Ливазо

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛИВАЗО (LIVAZO)

Состав:

действующее вещество: питавастатин кальция;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,045 мг питавастатина кальция, эквивалентно 1 мг питавастатина, или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,09 мг питавастатина кальция, эквивалентно 2 мг питавастатина, или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 4,18 мг питавастатина кальция, эквивалентно 4 мг питавастатина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, гипромеллоза, магния-алюминия силликат, магния стеарат, диоксид титана (Е 171), триэтилцитрат, диоксид кремния коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с одной стороны которых выдавлены буквы «КС», а с другой стороны — «1» (для Ливазо 1 мг), или «2» (для Ливазо 2 мг), или «4» (для Ливазо 4 мг).

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Питавастатин конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, ограничивая скорость действия фермента в биосинтезе холестерина, и подавляет синтез холестерина в печени. В результате этого повышается экспрессия рецепторов ЛПНП в печени, что способствует захвату циркулирующих ЛПНП из крови, снижению общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в крови. Его стойкое ингибирование печеночного синтеза холестерина снижает секрецию ЛПНП в кровь, уменьшая уровни триглицеридов в плазме крови (ТГ).

Ливазо снижает повышенный уровень ХС-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Препарат снижает уровень Apo-B и приводит к вариабельному увеличению уровня Apo-A1 (см. таблицу ниже).

Зависимость «доза–ответ» у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (скорректированное среднее изменение в процентах от исходного уровня за 12 недель)

Доза	N	ХС-ЛПНП	ЛДГ*	ХС-ЛПВП	ТГ	Apo-B	Apo-A1
Плацебо	51	-4,0	-1,3	2,5	-2,1	0,3	3,2
1 мг	52	-33,3	-22,8	9,4	-14,8	-24,1	8,5
2 мг	49	-38,2	-26,1	9,0	-17,4	-30,4	5,6
4 мг	50	-46,5	-32,5	8,3	-21,2	-36,1	4,7

*не скориговано

Клиническая эффективность

В контролируемых клинических исследованиях, в которые в общей сложности были включены 1687 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, Ливазо последовательно снижал уровни ЛПНП, общего холестерина (ОХС), не-ЛПВП, триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина-B, а также повышал уровни ЛПВП и аполипопротеина-A1. Соотношения ТГ/ЛПВП и апо-B/апо-A1 были снижены. Ливазо в дозе 2 мг снижал содержание ЛПНП на 38–39 %, а в дозе 4 мг — на 44–45 %. У большинства пациентов, принимавших 2 мг Ливазо, было достигнуто «целевое значение» ЛПНП (согласно рекомендациям Европейского общества по изучению атеросклероза (ЕОИА) < 3 ммоль/л.

В контролируемых клинических испытаниях с участием 942 пациентов в возрасте ≥ 65 лет с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией (средний исходный уровень ЛПНП около 4,2 ммоль/л), принимавших Ливазо в дозах 1 мг, 2 мг или 4 мг, содержание ЛПНП снижалось на 31 %, 39 % и 44,3 % соответственно, и около 90 % пациентов в группе Ливазо достигли целевого значения этого параметра согласно рекомендациям ЕОИА. Более 80 % пациентов принимали сопутствующие средства, однако частота побочных реакций была одинаковой во всех группах лечения и менее 5 % пациентов были исключены из исследования из-за побочных реакций. Результаты по безопасности и эффективности были схожими у пациентов различных возрастных подгрупп (65–69, 70–74 и ≥ 75 лет).

В контролируемых клинических исследованиях с участием 761 пациента с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией с двумя или более факторами сердечно-сосудистого риска (средний исходный уровень ЛПНП около 4,1 ммоль/л), либо со смешанной дислипидемией и сахарным диабетом II типа (средний исходный уровень ЛПНП около 3,6 ммоль/л), около 80 % пациентов в группе Ливазо достигли целевого значения ЛПНП согласно рекомендациям ЕОИА (3 или 2,5 ммоль/л, в зависимости от степени риска). В группах пациентов уровень ЛПНП снижался на 44 % и 41 % соответственно.

