente de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del levetiracetam no está completamente elucidado, pero se sabe que difiere del mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos conocidos. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se considera que el levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Estudios in vitro han demostrado que el levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. También contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levetiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de las vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de rango) del levetiracetam y sus análogos correspondientes por la proteína SV2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivante en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos resultados sugieren que la interacción entre el levetiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de su acción antiepiléptica.

Efectos farmacodinámicos

El levetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin mostrar efecto proconvulsivo. El metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada tanto en crisis epilépticas focales como generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levetiracetam.

Farmacocinética.

El levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal, independiente del tiempo y presenta una baja variabilidad inter- e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos significativos del sexo, la raza o el ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.

Debido a la absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en miligramos por kilogramo de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma sanguíneo (la relación saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la administración de tabletas orales y a las 4 horas tras la toma de solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción

El levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es casi del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 1,3 horas tras la administración del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza en 2 días con una dosificación de dos veces al día. La Cmáx suele ser de 31 µg/ml y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras una dosis repetida de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.

Distribución

No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (<10 %). El volumen de distribución del levetiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo

El metabolismo del levetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal, ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observa en numerosos tejidos, incluyendo las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 no es farmacológicamente activo.

También se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó interconversión de los enantiómeros del levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), las glucuroniltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni la epóxido hidrolasa. Además, el levetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, el levetiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre la conjugación de CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1.

El levetiracetam provocó una ligera inducción de CYP2B6 y CYP3A4.

Los datos in vitro e in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente relevante. Por lo tanto, es poco probable la interacción del levetiracetam con otros medicamentos o viceversa.

Eliminación

El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7±1 hora y no depende de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se elimina por vía renal (alrededor del 93 % de la dosis se excreta en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se elimina por heces.

La excreción acumulada en orina de levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levetiracetam y del ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se elimina mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente un 40 % (10-11 horas). Esto se debe a alteraciones de la función renal en esta población (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función renal

El aclaramiento total aparente del levetiracetam y su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria de levetiracetam en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con anuria en estadio terminal de enfermedad renal, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 25 horas (entre sesiones de diálisis) y de 3,1 horas (durante la diálisis). Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levetiracetam.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas, no se observaron cambios relevantes en el aclaramiento del levetiracetam. En la mayoría de los pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento del levetiracetam se redujo en más del 50 % debido a la disfunción renal concomitante (ver sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica

Niños de 4 a 12 años

Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) a niños epilépticos (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación del levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % más alto que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente. La Cmáx se alcanzó entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. La Cmáx y el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas y el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Lactantes y niños de 1 mes a 4 años

Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) de solución oral de 100 mg/ml a niños epilépticos (de 1 mes a 4 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente, alcanzándose la Cmáx aproximadamente a la 1 hora tras la dosis. Los parámetros farmacocinéticos indican que el periodo de semieliminación fue más corto (5,3 horas) que en adultos (7,2 horas) y que el aclaramiento aparente fue más rápido (1,5 ml/min/kg) que en adultos (0,96 ml/min/kg).

Los resultados de otro análisis poblacional farmacocinético realizado en pacientes de 1 mes a 16 años indican una fuerte correlación entre el peso corporal y el aclaramiento aparente (el aclaramiento aumenta con el peso) y el volumen de distribución aparente. La edad también influyó en ambos parámetros. Este efecto fue más pronunciado en lactantes más jóvenes, disminuyó con la edad y fue insignificante en niños de aproximadamente 4 años.

Los datos de ambos análisis farmacocinéticos poblacionales indican un aumento del aclaramiento aparente del levetiracetam de aproximadamente un 20 % cuando se administra conjuntamente con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos.

Características clínicas.

Indicaciones

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.

Como terapia adicional en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 1 mes de edad con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquier excipiente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fármacos antiepilépticos

El levetiracetam no afecta a otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos afectan a la farmacocinética del levetiracetam.

Al igual que en adultos, no existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del fármaco en pacientes pediátricos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.

