Logufen®
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LOGUFEN® (LOGUFEN®)
Composizione:
Principio attivo: levitiracetam (levetiracetam);
1 ml di soluzione contiene 100 mg di levitiracetam;
Eccipienti: maltitolo liquido (E 965), metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), glicerolo, acetosulfame potassico (E 950), acido citrico anidro, citrato di sodio, diidrogenofosfato di sodio diidrato, idrossido di sodio, aroma "limone", acqua depurata.
Forma farmaceutica. Soluzione orale.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida con odore caratteristico.
Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levitiracetam.
Codice ATC N03A X14.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Levetiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidin-acetammide), chimicamente diverso dai noti farmaci antiepilettici.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente chiarito, ma si è stabilito che differisce da quello dei noti farmaci antiepilettici. Sulla base di studi condotti in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali della cellula nervosa né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del Ca2+ di tipo N e una riduzione del rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso regolato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carbolini. Inoltre, durante studi in vitro, il levetiracetam si è legato a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A, coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina delle vescicole sinaptiche 2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogena nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levetiracetam e la proteina delle vescicole sinaptiche 2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettico del farmaco.
Effetti farmacodinamici
Il levetiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza mostrare effetti proconvulsivanti. Il suo metabolita principale è inattivo.
Negli esseri umani, l'attività del farmaco è stata confermata sia per crisi focali che generalizzate (manifestazioni epilettiformi/reazione fotoparossistica), indicando un profilo farmacologico ampio per il levetiracetam.
Farmacocinetica.
Il levetiracetam è caratterizzato da un'elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e caratterizzata da una bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazioni ripetute, la clearance non cambia. Non sono stati osservati effetti di genere, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.
Grazie all'assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in milligrammi per chilogrammo di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.
Negli adulti e nei bambini è stata osservata una significativa correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e 4 ore dopo assunzione della soluzione orale).
Adulti e adolescenti
Assorbimento
Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è quasi del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1,3 ore dall'assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con dosaggio due volte al giorno. La Cmax è generalmente di 31 µg/ml e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo una dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è influenzato dall'assunzione di cibo.
Distribuzione
Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.
Metabolismo
Il metabolismo del levetiracetam nell'uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L'idrolisi del gruppo acetammide è stata osservata in numerosi tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.
Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno derivante dall'idrossilazione dell'anello pirrolidinico (1,6% della dose) e l'altro dalla rottura dell'anello pirrolidinico (0,9% della dose).
Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.
Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.
Negli studi in vitro, il levetiracetam e il suo metabolita principale non hanno inibito l'attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell'epossidoidrasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell'acido valproico.
Nelle colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1.
Il levetiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4.
I dati in vitro e in vivo riguardo alle interazioni con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non è attesa un'induzione enzimatica clinicamente significativa. Pertanto, le interazioni tra levetiracetam e altri farmaci, o viceversa, sono improbabili.
Eliminazione
Il tempo di dimezzamento del farmaco nel plasma negli adulti è di 7±1 ora e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione o dall'uso ripetuto. La clearance totale media è di 0,96 ml/min/kg.
La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene escreta dai reni (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene escreto nelle feci.
L'escrezione cumulativa nelle urine di levetiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, rispettivamente, indicando che il levetiracetam viene escreto tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche escreto tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L'eliminazione del levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è correlato al deterioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Alterazioni della funzionalità renale
La clearance apparente totale di levetiracetam e del suo metabolita principale è correlata alla clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di aggiustare la dose di mantenimento giornaliera di levetiracetam in base alla clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Nei pazienti con anuria allo stadio terminale della malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore (tra le sedute di dialisi) e di 3,1 ore (durante la dialisi). Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, viene eliminato il 51% del levetiracetam.
Alterazioni della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono state osservate variazioni significative della clearance di levetiracetam. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance di levetiracetam è ridotta di oltre il 50% a causa della compromissione renale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Popolazione pediatrica
Bambini da 4 a 12 anni
Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) a bambini con epilessia (6-12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è stato di 6 ore. La clearance apparente, corretta per peso corporeo, è risultata circa il 30% più alta rispetto a quella osservata negli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. La Cmax viene raggiunta entro 0,5-1 ora dall'assunzione della dose. Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore, la clearance apparente totale è di 1,1 ml/min/kg.
Neonati e bambini da 1 mese a 4 anni
Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini con epilessia (1 mese-4 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito, con Cmax raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione. I parametri farmacocinetici indicano un tempo di dimezzamento più breve (5,3 ore) rispetto agli adulti (7,2 ore) e una clearance apparente più rapida (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg).