В долгосрочных исследованиях продолжительностью около 60 недель при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии достижению целевого значения по ЕОИА способствовало постоянное и стабильное снижение ЛПНП, а уровень ЛПВП продолжал расти. В исследовании с участием 1346 пациентов после 12-недельной терапии статинами были получены следующие результаты: снижение уровня ЛПНП на 42,3 %, достижение целевого значения по ЕОИА у 69 %, повышение уровня ЛПВП на 5,6 %. После дальнейшего лечения питавастатином 4 мг в течение 52 недель уровень ЛПНП снизился на 42,9 %, целевое значение по ЕОИА было достигнуто у 74 %, а уровень ЛПВП увеличился на 14,3 %.

В дополнение к двухлетнему исследованию наблюдения (LIVES-01), 6582 пациента с гиперхолестеринемией, получавших лечение питавастатином (1, 2 или 4 мг), продолжили терапию ещё в течение 3 лет (всего 5 лет лечения). В течение этого 5-летнего исследования сниженный уровень ЛПНП (–30,5 %) сохранялся с 3-го месяца и на протяжении всего исследования, уровень ЛПВП увеличился с 1,7 % через 3 месяца до 5,7 % через 5 лет, причём у пациентов с более низкими исходными значениями ЛПВП (< 40 мг/дл), этот показатель увеличился в большей степени: уровень в сыворотке крови повысился на 11,9 % через 3 месяца и до 28,9 % через 5 лет.

Атеросклероз

В исследовании JAPAN-ACS сравнивали влияние 8–12-месячного лечения питавастатином (4 мг) или аторвастатином (20 мг) на объём коронарной атеросклеротической бляшки у 251 пациента, перенесшего транскатетерную коронарную ангиопластику при остром коронарном синдроме, с помощью внутрикоронарного ультразвукового исследования. Это исследование продемонстрировало снижение объёма бляшки примерно на 17 % в обеих группах. Эффективность как питавастатина, так и аторвастатина была доказана. В обоих случаях регрессия бляшки была связана с отрицательным ремоделированием сосудов (с 113,0 до 105,4 мм³). В данном исследовании не было выявлено существенной корреляции между снижением ЛПНП и регрессией бляшки, в отличие от результатов, полученных в плацебо-контролируемых исследованиях.

Положительные эффекты на смертность и заболеваемость ещё не оценивались.

Сахарный диабет

В открытом проспективном контролируемом исследовании 1269 японских пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, которые были отобраны по изменению качества жизни при приёме Ливазо (1 мг или 2 мг в сутки) и контрольной группы без приёма Ливазо, в течение 2,8 лет у 45,7 % пациентов контрольной группы развился сахарный диабет по сравнению с 39,9 % пациентов в группе Ливазо.

Мета-анализ 4815 пациентов без диабета, включённых в рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования продолжительностью не менее 12 недель, показал, что препарат Ливазо не влияет на риск развития первичного сахарного диабета (сахарный диабет развился у 0,98 % пациентов контрольной группы и у 0,50 % пациентов в группе Ливазо). 6,5 % пациентов контрольной группы получали плацебо, остальные пациенты получали статины, включая аторвастатин, правастатин и симвастатин.

Дети

В двойном слепом рандомизированном, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании NK-104-4.01EU, в котором участвовали 106 детей и подростков в возрасте ≥ 6 лет и < 17 лет (48 пациентов мужского пола и 58 женского), с высоким риском развития гиперлипидемии (уровни в плазме крови ХС-ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или ХС-ЛПНП ≥ 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) с дополнительными факторами риска), которые получали питавастатин в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг или плацебо ежедневно в течение 12 недель. У большинства пациентов до исследования был диагностирован гетерозиготный семейный гиперхолестеринемия, примерно у 41 % пациентов возраст был от 6 до 10 лет и примерно 20 %, 9 %, 12 % и 9 % находились на стадии II, III, IV и V по шкале Таннера соответственно. Средний уровень ХС-ЛПНП снизился на 23,5 %, 30,1 % и 39,3 % после приёма питавастатина в дозах 1, 2 и 4 мг соответственно по сравнению с 1,0 % в группе плацебо.