La terapia adicional con levetiracetam por vía oral no influye en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levetiracetam es un 20 % mayor en niños que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecida

La probenecida (500 mg 4 veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del principal metabolito, pero no del propio levetiracetam. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.

Metotrexato

Se ha informado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles séricos de metotrexato y levetiracetam deben vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros fármacos

El levetiracetam a una dosis diaria de 1000 mg no altera la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. El levetiracetam a una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; el tiempo de protrombina permaneció sin cambios. Por su parte, la digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levetiracetam cuando se administran conjuntamente.

Laxantes

En casos aislados se ha notificado una disminución de la eficacia del levetiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la administración de levetiracetam.

Alimentos y alcohol

El grado de absorción del levetiracetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción se reduce ligeramente cuando se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción entre el levetiracetam y el alcohol.

Características de aplicación.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones hepáticas graves antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Lesión renal aguda

Muy raramente, el uso de levitiracetam se ha asociado con lesión renal aguda, con un período de aparición que varía desde varios días hasta varios meses.

Recuento de células sanguíneas

Se han descrito casos raros de disminución del número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados al uso de levitiracetam, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un recuento completo de células sanguíneas en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»).

Suicidio

En pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está esclarecido. Debido a este riesgo, los pacientes deben ser vigilados en busca de signos de depresión, pensamientos y conductas suicidas, y el tratamiento debe ajustarse si es necesario. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier síntoma de depresión, pensamientos o conductas suicidas.

Comportamiento anormal y agresivo

El levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Los pacientes que reciben tratamiento con levitiracetam deben ser vigilados en busca de signos de trastornos psiquiátricos, especialmente cambios significativos del estado de ánimo y/o personalidad. Si aparece este tipo de comportamiento, se debe considerar la corrección del tratamiento o la suspensión progresiva del levitiracetam. Si fuera necesario suspender el medicamento, esto debe hacerse de acuerdo con las recomendaciones descritas en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Agravamiento de las crisis

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia y gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio o aumento de la dosis de levitiracetam, y generalmente es reversible tras la suspensión o reducción de la dosis. Los pacientes deben ser aconsejados para que consulten inmediatamente a su médico si empeoran sus crisis epilépticas. Por ejemplo, se han notificado casos de falta de eficacia o empeoramiento de convulsiones en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa del canal de sodio sensible al potencial (SCN8A).

Alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma

Durante el período poscomercialización se han notificado casos raros de alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con síndrome de QT prolongado; en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan el intervalo QT; y en pacientes con enfermedades cardíacas subyacentes o alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico.

Pacientes pediátricos

Los datos disponibles en pacientes pediátricos no indican efectos sobre el crecimiento ni la maduración sexual. Sin embargo, las consecuencias a largo plazo sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento, las funciones endocrinas, la maduración sexual y el potencial reproductivo en niños no han sido estudiadas.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene parabeno metílico (E 218) y parabeno propílico (E 216), que pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas). También contiene maltitol líquido, por lo que se debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento si se tiene intolerancia a ciertos azúcares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se deben dar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe reevaluarse si una mujer planea quedar embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina del levitiracetam, ya que podría provocar crisis convulsivas con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos.

Embarazo

Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han usado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo tomaron durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas significativas. Existe solo una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos in utero a monoterapia con levitiracetam. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (aproximadamente 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis más baja eficaz. Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levitiracetam. Se ha observado una disminución de la concentración plasmática de levitiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal antes del embarazo). Las mujeres embarazadas que reciben tratamiento con levitiracetam deben recibir un seguimiento clínico adecuado.

Período de lactancia

El levitiracetam pasa a la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo y la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva

No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos y operar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se debe administrar por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. La solución oral puede tomarse después de diluirla en un vaso de agua o en un biberón. Tras la administración oral puede percibirse un sabor amargo del levetiracetam.

Crisis parciales

La dosis recomendada para monoterapia (pacientes a partir de 16 años) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede iniciarse desde el primer día del tratamiento. Sin embargo, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, en función de la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse hasta 500 mg dos veces al día tras dos semanas.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria puede aumentarse hasta 1500 mg dos veces al día. La dosis puede aumentarse o reducirse en 500 mg dos veces al día cada 2–4 semanas.

Adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg y niños a partir de 1 mes de edad

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el tipo de presentación más adecuados en función del peso corporal, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento

Si es necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda suspender el levetiracetam de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg, reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2–4 semanas; en lactantes a partir de 6 meses, niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg, reducir la dosis en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas; en lactantes menores de 6 meses, reducir la dosis en no más de 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se requiere ajuste posológico en pacientes de edad avanzada, salvo que presenten alteración de la función renal (véase la sección «Pacientes con alteración de la función renal» más adelante).

Pacientes con alteración de la función renal

La dosis diaria de levetiracetam debe ajustarse individualmente.

En adultos, la dosis del medicamento debe ajustarse según se indica en la tabla 1 más adelante. Para realizar el ajuste posológico, es necesario determinar la depuración de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min.

En adultos y adolescentes con peso corporal de 50 kg o más, la CLcr en ml/min puede calcularse a partir del nivel de creatinina en suero (mg/dl) mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (en años)] × peso corporal (kg)

CLcr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).

72 × creatinina en suero (mg/dl)

Posteriormente, la CLcr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paciente (m²)

Tabla 1

Recomendaciones para el ajuste posológico en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg con alteración de la función renal

(1) Se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 750 mg el primer día de tratamiento.

(2) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 250-500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levitiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteración de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la CLcr (clearance de creatinina) en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir del nivel de creatinina en suero (mg/dl) aplicando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

altura (cm) × ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ----------------------------------.
creatinina en suero (mg/dl)

En lactantes a término menores de 1 año, ks = 0,45; en niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en lactantes, niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg y disfunción renal

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando la dosis recomendada no puede obtenerse mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no pueden tragar tabletas, se debe utilizar el medicamento Logufen®, solución oral, 100 mg/ml.

(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 3,5–7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg).

(5) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, en pacientes con depuración de creatinina <60 ml/min/1,73 m² se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Niños

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la concentración y el tipo de presentación más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis requerida.

Se recomienda preferentemente el uso del medicamento Logufen®, solución oral, 100 mg/ml, en lactantes y niños menores de 6 años. Además, las concentraciones disponibles en tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con peso inferior a 25 kg, para pacientes que no pueden tragar tabletas o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En estos casos, se debe utilizar el medicamento Logufen®, solución oral, 100 mg/ml.

Monoterapia

La seguridad y eficacia del medicamento Logufen® como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas.

No existen datos disponibles.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con diagnóstico reciente de epilepsia

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».

Terapia adyuvante en lactantes de 6 a 23 meses, niños (2–11 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse hasta 30 mg/kg dos veces al día. La dosis no debe aumentarse ni disminuirse en más de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz para todas las indicaciones.

En niños con peso igual o superior a 50 kg, se deben utilizar las mismas dosis que en adultos para todas las indicaciones.

Para información sobre la administración en todas las indicaciones, véase la sección anterior «Adultos (≥18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».

Tabla 3

Dosis recomendadas para lactantes a partir de 6 meses, niños y adolescentes

(1) En niños con un peso corporal de 25 kg o menos, el tratamiento debe iniciarse con Logufen®, solución oral, 100 mg/ml.

(2) En niños con un peso corporal de 50 kg o más, deben administrarse las mismas dosis que en adultos.

Terapia adicional para lactantes de 1 a <6 meses de edad

La dosis terapéutica inicial es de 7 mg/kg dos veces al día.

Según la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 21 mg/kg dos veces al día. La dosis no debe aumentarse ni disminuirse en más de 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz.

En lactantes, el tratamiento debe iniciarse con Logufen®, solución oral, 100 mg/ml.

Tabla 4
Dosis recomendadas para lactantes de 1 a 6 meses de edad

Método de administración de la solución oral

La dosificación se realiza con la jeringa medidora suministrada en el envase. La jeringa tiene una capacidad nominal de 5 ml (equivalente a 500 mg de levitiracetam) con graduaciones de 0,1 ml (equivalente a 10 mg). La dosis medida debe diluirse en un vaso de agua (200 ml) o en un biberón para alimentación.