I risultati di un altro analisi farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti da 1 mese a 16 anni indicano una significativa correlazione tra il peso corporeo e la clearance apparente (la clearance aumenta con l'aumentare del peso) e il volume di distribuzione apparente. L'età influisce anch'essa su entrambi i parametri. Questo effetto è più pronunciato nei neonati più giovani, diminuisce con l'aumentare dell'età e diventa trascurabile nei bambini di circa 4 anni.
I dati di entrambi gli studi di analisi farmacocinetica di popolazione indicano un aumento della clearance apparente di levetiracetam di circa il 20% in caso di co-somministrazione con farmaci antiepilettici induttori enzimatici.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Monoterapia (farmaco di prima linea) nel trattamento:
- delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età, con epilessia appena diagnosticata.
Come terapia aggiuntiva nel trattamento:
- delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire da 1 mese di età, affetti da epilessia;
- delle crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia mioclonica giovanile;
- delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia generalizzata idiopatica.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a qualsiasi eccipiente del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Farmaci antiepilettici
Il levetiracetam non influenza altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone), e questi ultimi non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.
Come negli adulti, non sono disponibili dati riguardo a interazioni clinicamente significative del medicinale nei pazienti pediatrici che assumono fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.
La terapia aggiuntiva con somministrazione orale di levetiracetam non ha influenzato le concentrazioni sieriche di equilibrio di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Probenecid
La probenecid (500 mg 4 volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del metabolita principale, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.
Methotrexate
È stato riportato che la somministrazione contemporanea di levetiracetam e methotrexate riduce la clearance del methotrexate, portando ad aumenti/prolungamenti delle concentrazioni ematiche di methotrexate fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di methotrexate e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti in trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.
Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci
Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli di ormone luteinizzante e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; il tempo di protrombina è rimasto invariato. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.
Lassativi
In singoli casi è stato riportato un calo di efficacia del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico (macrogol) per via orale. Pertanto, il macrogol non deve essere assunto per via orale entro un'ora prima e un'ora dopo l'assunzione del levetiracetam.
Cibo e alcol
Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dal cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto con il cibo. Non sono disponibili dati riguardo all'interazione tra levetiracetam e alcol.
Caratteristiche particolari di impiego.
Insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Lesione renale acuta
L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.
Conteggio delle cellule ematiche
Sono stati riportati casi rari di riduzione del numero di cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in seguito all’uso di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Suicidio
Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi di metadati di studi randomizzati controllati con placebo sugli antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere avvertiti della necessità di informare il medico in caso di sintomi depressivi, pensieri o comportamenti suicidari.
Comportamento anomalo e aggressivo
Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni di disturbi psichici, in particolare cambiamenti significativi dell’umore e/o del carattere. In caso di comparsa di tale comportamento, si deve considerare un aggiustamento della terapia o la graduale interruzione del levetiracetam. Se necessario interrompere il farmaco, ciò deve essere fatto secondo le raccomandazioni descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Peggioramento delle crisi
Come con altri farmaci antiepilettici, il levetiracetam può raramente aumentare la frequenza e la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato generalmente riportato entro il primo mese dall’inizio o dall’aumento della dose di levetiracetam ed è risultato reversibile dopo l’interruzione o la riduzione della dose. Ai pazienti si deve raccomandare di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia. Ad esempio, sono stati riportati casi di mancata efficacia o peggioramento delle convulsioni in pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene del canale sodio-dipendente alfa-8 (SCN8A).
Allungamento dell’intervallo QT sull’elettrocardiogramma
Durante il periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di allungamento dell’intervallo QT sull’elettrocardiogramma. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con sindrome da QT lungo; in caso di trattamento concomitante con farmaci che influenzano l’intervallo QT; nei pazienti con patologie cardiache o squilibri elettrolitici.
Bambini
I dati disponibili nei pazienti pediatrici non indicano effetti sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intellettuali, crescita, funzioni endocrine, maturazione sessuale e potenziale riproduttivo nei bambini non sono stati studiati.
Sostanze ausiliarie
Il medicinale contiene metilparabene (E 218) e propilparabene (E 216), che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate). Il medicinale contiene inoltre maltitolo liquido; pertanto, si raccomanda di consultare il medico prima di assumere questo medicinale in caso di accertata intolleranza ad alcuni zuccheri.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Donne in età fertile
Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna prevede una gravidanza. Come con tutti gli antiepilettici, si deve evitare la sospensione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive con potenziali conseguenze gravi per la donna e il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci.