В 52-недельном открытом дополнительном исследовании и исследовании безопасности NK-104-4.02EU (общее количество пациентов — 113, включая 87 пациентов из 12-недельного плацебо-контролируемого исследования, из них 55 пациентов мужского пола, 58 — женского), в котором участвовали дети и подростки в возрасте ≥ 6 лет и < 17 лет с высоким риском развития гиперлипидемии, принимали питавастатин в течение 52 недель. Все пациенты начали лечение питавастатином в дозе 1 мг в сутки с возможностью повышения дозы препарата до 2 мг и 4 мг для достижения оптимальной цели лечения ХС-ЛПНП < 110 мг/дл (2,8 ммоль/л), на основании уровней ХС-ЛПНП на 4-й и 8-й неделях лечения. Примерно 37 % пациентов, участвовавших в исследовании, были в возрасте 6–10 лет, и примерно 22 %, 11 %, 12 % и 13 % находились на стадии II, III, IV и V по шкале Таннера соответственно. Большинству пациентов (n = 103) дозу питавастатина титровали до 4 мг в сутки. Средний показатель ХС-ЛПНП снизился на 37,8 % к 52-й неделе лечения. В целом, 47 пациентов (42,0 %) достигли минимального уровня ХС-ЛПНП < 130 мг/дл согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации (АНА), а 23 пациента (20,5 %) достигли оптимального уровня ХС-ЛПНП < 110 мг/дл согласно рекомендациям AHA к 52-й неделе лечения. Значения ХС-ЛПНП в конце 52-й недели у пациентов в возрасте от ≥ 6 до < 10 лет (n = 42) снизились на 40,2 %, у пациентов в возрасте ≥ 10 до < 16 лет (n = 61) — на 36,7 % и на 34,5 % у пациентов в возрасте от 16 до 17 лет (n = 9). Пол пациента не влиял на ответ на лечение. Кроме того, среднее значение ОХС было снижено на 29,5 %, а среднее значение ТГ в крови снизилось на 7,6 % в конечной точке 52-й недели лечения.

Комитет по педиатрии Европейского агентства по лекарственным средствам отказался от обязательства представить результаты исследований применения препарата детям в возрасте до 6 лет и лечения детей любого возраста с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Эффективность питавастатина и других статинов по снижению ХС-ЛПНП была ниже у пациентов с гиперхолестеринемией и сопутствующей ВИЧ-инфекцией или её лечением по сравнению с ВИЧ-негативными пациентами с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией.

В исследовании INTREPID было включено в общей сложности 252 ВИЧ-инфицированных пациента с дислипидемией (по 126 пациентов в каждой из групп), которым после 4-недельного вводного периода подготовки к исследованию и диеты рандомизированно было назначено лечение питавастатином в дозе 4 мг 1 раз в сутки или правастатином в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 52 недель. Первичный показатель эффективности был оценён на 12-й неделе.

Содержание ХС-ЛПНП в сыворотке натощак снизилось на 31 % и 30 % в группе лечения питавастатином и на 21 % и 20 % в группе лечения правастатином соответственно через 12 и 52 недели (разница средних результатов лечения составила –9,8 %, p < 0,0001 на 12-й неделе и –8,4 %, p = 0,0007 на 52-й неделе). Была отмечена статистически значимая разница в изменении от исходного уровня средних значений вторичных показателей эффективности, таких как уровень ОХС, не-ЛПВП и аполипопротеина В, при лечении на 12-й и 52-й неделях с более выраженным снижением в группе лечения питавастатином по сравнению с группой лечения правастатином, соответственно для каждого параметра. Новых сигналов о безопасности или побочных реакций при лечении питавастатином 4 мг не наблюдалось. На 52-й неделе была зарегистрирована вирусологическая неудача (определённая как значение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 > 200 копий/мл и > 0,3-log увеличение от исходного уровня) у 4 пациентов (3,2 %) в группе питавастатина и у 6 пациентов (4,8 %) в группе правастатина без статистически значимых различий между методами лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание: питавастатин быстро всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, и пик концентрации в плазме крови достигается в течение 1 часа после приёма внутрь. Всасывание не зависит от приёма пищи. Препарат в неизменённом виде проходит энтерогепатическую циркуляцию и хорошо всасывается из тонкой и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51 %.

Распределение: питавастатин более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови человека, в основном с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, а средний объём распределения составляет около 133 л. Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты — место действия и метаболизма — множеством печеночных транспортеров, включая ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Плазменная AUC является переменной с приблизительно 4-кратным диапазоном между наивысшими и наинизшими значениями. Исследования с SLCO1B1 (ген, кодирующий ОАТР1В1) позволяют предположить, что полиморфизм этого гена может объяснить значительные колебания в AUC. Питавастатин не является субстратом Р-гликопротеина.