Dosificación de la solución con la jeringa medidora:

Niños.

El medicamento Logufen®, solución oral, puede administrarse a niños a partir del primer mes de vida. No se recomienda su uso en niños menores de 1 mes debido a la falta de datos sobre la seguridad y eficacia de esta aplicación. No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años.

Sobredosis.

Síntomas

En caso de sobredosis de levitiracetam se han observado somnolencia, excitación, agresividad y depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia, coma.

Tratamiento

En caso de sobredosis aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe aplicar tratamiento sintomático, incluido el uso de hemodiálisis (se elimina hasta el 60 % del levitiracetam y el 74 % de su metabolito primario).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y vértigo. El perfil de reacciones adversas que se indica a continuación se basa en un análisis agregado de datos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo. Estos datos se complementan con la experiencia obtenida en estudios clínicos abiertos ampliados y con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad del levitiracetam suele ser similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) y en las distintas indicaciones aprobadas para la epilepsia.

Las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se enumeran en la Tabla 5 por clasificación de órganos y sistemas, indicándose también su frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100, <1/10), poco frecuente (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000) y muy rara (<1/10000).

Tabla 5

*La prevalencia es significativamente más alta en japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

**Durante la vigilancia poscomercialización, se han observado casos muy raros de desarrollo de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

Descripción de reacciones adversas individuales

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levitiracetam y topiramato.
En casos de alopecia, en algunos casos se observó recuperación del crecimiento capilar tras la interrupción del tratamiento con levitiracetam.

En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente ocurrieron al inicio del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Niños

En general, 190 pacientes de entre 1 mes y 4 años de edad recibieron tratamiento con levitiracetam en estudios complementarios controlados con placebo y abiertos. De estos pacientes, 60 recibieron levitiracetam en estudios controlados con placebo. En total, 645 pacientes de entre 4 y 16 años de edad recibieron tratamiento con levitiracetam en estudios complementarios controlados con placebo y abiertos, de los cuales 233 recibieron levitiracetam en estudios controlados con placebo. Para ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementan con información del período poscomercialización.

Además, en un estudio poscomercialización sobre la seguridad del medicamento, participaron 101 lactantes menores de 12 meses. No se obtuvieron nuevos datos sobre la seguridad del uso de levitiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.

El perfil de reacciones adversas de levitiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo fueron coherentes con el perfil de seguridad de levitiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, los eventos con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad fueron: vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitabilidad (frecuentes, 3,4 %), cambio de estado de ánimo (frecuentes, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), agresividad (frecuentes, 8,2 %), comportamiento anormal (frecuentes, 5,6 %) y letargo (frecuentes, 3,9 %). En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, la irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y los trastornos de la coordinación (frecuentes, 3,3 %) se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.

En un estudio doble ciego controlado con placebo sobre la seguridad en niños, diseñado para demostrar la no inferioridad del medicamento, se evaluó el impacto de levitiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. El medicamento Logufen® no fue inferior al placebo respecto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el puntaje total de evaluación de la memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un empeoramiento en los pacientes tratados con levitiracetam, especialmente en conducta agresiva, evaluada de forma sistemática, estandarizada y mediante herramientas validadas (CBL-C – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach). Sin embargo, en pacientes que recibieron levitiracetam en un estudio abierto a largo plazo de seguimiento, no se observó empeoramiento promedio en funciones conductuales y emocionales, y específicamente, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Después de la primera apertura del frasco, el medicamento debe conservarse durante un máximo de 7 meses.

Envase.

200 ml en frasco de vidrio con tapón de seguridad contra apertura previa; 200 ml en frasco de vidrio con tapón a prueba de niños. Cada frasco en envase de cartón junto con una jeringa dosificadora de 5 ml y un adaptador para jeringa.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.C. „KUSUM PHARM” S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skriabina, 54.

o

Fabricante.

S.C. „GLEDPHARM LTD” S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskoho Hryhoriia, 54.