Gravidanza
Un ampio numero di dati post-marketing ottenuti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esiste un numero limitato di dati sullo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti in utero alla monoterapia con levetiracetam. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di usare la dose efficace più bassa. I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale pre-gravidanza). Alle donne in gravidanza in trattamento con levetiracetam deve essere garantito un adeguato monitoraggio clinico.
Allattamento
Il levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se il levetiracetam deve essere usato durante l’allattamento, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento.
Effetto sulla funzione riproduttiva
Negli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Il levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.
Modalità e posologia.
Il medicinale deve essere assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La soluzione orale può essere assunta dopo diluizione in un bicchiere d'acqua o in un biberon. Dopo l'assunzione orale, può essere percepito un sapore amaro del levetiracetam.
Crisi parziali
La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e viene indicata di seguito.
Tutte le indicazioni
Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere utilizzata già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può scegliere una dose iniziale più bassa di 250 mg due volte al giorno, valutando la riduzione della frequenza delle crisi rispetto ai possibili effetti indesiderati. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.
In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata o ridotta di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.
Adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg e bambini a partire da 1 mese di età
Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, consultare la sezione «Bambini».
Sospensione del trattamento
In caso di necessità di interruzione del trattamento, si raccomanda di sospendere gradualmente l'assunzione di levetiracetam (ad esempio, negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg, ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; nei neonati a partire da 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg, ridurre la dose di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati di età inferiore a 6 mesi, ridurre la dose di non più di 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Non è necessaria una correzione del dosaggio nei pazienti anziani, salvo in caso di compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Pazienti con compromissione della funzionalità renale» di seguito).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
La dose giornaliera di levetiracetam deve essere adattata individualmente.
Negli adulti, la dose del medicinale deve essere corretta come indicato nella tabella 1 di seguito. Per la correzione del dosaggio è necessario determinare la clearance della creatinina (CCr) del paziente in ml/min.
Negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di 50 kg o superiore, la CCr in ml/min può essere calcolata a partire dal livello di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula:
[140 ─ età (in anni)] × peso corporeo (kg)
CCr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).
72 × creatinina sierica (mg/dl)
Successivamente, la CCr deve essere corretta in base alla superficie corporea (SC) come indicato di seguito:
CCr (ml/min)
CCr (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.
SC del paziente (m²)
Tabella 1
Raccomandazioni per la correzione del dosaggio negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di 50 kg o superiore con compromissione della funzionalità renale
| Grado di gravità dell'insufficienza renale |
Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2) |
Regime posologico |
| Funzione renale normale |
≥ 80 |
da 500 a 1500 mg due volte al giorno |
| Leggero |
50–79 |
da 500 a 1000 mg due volte al giorno |
| Moderato |
30–49 |
da 250 a 750 mg due volte al giorno |
| Grave |
<30 |
da 250 a 500 mg due volte al giorno |
| Fase terminale (pazienti in dialisi (1)) |
|
da 500 a 1000 mg una volta al giorno (2) |
(1) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levetiracetam di 750 mg.
(2) Dopo la dialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva di 250–500 mg.
Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione renale.
Nei ragazzi, bambini e neonati, la clearance renale (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata a partire dal livello di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):
altezza (cm) × ks
CC (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------.
creatinina sierica (mg/dl)
Nei neonati a termine di età inferiore a 1 anno, ks = 0,45; nei bambini fino ai 13 anni e nelle ragazze adolescenti, ks = 0,55; nei ragazzi adolescenti, ks = 0,7.
Tabella 2
Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei neonati, bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg e compromissione della funzione renale
| Grado di insufficienza renale |
Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2) |
Dosaggio e frequenza di somministrazione(1) |
|
| Lattanti da 1 a < 6 mesi di età |
Lattanti da 6 a 23 mesi di età, bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg |
||
| Funzione renale normale |
≥ 80 |
7–21 mg/kg (0,07–0,21 ml/kg) due volte al giorno |
10–30 mg/kg (0,1–0,3 ml/kg) due volte al giorno |
| Gravità lieve |
50–79 |
7–14 mg/kg (0,07–0,14 ml/kg) due volte al giorno |
10–20 mg/kg (0,1–0,2 ml/kg) due volte al giorno |
| Gravità moderata |
30–49 |
3,5–10,5 mg/kg (0,035–0,105 ml/kg) due volte al giorno |
5–15 mg/kg (0,05–0,15 ml/kg) due volte al giorno |
| Gravità grave |
<30 |
3,5–7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg) due volte al giorno |
5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg) due volte al giorno |
| Stadio terminale (pazienti in dialisi) |
|
7–14 mg/kg (0,07–0,14 ml/kg) una volta al giorno (2) (4) |
10–20 mg/kg (0,1–0,2 ml/kg) una volta al giorno (3) (5) |
(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare Logufen®, 100 mg/ml, soluzione orale.