Метаболизм: питавастатин в неизменённом виде является преобладающей частью препарата в плазме крови. Основной метаболит — неактивный лактон, который образуется через конъюгат глюкуронида питавастатина эфирного типа UDP-глюкуронозилтрансферазой (UGT1A3 и 2B7). Исследования in vitro с использованием 13 изоформ цитохрома P450 человека (CYP) показывают, что метаболизм питавастатина с участием CYP является минимальным; CYP2C9 (и в меньшей степени CYP2C8) отвечает за метаболизм питавастатина до незначительных метаболитов.

Выведение из организма: питавастатин в неизменённом виде быстро выводится из печени в желчь, но подвергается энтерогепатической рециркуляции, что обуславливает продолжительность его действия. Менее 5 % питавастатина выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы колеблется от 5,7 часа (одна доза) до 8,9 часа (равновесное состояние), и очевидный средний геометрический пероральный клиренс составляет 43,4 л/час после однократной дозы.

Влияние пищи: максимальная концентрация питавастатина в плазме крови снижалась на 43 % при применении с жирной пищей, однако AUC оставалась неизменной.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: AUC питавастатина в 1,3 раза выше у пациентов пожилого возраста от 65 лет. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо у пациентов пожилого возраста.

Пол: AUC питавастатина увеличена в 1,6 раза у женщин. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо у женщин.

Раса: не отмечалось никаких различий между фармакокинетическими профилями питавастатина у здоровых добровольцев монголоидной и европеоидной расы.

Дети. Существуют ограниченные данные исследования фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков. В исследовании NK-104-4.01EU при селективном отборе проб была выявлена дозозависимая зависимость концентрации питавастатина в плазме через 1 час после приёма. Также было установлено, что концентрация через 1 час после приёма была (обратно пропорционально) связана с массой тела и может быть выше у детей, чем у взрослых.

Почечная недостаточность: у пациентов со средней степенью почечной недостаточности и пациентов на гемодиализе значения AUC увеличивались в 1,8 и 1,7 раза соответственно.

Печеночная недостаточность: у пациентов с лёгкой (класс А по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Child-Pugh) AUC была в 3,9 раза выше. Рекомендуется ограничение дозы пациентам с лёгкой и средней степенью печеночной недостаточности. Ливазо противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Для снижения повышенного общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) у взрослых пациентов, подростков и детей в возрасте старше 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию и комбинированную (смешанную) дислипидемию, когда ответ на диету и другую немедикаментозную терапию является недостаточным.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к питавастатину или к любому из вспомогательных веществ или другим статинам;
• печеночная недостаточность тяжелой степени, заболевания печени в активной стадии или стойкое повышение сывороточных трансаминаз неустановленной этиологии (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы [ВПН]);
• миопатия;
• одновременная терапия циклоспорином;
• беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты несколькими путями (включая полипептид, транспортирующий органические анионы, OATP), которые могут участвовать в некоторых из нижеперечисленных взаимодействиях.

Циклоспорин: одновременное применение одной дозы циклоспорина с Ливазо в состоянии равновесия привело к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние состояния равновесия циклоспорина на состояние равновесия Ливазо неизвестно. Ливазо противопоказан пациентам, получающим циклоспорин.

Эритромицин: одновременное применение с препаратом Ливазо приводило к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Временное прекращение лечения Ливазо рекомендуется на период лечения эритромицином или другими макролидными антибиотиками.

Гемфиброзил и другие фибраты: монотерапия фибратами иногда ассоциировалась с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами ассоциировалось с повышенным риском миопатии и рабдомиолиза. Ливазо следует с осторожностью назначать одновременно с фибратами. При фармакокинетических исследованиях одновременное применение препарата Ливазо с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина, а AUC фенофибрата увеличилось в 1,2 раза.

Ниацин: исследования взаимодействия препарата Ливазо и ниацина не проводились. Монотерапия ниацином ассоциировалась с развитием миопатии и рабдомиолиза. Таким образом, Ливазо следует с осторожностью назначать одновременно с ниацином.

Фузидиевая кислота: риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении системной фузидиевой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) на сегодняшний день неизвестен. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиевой кислоты, лечение препаратом Ливазо следует прекратить на период лечения фузидиевой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Глекапревир и пибрентасвир: одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы может повышать плазменную концентрацию последнего. Применение лекарственного средства Ливазо с глекапревиром/пибрентасвиром не изучалось, однако вероятно такое же взаимодействие. Рекомендуется применение таблеток Ливазо в дозе 1 мг в начале лечения глекапревиром/пибрентасвиром; при этом необходим клинический мониторинг состояния пациентов, получающих такую комбинацию.