(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levetiracetam pari a 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Dopo emodialisi si raccomanda una dose aggiuntiva di 3,5–7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg).
(5) Dopo emodialisi si raccomanda una dose aggiuntiva di 5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg).
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non rispecchiare pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50%.
Popolazione pediatrica
Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose richiesta.
Nei neonati e nei bambini di età inferiore a 6 anni è preferibile utilizzare Logufen®, 100 mg/ml, soluzione orale. Inoltre, le dosi disponibili sotto forma di compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per l'assunzione di dosi inferiori a 250 mg. In questi casi si deve utilizzare Logufen®, 100 mg/ml, soluzione orale.
Monoterapia
L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Logufen® come monoterapia nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state stabilite.
Dati non disponibili.
Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, nei quali è stata diagnosticata per la prima volta l'epilessia
Vedere la sezione precedente «Adulti (≥18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg».
Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 6 e 23 mesi, bambini (2–11 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.
La dose terapeutica iniziale raccomandata è di 10 mg/kg due volte al giorno.
In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. La dose non deve essere aumentata né ridotta di più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa per tutte le indicazioni.
Nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 50 kg si devono utilizzare le stesse dosi previste per gli adulti per tutte le indicazioni.
Per informazioni sull'uso in tutte le indicazioni, vedere la sezione precedente «Adulti (≥18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg».
Tabella 3
Dosaggi raccomandati per neonati a partire da 6 mesi, bambini e adolescenti
| Massa corporea |
Dose iniziale – 10 mg/kg due volte al giorno |
Dose massima – 30 mg/kg due volte al giorno |
| 6 kg (1) |
60 mg (0,6 ml) due volte al giorno |
180 mg (1,8 ml) due volte al giorno |
| 10 kg (1) |
100 mg (1 ml) due volte al giorno |
300 mg (3 ml) due volte al giorno |
| 15 kg (1) |
150 mg (1,5 ml) due volte al giorno |
450 mg (4,5 ml) due volte al giorno |
| 20 kg (1) |
200 mg (2 ml) due volte al giorno |
600 mg (6 ml) due volte al giorno |
| 25 kg |
250 mg due volte al giorno |
750 mg due volte al giorno |
| Da 50 kg (2) |
500 mg due volte al giorno |
1500 mg due volte al giorno |
(1) Nei bambini con un peso corporeo di 25 kg o inferiore, il trattamento deve essere iniziato con il medicinale Logufen®, 100 mg/ml, soluzione orale.
(2) Nei bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le stesse dosi previste per gli adulti.
Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e <6 mesi
La dose terapeutica iniziale è di 7 mg/kg due volte al giorno.
In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 21 mg/kg due volte al giorno. L’aumento o la riduzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere utilizzata la dose più bassa efficace.
Nei neonati, il trattamento deve essere iniziato con il medicinale Logufen®, 100 mg/ml, soluzione orale.
Tabella 4
Dosi raccomandate per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi
| Massa corporea |
Dose iniziale – 7 mg/kg due volte al giorno |
Dose massima – 21 mg/kg due volte al giorno |
| 4 kg |
28 mg (0,3 ml) due volte al giorno |
84 mg (0,85 ml) due volte al giorno |
| 5 kg |
35 mg (0,35 ml) due volte al giorno |
105 mg (1,05 ml) due volte al giorno |
| 7 kg |
49 mg (0,5 ml) due volte al giorno |
147 mg (1,5 ml) due volte al giorno |
Metodo di somministrazione della soluzione orale
La dose viene misurata utilizzando la siringa dosatrice fornita nella confezione. Siringa con capacità nominale di 5 ml (corrispondente a 500 mg di levetiracetam) con graduazioni da 0,1 ml (corrispondente a 10 mg). La dose misurata deve essere diluita in un bicchiere d'acqua (200 ml) o in un biberon.
Dosaggio della soluzione con la siringa dosatrice:
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Neonati.
Il medicinale Logufen®, soluzione per uso orale, può essere somministrato ai bambini a partire da 1 mese di età. Il medicinale non è raccomandato per i bambini di età inferiore a 1 mese a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia di tale impiego. La sicurezza dell'uso del medicinale come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni non è stata stabilita.
Sovradosaggio .
Sintomi
In caso di sovradosaggio di levetiracetam sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza, coma.