Рифампицин: одновременное назначение с препаратом Ливазо приводило к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения печеночного поглощения.

Ингибиторы протеазы и ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы: одновременное назначение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренца с препаратом Ливазо может привести к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб и его метаболит глюкуронид ингибируют всасывание холестерина из пищевых продуктов и желчи. Одновременное назначение с препаратом Ливазо не влияет на уровень концентрации эзетимиба или его метаболита глюкуронида в плазме, а эзетимиб не влияет на концентрацию питавастатина в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами CYP3A4, не выявили клинически значимого эффекта на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин, известный субстрат Р-gp, не взаимодействует с Ливазо. При одновременном назначении не наблюдалось никаких значительных изменений в концентрации питавастатина или дигоксина.

Варфарин: равновесные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (INR и PT) варфарина у здоровых добровольцев не зависели от одновременного применения Ливазо по 4 мг в сутки. Однако, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, следует контролировать протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО) при включении препарата Ливазо в схему терапии.

Дети

Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучалось только у взрослых. Степень взаимодействия у педиатрических пациентов неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на мышцы

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и реже — рабдомиолиза. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любом дискомфорте со стороны мышц. Необходимо определять уровни креатинкиназы (КК) у любого пациента, который сообщает о боли, чувствительности или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Определение креатинкиназы не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любой другой причины повышения КК, которая может затруднить интерпретацию результата. При повышенных концентрациях КК (> 5 раз выше ВГН) подтверждающий тест необходимо провести в течение 5–7 дней.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением в сыворотке крови уровня креатинкиназы, которое сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.

Ливазо не следует одновременно применять с системной фузи­диевой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузи­диевой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузи­диевой кислоты является жизненно важным, необходимо прекратить лечение статинами на весь период применения фузи­диевой кислоты. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов, которые одновременно получали комбинацию фузи­диевой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов слабости мышц, боли в мышцах или болезненности мышц.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последней применённой дозы фузи­диевой кислоты. В исключительных случаях, когда пациенту требуется длительное лечение системной фузи­диевой кислотой, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Ливазо и фузи­диевой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае, и пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

Перед началом лечения

Как и при применении других статинов, Ливазо следует назначать с осторожностью пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Необходимо определить уровень креатининкиназы для установления исходного уровня в таких ситуациях:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез наследственных мышечных нарушений;
• мышечная токсичность при применении фибрата или другого статина в анамнезе;
• заболевания печени или злоупотребление алкоголем в анамнезе;
• пожилые пациенты (от 70 лет) с другими определёнными факторами риска развития рабдомиолиза.

В таких ситуациях рекомендуется клинический мониторинг, следует оценить соотношение возможного риска и ожидаемой пользы от лечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Ливазо, если значения клиренса креатинина (КК) более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы.

Во время лечения

Пациентам рекомендуется сообщать о болях, слабости или судорогах в мышцах сразу после их возникновения. Следует определять уровни креатинкиназы (КК) и прекратить лечение при повышении уровней КК более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если мышечные симптомы тяжёлые, даже если уровни КК не превышают более чем в 5 раз верхнюю границу нормы. Если симптомы исчезают и уровни КК возвращаются к норме, может рассматриваться вопрос о возобновлении лечения препаратом Ливазо в дозе 1 мг и при тщательном мониторинге.

Влияние на печень

Как и при применении других статинов, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или тем, кто регулярно употребляет чрезмерное количество алкоголя. До начала лечения препаратом Ливазо и периодически в ходе лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Лечение Ливазо необходимо прекратить у пациентов со стойким повышением сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), превышающим в 3 раза ВГН.

Влияние на почки

Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжёлой степени. Повышение дозы следует проводить только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы. Пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени не рекомендуется применять дозу 4 мг.

Сахарный диабет

Определённые данные указывают на то, что статины как класс лекарственных средств повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с повышенным риском развития диабета могут вызывать гипергликемию, требующую соответствующего лечения. Однако этот риск не должен быть причиной прекращения лечения статинами, учитывая более значимый терапевтический эффект статинов на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с повышенным риском развития гипергликемии (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов в крови, артериальная гипертензия) необходимо контролировать клинические и биохимические показатели в соответствии с национальными рекомендациями. Однако, нет подтверждённых данных о риске развития диабета при применении питавастатина по результатам постмаркетинговых наблюдательных исследований безопасности или проспективных исследований (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Интерстициальные заболевания лёгких

Сообщалось об интерстициальных заболеваниях лёгких при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Выраженные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания лёгких у пациента терапию статинами необходимо прекратить.

Дети

Имеются ограниченные данные о долгосрочном влиянии на развитие и половое созревание педиатрических пациентов в возрасте от 6 лет, принимающих Ливазо. Подростков женского пола следует информировать о соответствующих мерах контрацепции во время лечения Ливазо.

Другие эффекты

Временная отмена терапии Ливазо рекомендуется на время лечения эритромицином, другими макролидными антибиотиками или фузи­диевой кислотой. Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают препараты, вызывающие развитие миопатии (например, фибраты или ниацин).

В отдельных случаях сообщалось, что статины вновь индуцируют или усугубляют уже существующую миастению гравис или офтальмоплегическую миастению. При обострении симптомов лечение препаратом Ливазо следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат Ливазо противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие меры контрацепции во время лечения препаратом Ливазо. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, но отсутствует тератогенный потенциал. Если пациентка планирует забеременеть, лечение необходимо прекратить как минимум за месяц до зачатия. Если беременность наступает во время применения препарата Ливазо, лечение необходимо немедленно прекратить.

Кормление грудью. Препарат Ливазо противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Питавастатин проникает в грудное молоко животных. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у человека.

Фертильность. На сегодня данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учётом возможного возникновения головокружения и сонливости во время лечения препаратом Ливазо необходимо воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы.

Пациенты должны соблюдать диету с пониженным содержанием холестерина до начала лечения. Важно, чтобы пациенты продолжали соблюдать диету во время лечения.

Обычно начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Дозировку необходимо подбирать индивидуально в зависимости от уровня ХС-ЛПНП, схемы терапии и состояния пациента. Максимальная суточная доза составляет 4 мг.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам в возрасте старше 70 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек.

При нарушении функции почек лёгкой степени коррекция дозы не требуется, однако питавастатин следует применять с осторожностью. Данные по применению дозы 4 мг у пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до тяжёлой степени ограничены. Поэтому дозу 4 мг при лёгкой и средней степени нарушения функции почек следует применять ТОЛЬКО при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы.

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендуется применять дозу 4 мг.

Пациенты с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени.

Доза 4 мг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени. Максимальную суточную дозу 2 мг можно применять при тщательном мониторинге функции печени.

Дети

Дети в возрасте от 6 лет.

Лечение детей в возрасте от 6 лет и подростков следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента. Детям и подросткам в возрасте от 6 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно начальная доза препарата составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Дозы необходимо подбирать индивидуально в зависимости от уровня ХС-ЛПНП, схемы терапии и состояния пациента. Детям в возрасте от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. Детям от 10 лет максимальная суточная доза составляет 4 мг (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Дети в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения препарата Ливазо детям в возрасте до 6 лет не изучались.

Способ применения.

Только для перорального применения, таблетку следует глотать целиком. Таблетки Ливазо можно принимать независимо от приёма пищи. Желательно, чтобы пациент принимал таблетки в одно и то же время каждый день. Терапия статинами, как правило, более эффективна при применении вечером, с учётом суточного ритма липидного метаболизма.

Если ребёнок или подросток не может проглотить таблетку целиком, при необходимости таблетку можно растворить в стакане воды, которую следует сразу выпить.

Для обеспечения полной дозы ещё один объём воды должен быть использован для ополаскивания стакана и сразу выпит. Таблетки нельзя растворять в кислых фруктовых соках или молоке.

Дети.

Дети от 6 лет.

Лечение детей в возрасте от 6 лет препаратом Ливазо следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента.

Дети в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения препарата Ливазо детям в возрасте до 6 лет не изучались.

Передозировка.

При передозировке возможно усиление симптомов побочных реакций. Специфической терапии в случае передозировки нет. Лечение должно быть симптоматическим, при необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печени и уровни КК. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.

Побочные реакции.

По обобщенным данным контролируемых клинических исследований, менее 4 % пациентов, принимавших Ливазо в рекомендуемых дозах, были исключены из-за побочных реакций. Наиболее часто регистрируемой побочной реакцией после приема питавастатина в ходе контролируемых клинических испытаний была миалгия.