Trattamento
In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare il lavaggio gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, deve essere effettuato un trattamento sintomatico, anche mediante emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e fino al 74% del metabolita primario).
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo. Questi dati sono integrati dall'esperienza con l'uso di levetiracetam negli studi aperti corrispondenti e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e bambini) quando utilizzato per le diverse indicazioni approvate nell'epilessia.
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (negli adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella tabella 5, classificate per sistemi e organi e con indicazione della loro frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000) e molto raro (<1/10000).
Tabella 5
| Classi di sistemi e organi secondo MedDRA |
Frequenza delle reazioni avverse |
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| molto comune |
comune |
non comune |
raro |
molto raro |
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| Infezioni e infestazioni |
Nasofa- ringite |
Infezioni |
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| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Trombocitope- nia, leucopenia |
Neutropenia, pancitopenia, agranulocitosi |
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| Patologie del sistema immunitario |
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), ipersensibilità (inclusi angioedema e anafilassi) |
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia |
Aumento di peso, diminuzione di peso |
Iponatriemia |
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| Patologie della sfera psichica |
Depressione, ostilità/ aggressività, ansia, insonnia, irritabilità |
Tentativi di suicidio, cambiamenti dell'umore, agitazione |
Suicidio, disturbi della personalità, pensiero anomalo, delirio |
Disturbi ossessivo-compul- sivi** |
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| Patologie del sistema nervoso |
Sonnolenza, cefalea |
Convulsioni, alterazione dell'equilibrio, capogiri, letargia, tremore |
Amnesia, disturbi della memoria, atassia, alterazione della coordinazione, parestesia, disturbi dell'attenzione |
Iperkinesia, discinesia, coreoatetosi, alterazione della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni, sindrome neurolettica maligna* |
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| Patologie dell'occhio |
Diplopia, visione offuscata |
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| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
Vertigini |
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| Patologie cardiache |
Prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma |
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| Patologie del sistema toracico e mediastinico |
Tosse |
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| Patologie gastrointestinali |
Diarrea, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale |
Pancreatite |
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| Patologie epatobiliari |
Alterazioni dei test di funzionalità epatica |
Epatite, insufficienza epatica |
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| Patologie renali e urinarie |
Danno renale acuto |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea |
Eczema, prurito, alopecia |
Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme |
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| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Mialgia, debolezza muscolare |
Rabdomiolisi e aumento del livello ematico della creatinfosfochinasi* |
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| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia/ affaticamento |
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| Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure |
Lesioni |
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*La prevalenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.
**Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati osservati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.
Descrizione delle singole reazioni avverse
Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levetiracetam e topiramato.
Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del trattamento con levetiracetam.
Nei casi di pancitopenia, in alcuni casi si è osservata una soppressione del midollo osseo.
I casi di encefalopatia si sono generalmente verificati all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l'interruzione della terapia.
Bambini
Complessivamente, 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam durante studi clinici controllati con placebo e studi aggiuntivi in aperto. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam negli studi controllati con placebo. Complessivamente, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam negli studi controllati con placebo e negli studi aggiuntivi in aperto. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam negli studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi d'età menzionati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso del levetiracetam nel periodo post-registrazione.
Inoltre, in uno studio post-registrazione sulla sicurezza del farmaco, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell'uso del levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.
Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è in generale simile tra i diversi gruppi d'età e per tutte le indicazioni approvate nell'epilessia. I risultati sulla sicurezza del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto comune, 11,2%), eccitazione (comune, 3,4%), alterazione dell'umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anomalo (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d'età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto comune, 11,7%) e disturbi della coordinazione (comune, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d'età o al profilo generale di sicurezza.
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'efficacia non inferiore del farmaco, è stato valutato l'effetto del levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Il medicinale Logufen® non si è differenziato (non è risultato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento dal valore basale dell'attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un peggioramento nei pazienti trattati con levetiracetam, in particolare per quanto riguarda il comportamento aggressivo, valutato in modo standardizzato, sistematico e mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non si è osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i parametri del comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al valore basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della conservazione.
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale non deve essere conservato per più di 7 mesi.
Confezionamento.
200 ml in flacone di vetro con tappo di sicurezza contro l'apertura accidentale; 200 ml in flacone di vetro con tappo a prova di bambino. Ogni flacone è confezionato in un imballaggio di cartone insieme a una siringa dosatrice da 5 ml e un adattatore per siringa.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
SRL «KUSUM PHARM».
Indirizzo del produttore e sede operativa.
40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.
oppure
Produttore.
SRL «GLEDPHARM LTD».
Indirizzo del produttore e sede operativa.
40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.