Побочные реакции и их частота, наблюдавшиеся при применении Ливазо в рекомендуемых дозах в ходе контролируемых клинических исследований и в постмаркетинговый период, указаны ниже по классам систем органов. Частота определяется следующим образом:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (≥ 1/100, < 1/10);
• нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);
• единичные (≥ 1/10000, < 1/1000);
• редкие (менее < 1/10000) и частота неизвестна.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия.

Нарушения обмена веществ, метаболизма

Нечасто: анорексия.

Психические расстройства

Нечасто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, дисгевзия, сонливость, гипестезия.

Частота неизвестна: миастения гравис.

Со стороны органов зрения

Единичные: снижение остроты зрения.

Частота неизвестна: глазная миастения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: шум в ушах.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: запор, диарея, диспепсия, тошнота.

Нечасто: боль в животе, сухость во рту, рвота.

Единичные: глоссодиния, острый панкреатит.

Редкие: желудочно-кишечный дискомфорт.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы).

Единичные: холестатическая желтуха, отклонения от нормы показателей функции печени, заболевания печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, сыпь.

Единичные: крапивница, эритема.

Частота неизвестна: ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Часто: миалгия, артралгия.

Нечасто: мышечные спазмы.

Единичные: миопатия, рабдомиолиз.

Частота неизвестна: волчанкоподобный синдром, иммунноопосредованная некротическая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Единичные: гинекомастия.

Общие расстройства

Нечасто: астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферические отеки.

Повышение уровня креатининкиназы в крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) отмечалось у 49 из 2800 (1,8 %) пациентов, получавших препарат Ливазо в ходе контролируемых клинических исследований. Уровни, превышавшие ВГН в ≥ 10 раз и сопровождавшиеся симптомами со стороны мышц (миалгия, миопатия и, реже, рабдомиолиз), были единичными.

Дети

База данных по клинической безопасности содержит информацию о безопасности применения питавастатина у 142 педиатрических пациентов, из которых 87 пациентов были в возрасте от 6 до 11 лет, а 55 пациентов — в возрасте от 12 до 17 лет. В целом, 91 пациент принимал питавастатин в течение одного года, 12 пациентов — в течение 2,5 лет и 2 пациента — в течение 3 лет. Менее чем у 3 % пациентов, получавших питавастатин, терапия была прекращена из-за возникновения побочных реакций. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями, связанными с приемом питавастатина в ходе клинических исследований, были: головная боль (4,9 %), миалгия (2,1 %) и боль в животе (4,9 %). На основании имеющихся данных ожидается, что частота, тип и степень тяжести побочных реакций у детей и подростков будут сходны с таковыми у взрослых.

Постмаркетинговый опыт

В ходе двухлетнего проспективного постмаркетингового исследования, в котором приняли участие 20 000 японских пациентов, большинство из которых получали по 1 мг или 2 мг питавастатина, у 10,4 % пациентов отмечались нежелательные явления, а у 7,4 % пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных явлений. Показатель миалгии составил 1,08 %. Большинство нежелательных явлений были легкими. В течение 2 лет показатель нежелательных явлений был выше у пациентов с лекарственной аллергией (20,4 %) или заболеваниями печени или почек (13,5 %) в анамнезе.

В ходе постмаркетингового наблюдения было зарегистрировано два сообщения о рабдомиолизе, потребовавшем госпитализации (0,01 % пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные постмаркетинговые сообщения о побочных эффектах со стороны скелетных мышц, включая миалгию и миопатию, у пациентов, получавших Ливазо при всех рекомендуемых дозах. Также поступали сообщения о развитии рабдомиолиза, как с острой почечной недостаточностью, так и без нее, включая летальные случаи рабдомиолиза.

Класс-специфические эффекты статинов

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных реакциях:

• нарушения сна, включая ночные кошмары;
• потеря памяти;
• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии;
• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Для защиты от света хранить блистер в упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 1 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Для дозировки 2 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 20 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Для дозировки 4 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель нерасфасованного продукта.

Пьер Фабр Медикаман Продюксон.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Рю Дю Лисе, 45500 Жьен, Франция.

Производитель, осуществляющий первичную и вторичную упаковку, ответственный за контроль качества и выпуск серии.

Рекордати Индустрия Химика е Фармасевтика С.п.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа М. Чивитали 1, 20148, Милан, Италия.